RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197861 (21) Numer zgłoszenia: 351561 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 06.04.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 06.04.2000, PCT/EP00/03077 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 26.10.2000, WO00/62750 PCT Gazette nr 43/00 (51) Int.Cl. A61K 8/40 (2006.01) A61K 8/46 (2006.01) A61K 11/00 (2006.01) (54) Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej i zastosowanie C10 alkilosiarczanu (30) Pierwszeństwo: 19.04.1999,EP,99302993.3 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.05.2003 BUP 09/03 (73) Uprawniony z patentu: UNILEVER N.V.,Rotterdam,NL (72) Twórca(y) wynalazku: Laurence M.C. Bernard,Wirral,GB Alison K. Green,Wirral,GB Elizabeth S. Mountney,Wirral,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.05.2008 WUP 05/08 (74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o. PL 197861 B1 (57) 1. Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej zawierająca niekationowy, nierozpuszczalny w wodzie lub trudno rozpuszczalny w wodzie środek przeciwmikrobowy i C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu, znamienna tym, że C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu zawiera co najmniej 30% wagowych alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową, nasyconą lub nienasyconą grupą alkilową C10. 5. Zastosowanie C10 alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu, lub podstawionego amonu do zwiększania przeciwmikrobowej skuteczności niekationowego, nierozpuszczalnego w wodzie lub trudno rozpuszczalnego w wodzie środka przeciwmikrobowego.
2 PL 197 861 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej zawierająca niekationowy, nierozpuszczalny w wodzie lub trudno rozpuszczalny w wodzie środek przeciwmikrobowy, oraz zastosowanie C10 alkilosiarczanu w takiej kompozycji i do wytwarzania takich kompozycji. Kompozycje do pielęgnacji jamy ustnej zawierające taki środek przeciwmikrobowy są dobrze znane i znalazły swoje miejsce na rynku. Najpowszechniej stosowanym reprezentantem takich środków przeciwmikrobowych jest halogenowany eter difenylowy, eter 2',4,4'-trichloro-2-hydroksydifenylowy, znany pod nazwą handlową triklosan. Inne odpowiednie środki przeciwmikrobowe to eter 2,2'-dihydroksy-5,5'-dibromodifenylowy, 2,2'-metylenobis-4(4-chloro-6-bromofenol), chlorowcowane salicylanilidy i chlorowcowane karbanilidy. Takie środki przeciwmikrobowe są zazwyczaj wprowadzane do kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej w ilości 0,1 do 1,0% wagowych kompozycji. Kompozycje do pielęgnacji jamy ustnej prawie zawsze zawierają anionowy syntetyczny środek powierzchniowo czynny dla zapewnienia wymaganego podczas stosowania przez użytkownika pienienia kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej, a najpowszechniej stosowanymi syntetycznymi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi są C8-C18 alkilosiarczany, zwłaszcza laurylosiarczan sodowy. Laurylosiarczan sodowy (SLS) składa się głównie z dodecylosiarczanu sodowego z mniejszymi ilościami soli sodowych sulfonowanych wyższych alkoholi i mniejszymi ilościami soli sodowych sulfonowanych niższych alkoholi i niesulfonowanych alkoholi. SLS zazwyczaj występuje w kompozycjach do pielęgnacji jamy ustnej w ilości 0,5-3,0% wagowych kompozycji, korzystnie w ilości 1,5-2,7% wagowych kompozycji. Inne anionowe syntetyczne środki powierzchniowo czynne są okazjonalnie również stosowane, takie jak dodecylobenzenosulfonian sodowy (DOBS), zarówno sam jak i częściej w połączeniu z SLS. Ilość DOBS lub mieszanki SLS i DOBS stosowana w kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej jest na ogół taka sama jak wyżej podana dla SLS. GB 1288819 (Kao) ujawnia kompozycję do pielęgnacji jamy ustnej zawierającą mieszankę SLS z małą ilością grupy alkilowej C12 dla zmniejszania posmaku będącego skutkiem stosowania takich środków powierzchniowo czynnych. US-5348733 (Lion) ujawnia kompozycję do pielęgnacji jamy ustnej zawierającą SLS o łańcuchu alkilowym C8-C18 i triklosan. Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że jeżeli SLS w powyższej kompozycji zostanie, co najmniej częściowo zastąpiony alkilosiarczanem metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu, którego grupa alkilowa jest głównie prosto łańcuchową, nasyconą lub nienasyconą grupą alkilową C10 (tutaj krótko oznaczany jako SDS) to można nieoczekiwanie uzyskać zwiększenie skuteczności środka przeciwmikrobowego. Pozwala to na komponowanie kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej nie tylko jako kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej o aktywności przeciwmikrobowej która jest znacznie większa niż dla kompozycji z taką samą ilością środka przeciwmikrobowego i SLS, ale również na stosowanie mniejszej ilości środka przeciwmikrobowego i uzyskanie takiej samej aktywności przeciwmikrobowej jak dla kompozycji o takiej samej ilości SLS i normalnie dużej ilości środka przeciwmikrobowego. Chociaż według wynalazku SDS może całkowicie zastąpić SLS to korzyści z wynalazku uzyskuje się już gdy SDS zastąpi co najmniej 30% SLS. Dodatkowo stwierdziliśmy, że takie częściowe zastąpienie SLS przez SDS również zapewnia zwiększenie mocy pienienia, w porównaniu z pewnymi źródłami SLS, a zastąpienie 50% SLS przez SDS zapewnia moc pienienia, która jest równa lub przewyższa moc pienienia najpowszechniej stosowanego rodzaju SLS przy tej samej całkowitej ilości aktywnego środka powierzchniowo czynnego. W najszerszym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej która zawiera niekationowy, nierozpuszczalny w wodzie lub trudno rozpuszczalny w wodzie środek przeciwmikrobowy i C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu, charakteryzującej się tym że C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu zawiera co najmniej 30% wagowych alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową, nasyconą lub nienasyconą grupą alkilową C10. W korzystnym wykonaniu wynalazku C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu zawiera co najmniej 45% wagowych alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową, nasyconą grupą alkilową C10, a uzupełnieniem
PL 197 861 B1 3 jest alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową, nasyconą grupą alkilową głównie C12 lub wyższą. Na ogół, jak wyżej podano, w kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej całkowita ilość alkilosiarczanu zgodnie z wynalazkiem wynosi od 0,5-3,0% wagowych kompozycji, korzystnie 1,5-2,7% wagowych kompozycji. W przypadku gdy inne syntetyczne anionowe środki powierzchniowo czynne takie jak DOBS są również włączone, to całkowita ilość alkilosiarczanu i takiego innego anionowego syntetycznego środka powierzchniowo czynnego powinna również mieścić się w powyższym zakresie, ale takie inne anionowe środki powierzchniowo czynne mogą nie występować w ilości większej niż 25% wagowych ilości alkilosiarczanu. Korzystnym środkiem przeciwmikrobowym w wynalazku jest triklosan, a ilość środka przeciwmikrobowego w wynalazku mieści się w zakresie od 0,1-1,0% wagowych kompozycji, korzystnie od 0,1-0,3% wagowych. Produkty do pielęgnacji jamy ustnej według wynalazku mogą być dowolnego dobrze znanego rodzaju, tak jak pasty, ciecze i żele. Kompozycje do pielęgnacji jamy ustnej mogą zawierać ewentualnie konwencjonalne składniki, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne nośniki jak skrobia, sacharoza, woda lub układy woda/alkohol itp. Małe ilości innych środków powierzchniowo czynnych również mogą być włączane, takich jak niejonowe, kationowe i obojniaczojonowe lub amfeteryczne środki powierzchniowo czynne. