1 PATOFIZJOLOGIA NIEDOKRWISTOŚCI Powstawanie, budowa i funkcja krwinek czerwonych Proces powstawania krwinek czerwonych (erytropoeza) jest zjawiskiem wieloetapowym, przebiegającym początkowo w pęcherzyku żółtkowym i wątrobie płodu, a następnie w szpiku kostnym. W miarę upływu lat, szpik czerwony, odpowiedzialny za powstawanie krwinek, jest stopniowo wypierany przez tkankę tłuszczową i zastępowany tzw. szpikiem żółtym. Po 30 roku życia czynność krwiotwórcza zachowana jest jedynie w kościach płaskich, tj. w miednicy, kręgosłupie, żebrach, czaszce i nasadach kości ramienia i uda. Prawidłowy przebieg erytropoezy jest wynikiem działania docierających z krwią, czynników humoralnych, pod wpływem których multipotencjalna komórka macierzysta pnia (stem cell) nabywa określonych cech morfologicznych, charakterystycznych dla prekursorów szeregu czerwonokrwinkowego. Najważniejszym czynnikiem pobudzającym erytropoezę jest wytwarzana w aparacie przykłębuszkowym nerek erytropoetyna, wpływająca głównie na syntezę hemoglobiny. Prawidłowa krwinka czerwona (erytrocyt, normocyt) jest komórką o charakterystycznym, dwuwklęsłym (dyskowatym) kształcie i średnicy około 7.5 m. Brak jądra komórkowego, praktycznie beztlenowy metabolizm (tylko 10 % przemian ma charakter tlenowy) i kształt, wybitnie zwiększający powierzchnię krwinek, predysponują erytrocyty do wydajnej realizacji ich podstawowego celu, tj. wiązania i transportu tlenu. W warunkach prawidłowych erytrocyty żyją średnio 120 dni, po czym ulegają degradacji w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Niedokrwistości (anaemiae) Niedokrwistość jest stanem wywołanym obniżeniem stężenia hemoglobiny poniżej wartości prawidłowych dla wieku i płci osoby badanej. Najważniejszą konsekwencją niedokrwistości jest niedotlenienie tkanek (hipoksja). W odpowiedzi na postępujące niedotlenienie organizm uruchamia szereg mechanizmów adaptacyjnych, których zadaniem jest polepszenie dopływu krwi do tkanek oraz usprawnienie oddawania w nich tlenu. Do najważniejszych zjawisk kompensujących hipoksję zalicza się: przyspieszenie akcji serca i czynności oddechowej, centralizację krążenia (zapewnienie przepływu krwi dla serca i mózgu kosztem skóry, mięśni i nerek) oraz wzrost produkcji erytropoetyny. Następstwem pobudzenia tych procesów jest wystąpienie takich dolegliwości sercowo-naczyniowych, jak: bóle wieńcowe, nadmierna męczliwość, omdlenia, duszność oraz bladość skóry i błon śluzowych. 1
2 Do najważniejszych przyczyn niedokrwistości należą: uszkodzenie szpiku, upośledzenie syntezy hemoglobiny lub kwasów nukleinowych oraz skrócony czas życia krwinek czerwonych. Niedokrwistość aplastyczna (anaemia aplastica) Podstawową przyczyną zaburzeń czynności erytropoetycznej szpiku jest patologia zlokalizowana na poziomie komórki macierzystej pnia lub czynników humoralnych, odpowiedzialnych za jej różnicowanie (tzw. nieprawidłowe utkanie szpiku). Wśród zjawisk wywołujący aplazję wymienia się: anomalie genetyczne (zespół Fanconiego), choroby autoimmunologiczne (grasiczaki), infekcje wirusowe (WZW typ B) oraz działanie promieniowania jonizującego i leków. Na szczególną uwagę zasługuje idiosynkratyczny mechanizm działania leków, który będąc niezależnym od dawki, wynika z nadwrażliwości niektórych osób na dany związek chemiczny, całkowicie bezpieczny dla reszty populacji. Często spotykanym typem aplazji jest tzw. aplazja samoistna (idiopatyczna), której podłożem są procesy o trudnej do zdiagnozowania etiologii, brane pod uwagę dopiero po uprzednim wykluczeniu powyższych przyczyn klasycznych. Do najczęstszych przyczyn aplazji samoistnej zalicza się: niedobór humoralnych czynników pobudzających erytropoezę oraz mutacje komórki macierzystej. Niedokrwistość z niedoboru żelaza (anaemia