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak kopolimery blokowe tlenek etylenu/tlenek propylenu, na przykład Pluronic F 127, stosowany w małych ilościach, na przykład około 0,25% wagowych. Mogą one zawierać rozdrobnione materiały ścierne takie jak krzemionki, tlenki glinu, węglany wapnia, fosforany dwuwapniowe, pirofosforany wapnia, hydroksyapatyty, trimetafosforany, nierozpuszczalne heksametafosforany i podobne, w tym zaglomerowane rozdrobnione materiały ścierne, zazwyczaj w ilości miedzy 3 a 60% wagowych. Rozpuszczalne w wodzie łagodne ścierne sole, jak kwaśny węglan sodowy i węglan sodowy mogą być dodatkowo wprowadzane. Korzystnymi rozdrobnionymi materiałami ściernymi są krzemiany i węglany wapnia, ten ostatni obejmuje drobno zmieloną naturalna kredę jak również syntetyczne strącane węglany wapnia. Ponadto kompozycje mogą zawierać środki utrzymujące wilgoć takie jak glicerol, sorbitol, propylenoglikol, ksylitol, laktitol i podobne. Również mogą być stosowane wypełniacze lub zagęszczacze takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, guma ksantanowa, guma arabska, karagenian itp. jak również syntetyczne polimery takie jak polimery poliakrylanowe i karboksywinylowe jak Carbopol. Środki zapachowe takie jak olejki z mięty pieprzowej i mięty również mogą być wprowadzane do kompozycji, tak samo jak środki konserwujące takie jak benzoesan sodowy, środki zmętniające, środki barwiące, środki dostosowujące ph, środki buforujące takie jak cytrynian sodowy i winian potasowy, środki słodzące i podobne. Inne środki przeciwbakteryjne również mogą być wprowadzane, tak jak środki miedziowe, siarczan miedzi, hinokitiol miedzi, (etylo)maltol miedzi, sole cynku i cyny, takie jak cytrynian cynku, cytrynian cynkowosodowy, pirofosforan cyny i ekstrakt sanguinarine. Również mogą być wprowadzane związki polimeryczne które mogą zwiększać dostarczanie składników aktywnych takich jak środki przeciwbakteryjne i środki przeciwpróchnicze, takie jak fluorki. Przykładami takich polimerów są kopolimery poliwinylometylenoeteru z bezwodnikiem maleinowym i innymi podobnymi polimerami zwiększającymi osadzanie na przykład jak opisane w publikacji patentowej DE-A-3942643 (Colgate). Ponadto również mogą być wprowadzane środki przeciwzapalne takie jak ibuprofen, flurbiprofen, aspiryna, indometacyna itp. Również mogą być wprowadzane środki przeciwpróchnicze takie jak fluorki sodu i cyny, aminofluorki, monofluorofosforany sodu, kazeina, bufory płytkowe takie jak mocznik, mleczan wapnia, glicerofosforan wapnia, poliakrylany strontu. W tym układzie zaobserwowaliśmy że stosowane małej ilości (na przykład 0,5%) glicerofosforanu wapnia w kompozycjach według wynalazku dodatkowo zwiększa skuteczność przeciwmikrobową kompozycji. Inne ewentualne składniki obejmują witaminy, takie jak witamina C i ekstrakty roślinne. Również mogą być stosowane środki usuwające nadwrażliwość takie jak monoleinian glicerolu, cytrynian potasu, chlorek potasu, winian potasu, kwaśny węglan potasu, jak również sole strontu.
4 PL 197 861 B1 Również mogą być wprowadzane bufory i sole dla zbuforowania ph i siły jonowej kompozycji. Ponadto kompozycje do pielęgnacji jamy ustnej mogą zawierać środki przeciw kamieniowi nazębnemu, takie jak pirofosforany metali alkalicznych, polimery zawierające podfosforyny, organiczne fosfoniany, fosforocytryniany itp. Ponadto kompozycja może zawierać funkcjonalne biocząsteczki takie jak bakteriocyny, przeciwciała, enzymy i podobne. Inne ewentualne składniki które można wprowadzać obejmują na przykład środki wybielające takie jak związki nadtlenowe, na przykład organiczne nadkwasy, peroksydifosforan potasu; układy musujące takie jak układ kwaśny węglan sodowy / kwas cytrynowy, układy zmieniające barwę i tym podobne. Ponadto kompozycje mogą zawierać (zabarwione) mikrokapsułki zawierające stały lub ciekły rdzeń dla nadania kompozycji wyglądu pasty z barwnymi cętkami, zwłaszcza gdy pasta ma postać żelu. Pasta do zębów może również być formułowana w układach do stosowania w dwuzbiornikowym pojemniku lub jako pasta w postaci barwnych wstęg. Niniejszy wynalazek jest bliżej zilustrowany za pomocą przykładów. P r z y k ł a d 1 Przygotowano poniższe pasty do zębów. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rozdrobniony kredowy materiał ścierny Alkilosiarczan sodu A* (100% skł. akt.) 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 2,5 2,5 2,5 1,75 0 0 0 0 1,25 0 Alkilosiarczan sodu B** (39% skł. akt.) 0 0 0 0 6,41 6,41 6,41 4,48 =(1,75) 3,2 =(1,25) 6,41 Triklosan 0 0,30 0,30 0,30 0 0,30 0,30 0,30 0,30 0,20 Glicerofosforan wapnia 0 0 0,5 0 0 0 0,5 0 0 0 Karboksymetyloceluloza sodowa 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 Ortofosforan trójsodowy 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Środek zapachowy 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 Mieszanka woda/sorbitol (stos. wag. 26:30) 59,45 59,15 58,65 59,9 55,24 55,24 54,74 57,17 57,2 55,34 * rozkład długości łańcucha alkilowego: C10 5% max., C12 45-100%, C14 45% max, C16+C18 25% max. ** rozkład długości łańcucha alkilowego: C8 mniej niż 10%, C10 min 90%, C12 mniej niż 4% (39% roztwór). Pastę nr 2 do 10 testowano na modelowym osadzie śliny podobnym do opisanego przez R.L. Wijeijweera i I. Kleinberg'a w Archs. Oral Biol., tom 34, nr 1, 1989, strony 43-53, stosując próbki ex vivo i mierząc ilość triklosanu dostarczanego do osadu śliny. Nr pasty do zębów TCN (ppm) dostarczony do osadu* 2 211,6 3 269,6 4 293,7 6 367,1 7 395, 9 8 368,8 9 378,5 10 271,2 * ppm TCN na ml zawiesiny osadu z A600 (OD) = 2,0. (A600 = absorbancja przy długości fali 600 nm; OD = gęstość optyczna).