sideropoenica) Bezpośrednią przyczyną niedokrwistości syderopenicznej, będącej najczęściej spotykanym typem niedokrwistości, jest upośledzona synteza hemoglobiny, wywołana rzeczywistym niedoborem żelaza lub jego nieprawidłowym wykorzystaniem. Żelazo jest pierwiastkiem obecnym zarówno w pokarmach pochodzenia roślinnego, jak i zwierzęcego. Znacznie wyższą biodostępnością charakteryzuje się jednak żelazo zwierzęce (hemowe), które, dzięki swej dwuwartościowości, jest lepiej wchłaniane od roślinnego (niehemowego) żelaza trójwartościowego. Stopień wchłaniania żelaza roślinnego można zwiększyć spożywając je równocześnie z witaminą C, która dzięki swemu kwaśnemu charakterowi umożliwia redukcję Fe 3+ do Fe 2+. Miejscem wchłaniania żelaza jest dwunastnica i jelito czcze. Po wchłonięciu, żelazo zostaję wychwycone przez białko transportujące transferynę, która odprowadza je do szpiku. Drugim podstawowym białkiem, zaangażowanym w gospodarkę żelazem, jest ferrytyna, której funkcja polega na magazynowaniu żelaza, a w razie potrzeby, udostępnianiu go transferynie. Obniżenie się stężenia ferrytyny uznawane jest za pierwszą oznakę rzeczywistego niedoboru żelaza. 2
3 Główną przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza są różnego typu krwawienia (urazy, nadmierne miesiączki, krwawienie z wrzodu trawiennego). Stan ten towarzyszy także chorobom przewodu pokarmowego, uniemożliwiającym prawidłowe wchłanianie i obrót żelazem (zmiana ph jelit, zespoły złego wchłaniania). Niedobór żelaza obserwuje się u dojrzewającej młodzieży, karmiących kobiet oraz w następstwie stosowania diety wegetariańskiej. Ponieważ obniżający wpływ na stężenie żelaza wywierają estrogeny, objawy jego niedoboru dotyczą często kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne. Charakterystyczne dla niedokrwistości syderopenicznej są objawy troficzne, czyli dotyczące skóry, włosów i paznokci. Wśród nich wymienia się: suchą i łuszczącą się skórę, przedwczesne siwienie i wypadanie włosów, łamliwe paznokcie oraz zajady w kącikach ust. Niedokrwistość megaloblastyczna z niedoboru kwasu foliowego i witaminy B 12 Przyczyną niedokrwistości megaloblastycznej jest upośledzona synteza kwasów nukleinowych, która objawia się silną dysproporcją między tempem rozwoju jądra komórkowego i cytoplazmy oraz prowadzi do wyodrębnienia się populacji komórek olbrzymich (megaloblastów). Uważa się, iż podstawową przyczyną powyższych zaburzeń jest niedobór kwasu foliowego i/lub witaminy B 12. Kwas foliowy (folacyna) obecny jest w pokarmach roślinnych i zwierzęcych, a ponadto jest produkowany przez florę bakteryjną jelit. Po wchłonięciu w dwunastnicy, kwas foliowy trafia do wątroby, gdzie zostaje zmagazynowany. Ocenia się, iż ustrojowe zapasy kwasu foliowego zaspokajają 3 4-miesięczne zapotrzebowanie. Biologiczne funkcje kwasu foliowego są związane z syntezą kwasów nukleinowych i białek. Do najważniejszych przyczyn niedoboru kwasu foliowego należą: długotrwałe gotowanie warzyw, choroby jelita cienkiego, stosowanie leków - antagonistów kwasu foliowego lub środków przyspieszających jego metabolizm. Niedobór kwasu foliowego jest często obserwowany u kobiet ciężarnych, co może pociągać za sobą ryzyko poważnych nieprawidłowości w rozwoju płodu. Witamina B 12 (cyjanokobalamina) występuje wyłącznie w pokarmach pochodzenia zwierzęcego. Po wchłonięciu w jelicie krętym, w obecności czynnika wewnętrznego Castle`a, witamina B 12 wiązana jest przez białko transportujące transkobalaminę i odprowadzana do wątroby i mięśni. Zapasy witaminy B 12 wystarczają na około 3 lata, co w kontekście 3- miesięcznych rezerw kwasu foliowego, wskazuje na wtórny charakter jej niedoboru w hierarchii przyczyn niedokrwistości megaloblastycznych. Funkcja witaminy B 12 także jest związana z syntezą kwasów nukleinowych i białek. Szczególnie istotny jest jej udział w wytwarzaniu osłonki mielinowej nerwów. Wśród najważniejszych przyczyn niedoboru 3