PL 197 861 B1 5 W paście do zębów nr 2 zmierzono 211,6 pmm triklosanu w osadzie śliny, a w paście nr 6 zmierzono 367,1 ppm triklosanu w osadzie śliny. Pokazuje to że przy tej samej ilości triklosanu i SLS otrzymano znacznie zwiększenie skuteczności triklosanu z SDS. Porównując wyniki otrzymane z pastami do zębów nr 4 i 8 również wykazano znaczną poprawę skuteczności triklosanu przy mniejszej ilości SDS (1,75%). Porównanie wyników otrzymanych z pastami do zębów nr 2 i 9 pokazało że częściowe zastąpienie SLS przez SDS (50:50) również daje znaczną poprawę skuteczności triklosanu. Wyniki otrzymane z pastą do zębów nr 10, w porównaniu do tych otrzymanych z pastą do zębów nr 2, wykazały również znaczną poprawę skuteczności triklosanu w obecności SDS, podczas gdy ilość triklosanu w paście do zębów nr 10 była nawet mniejsza niż jego ilość w paście do zębów nr 2. Porównanie miedzy wynikami dla past do zębów nr 3 i nr 7 pokazało że obecność glicerofosforanu wapnia znacznie zwiększyła skuteczność triklosanu w kompozycjach według wynalazku. P r z y k ł a d 2 Przeprowadzono test in vitro ponownego wzrostu biofilmu z pastami do zębów nr 1, 2, 4-6 i 8-10. Test opierał się na monitorowaniu wzrostu (przez pomiar absorbancji) biofilmu pojedynczego izolatu ustnego, umieszczonego w dołkach 96 dołkowej płyty, po traktowaniu zawiesiną pasty do zębów i obliczaniu czasu potrzebnego do osiągnięcia określonej mętności (tj. wybranej wartości absorbancji przy długości fali 630 nm). Próbkę S. warneri hodowano przez noc w medium BHI. Kulturę odwirowano i przemyto dwukrotnie solanką buforu fosforanowego (PBS) do odpowiedniej gęstości optycznej (OD) 1,0. Zawiesiny pasty do zębów przygotowywano przez zmieszanie pasty ze śliną dla otrzymania 33% (wagowo/wagowo) zawiesin. Dołki traktowano supernatantem pasty do zębów przez 30 sekund. Po traktowaniu i przemyciu płyty inkubowano w temperaturze 37 C w czytniku płyty do mikromiareczkowania (Dynex Technologies DIAS) i monitorowano wzrost przy 630 nm. Punkt końcowy przyjmowano jako czas potrzebny do osiągnięcia przy A630 (OD) wynoszącego 0,5. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli: Nr pasty do zębów Czas do OD 0,5 (godziny) 1 5,17 2 8,81 4 10,50 5 6,56 6 12,80 8 12,00 9 11,99 10 11,57 Pasty do zębów według wynalazku nr 6, 8 i 9 okazały się znacznie bardziej skuteczne niż pasty do zębów zawierające tylko SLS (nr 2 i 4). Pasta do zębów nr 10 według wynalazku z 0,2% triklosanu była znacznie lepsza niż pasta do zębów nr 2 która miała 0,3% triklosanu i SLS zamiast SDS. P r z y k ł a d 3 Testy pienienia in vitro na zawiesinach 1:3 ślina/pasta do zębów dla past o numerach 6-10 wykazały jednakową lub większą wysokość piany niż dla past do zębów o numerach 2-4 zawierających triklosan i SLS zamiast SDS. Nr pasty do zębów Wysokość piany (cm) 1 2 1 2,3 2 2,4 3 1,8 4 1,9
6 PL 197 861 B1 cd. tabeli 1 2 5 3,3 6 3,2 7 3,6 8 2,6 9 2,5 10 3,3 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej zawierająca niekationowy, nierozpuszczalny w wodzie lub trudno rozpuszczalny w wodzie środek przeciwmikrobowy i C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu, znamienna tym, że C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu zawiera co najmniej 30% wagowych alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową, nasyconą lub nienasyconą grupą alkilową C10. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że C8-C18 alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu zawiera co najmniej 45% wagowych alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową, nasyconą grupą alikolową C10, a uzupełnienie stanowi alkilosiarczan metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu z prosto łańcuchową nasyconą grupą alkilową głównie C12 lub wyższą. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że środkiem przeciwmikrobowym jest triklosan. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera glicerofosforan wapnia. 5. Zastosowanie C10 alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu, lub podstawionego amonu do zwiększania przeciwmikrobowej skuteczności niekationowego, nierozpuszczalnego w wodzie lub trudno rozpuszczalnego w wodzie środka przeciwmikrobowego. 6. Zastosowanie C10 alkilosiarczanu metalu alkalicznego, amonu lub podstawionego amonu do wytwarzania kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej zawierającej niekationowy, nierozpuszczalny w wodzie lub trudno rozpuszczalny w wodzie środek przeciwmikrobowy do zwiększania zdolności pienienia kompozycji. Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.