4 witaminy B 12 wymienia się: upośledzone wchłanianie, związane z brakiem (także uwarunkowanym immunologicznie niedokrwistość Addisona-Biermera), nieprawidłową strukturą lub niewłaściwym działaniem czynnika wewnętrznego, wykorzystanie witaminy w świetle jelita przez bruzdogłowca szerokiego lub nadmiernie rozwijającą się florę jelitową w uchyłkowatości jelit. Przyczyną niedoboru witaminy B 12 jest również brak transkobalaminy. Dominującymi objawami niedokrwistości megaloblastycznej są zaburzenia neurologiczne, spowodowane demielinizacją nerwów. Najczęściej obserwowanymi dolegliwościami są zaburzenia czucia powierzchniowego i głębokiego, upośledzenie równowagi oraz parestezje. Druga grupa objawów może pochodzić ze strony przewodu pokarmowego, i składają się na nią: zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, brak łaknienia oraz pieczenie języka. Niedokrwistość hemolityczna (anaemia haemolytica) Głównym warunkiem zachowania właściwej struktury i czynności krwinek czerwonych, a tym samym zapewnienia im uprzednio zaprogramowanej długości życia, jest prawidłowy przebieg wszystkich procesów metabolicznych. W momencie wystąpienia nieprawidłowości w metabolizmie krwinek, lub uszkodzeń struktury błony komórkowej, czas życia erytrocytów ulega znacznemu skróceniu. Jeżeli stopień utraty krwinek jest niewielki lub mechanizmy adaptacyjne organizmu przebiegają sprawnie, nasilona erytropoeza zapewnia utrzymanie liczby krwinek na prawidłowym poziomie. Mówimy wówczas o hemolizie wyrównanej. Jeśli jednak procesy niszczenia krwinek przebiegają w sposób szczególnie nasilony, a czas życia erytrocytów jest krótszy od 15 dni, wówczas nawet najsprawniej funkcjonujący szpik kostny nie jest w stanie sprostać tak gwałtownej utracie krwinek, skutkiem czego jest rozwinięcie się niedokrwistości hemolitycznej. Znamienna destrukcja krwinek powoduje uwolnienie do osocza znacznych ilości hemoglobiny, która zostaje wychwycona przez haptoglobinę i odtransportowana do układu siateczkowo-śródbłonowego, gdzie po przekształceniu do bilirubiny zostaje usunięta z organizmu. Przyczyny niedokrwistości hemolitycznych dzielimy na wrodzone (wewnątrzkrwinkowe) oraz nabyte (zewnątrzkrwinkowe). Do najważniejszych wrodzonych przyczyn hemolizy zaliczamy: sferocytozę (zaburzenie struktury białek cytoszkieletu komórki, odpowiedzialnych za utrzymanie dwuwklęsłego kształtu krwinek), niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (brak ochrony krwinek przed czynnikami utleniającymi), hemoglobinopatie (obecność niewłaściwego aminokwasu w łańcuchu hemoglobiny ze wzmożona syntezą innych łańcuchów) i talasemie (upośledzona synteza 4
5 łańcuchów lub hemoglobiny). Wśród nabytych przyczyn hemolizy wymienia się zjawiska związane z zaburzeniem laminarnego przepływu krwi w naczyniach (sztuczne zastawki serca, miażdżyca), nadmierny rozpad krwinek w trakcie długotrwałego marszu (hemoglobinuria marszowa) oraz procesy immunologiczne (konflikt serologiczny, choroba poprzetoczeniowa). PATOFIZJOLOGIA SKAZ KRWOTOCZNYCH Fizjologiczne podstawy krzepnięcia krwi Istotą hemostazy jest utrzymanie krwi w łożysku naczyniowym, w postaci płynnej, zapobieganie jej wynaczynieniu i powstawaniu wewnątrznaczyniowych zakrzepów oraz odbudowa przerwanej ciągłości naczynia. Gwarancją spełnienia powyższych warunków jest zsynchronizowane współdziałanie trzech grup czynników: naczyń krwionośnych, płytek krwi oraz osoczowych czynników krzepnięcia. Udział naczyń krwionośnych w hemostazie jest podyktowany ich zdolnością obkurczania się po doznanym urazie oraz, w warunkach fizjologicznych, sztywnością i brakiem przepuszczalności. Warunkiem zachowania właściwej budowy ścian naczyń jest prawidłowa synteza białek strukturalnych, głównie kolagenu i elastyny. Rola płytek krwi w hemostazie jest związana z procesami adhezji i agregacji. Mianem adhezji określa się zdolność płytek do przylegania do tzw. obcej powierzchni, która w praktyce oznacza odsłonięte na skutek urazu włókna kolagenu. Wówczas to, pobudzone płytki zmieniają swój kształt z formy dysku na okrągłą z wypustkami, a zawarte w nich ziarnistości ulegają przemieszczeniu do układu kanalików wyprowadzających. W dalszej kolejności dochodzi do nawarstwiania się płytek, czyli ich agregacji, w wyniku czego powstaje właściwy czop hemostatyczny. Czynnikami pobudzającymi agregację płytek są prostaglandyny, tromboksan oraz ADP, natomiast silny wpływ hamujący wywierają prostacykliny. Równolegle do procesów zachodzących w naczyniach i płytkach krwi, odbywa się proces uzależniony od czynników znajdujących się w osoczu. Istotą krzepnięcia osoczowego jest przemiana rozpuszczalnego białka fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę. Wskutek polimeryzacji włókien fibrynowych powstaję struktura przypominająca sieć, która oplata czop płytkowy i wzmacnia go poprzez wychwytywanie elementów morfotycznych krwi. Na skutek skracania się włókien fibryny skrzep się obkurcza, co powoduje zbliżenie brzegów uszkodzonego naczynia. Prawidłowe przekształcenie fibrynogenu w fibrynę jest uzależnione od działania osoczowych czynników krzepnięcia, aktywujących się wzajemnie w sposób kaskadowy, w układzie zewnątrzpochodnym i wewnątrzpochodnym. 5
6 Skazy krwotoczne Mianem skaz krwotocznych określa się zaburzenia krzepnięcia krwi, objawiające się nadmiernym lub przedłużonym krwawieniem po doznanym urazie albo samoistnym krwawieniem z błon śluzowych do tkanki podskórnej, przestrzeni stawowych i jam ciała. Skazy krwotoczne naczyniowe Przyczyną skaz naczyniowych są wrodzone lub nabyte zaburzenia budowy i funkcji naczyń krwionośnych, wynikające z ich zwiększonej przepuszczalności i łamliwości. Do podstawowych klinicznych objawów skaz naczyniowych należą: wybroczyny oraz wylewy podskórne i do narządów wewnętrznych. Przykładem wrodzonej skazy naczyniowej jest zespół Marfana, spowodowany upośledzoną syntezą kolagenu i elastyny. Charakterystyczną cechą tej choroby jest tendencja do rozwoju tętniaków w dużych naczyniach krwionośnych, także w aorcie. Niezwykle cienka i delikatna błona podstawna, pokryta śródbłonkiem, lecz pozbawiona struktur decydujących o mechanicznej wytrzymałości, stanowi przyczynę krwawień w chorobie Rendu-Oslera. U podłoża nabytych skaz naczyniowych leżą nieprawidłowości w funkcji śródbłonka naczyń, najczęściej związane z toczącymi się procesami immunologicznymi (alergie, infekcje bakteryjne i wirusowe, działanie leków). Przykładem skazy o takiej etiologii jest zespół Schőnleina-Henocha, kojarzony przyczynowo z niektórymi szczepieniami ochronnymi lub ukąszeniami przez owady. Przyczyną skazy naczyniowej nabytej może być także niedobór witaminy C, która poprzez udział w procesie hydroksylacji proliny i lizyny, zapewnia prawidłową syntezę kolagenu. Skazy krwotoczne płytkowe Zaburzenia ilościowe (małopłytkowości, trombocytopenie) lub jakościowe (trombocytopatie) płytek krwi stanowią podstawowe przyczyny występowania skaz krwotocznych płytkowych. Dominującymi objawami tej grupy skaz krwotocznych są drobne wybroczyny na skórze i błonach śluzowych oraz samoistne krwawienia powierzchniowe i do narządów wewnętrznych. Patogeneza małopłytkowości jest związana z upośledzonym wytwarzaniem płytek krwi (aplazja szpiku, niedobór trombopoetyny, nacieki nowotworowe), ich nieprawidłową dystrybucją w układzie naczyniowym (powiększenie śledziony), lub nadmierną utratą (krwawienia, wykrzepianie śródnaczyniowe). Przykładem choroby uwarunkowanej obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych jest małopłytkowość samoistna. 6
7 Zaburzenia czynności płytek są zwykle związane z nieprawidłowymj przebiegiem procesów adhezji i agregacji, lub z anomaliami w uwalnianiu zawartych w ziarnistościach czynników płytkowych. Brak wiązania fibrynogenu z błoną płytki oraz upośledzenie zdolności wiązania jonów wapnia są przyczyną rzadkiej trombocytopatii - trombastenii Glanzmanna. Skazy krwotoczne osoczowe Skazy krwotoczne osoczowe są spowodowane znamiennym niedoborem poszczególnych czynników, biorących udział w procesie osoczowego krzepnięcia krwi. Należy podkreślić, iż w warunkach fizjologicznych wszystkie osoczowe czynniki krzepnięcia są w dużym nadmiarze i dopiero zmniejszenie ich zawartości do 10-40 % wartości prawidłowej doprowadza do wystąpienia skazy krwotocznej. Przyczyną niedoboru osoczowych czynników krzepnięcia mogą być uwarunkowania genetyczne (skazy wrodzone) lub choroby pierwotne, w których dochodzi do znacznego ograniczenia ich syntezy lub przedwczesnego zużycia (skazy nabyte). Przedstawicielem wrodzonych skaz osoczowych jest hemofilia typu A, której podłożem jest niedobór lub nieprawidłowa struktura podjednostki prokoagulacyjnej czynnika VIII (podjednostki VIII:C). Ponieważ gen dla tej podjednostki zlokalizowany jest w chromosomie X, choroba jest dziedziczona w sposób sprzężony z płcią; chorują mężczyźni a kobiety są nosicielkami. Do charakterystycznych objawów hemofilii typu A należą: samoistne wylewy podskórne, domięśniowe, wewnątrzczaszkowe i dostawowe (artropatia hemofilowa). Oprócz tego obserwuje się uporczywe krwawienia zewnętrzne po doznanym urazie, które poza swą obfitością, cechują się także częstymi nawrotami (np. po ekstrakcji zęba). Drugą z podstawowych wrodzonych skaz osoczowych jest choroba von Willebranda, której przyczyną jest brak lub obecność nieprawidłowego czynnika von Willebranda (vwf). Do zadań czynnika vwf należy: udział w adhezji płytek oraz transport i ochrona podjednostki VIII:C, z którą współtworzy właściwy czynnik VIII. Objawy choroby von Willebranda to wybroczyny, niewielkie krwiaki oraz krwawienia w obrębie skóry i błon śluzowych. Wylewy dostawowe występują bardzo rzadko lub wcale. Główna grupa nabytych skaz osoczowych jest przyczynowo związana z niedoborem osoczowych czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, których cechą jest zależność od witaminy K, niezbędnej do ich aktywacji. W związku z tym, do podstawowych przyczyn upośledzenia funkcji tych czynników należą niedobory witaminy K, spowodowane zarówno niewłaściwą dietą, wyjałowieniem flory bakteryjnej jelit jak i stosowaniem leków, będących 7
8 jej antagonistami (doustne antykoagulanty). Bardzo często osoczowa skaza nabyta towarzyszy chorobom wątroby (np. marskości), czyli narządu, w którym osoczowe czynniki krzepnięcia są produkowane. Przyczyną przedwczesnego zużycia czynników krzepnięcia jest zespół śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC), określany także mianem koagulopatii ze zużycia. Patomechanizm DIC jest związany z wewnątrznaczyniową aktywacją obu układów krzepnięcia osoczowego oraz wtórną aktywacją fibrynolizy (proces przeciwny krzepnięciu). Czynnikiem wyzwalającym DIC jest najczęściej uwolnienie do krążenia dużych ilości tromboplastyny tkankowej w przebiegu zabiegów chirurgicznych, wypadków komunikacyjnych lub patologii ciąży (przedwczesne odklejenie łożyska). Do pozostałych przyczyn DIC należą: rozsiane uszkodzenie śródbłonków naczyń (posocznice) oraz aktywacja krzepnięcia przez enzymy proteolityczne (ostre zapalenie trzustki, ukąszenia owadów). Obraz kliniczny DIC charakteryzuje się krwawieniami powierzchniowymi i wewnętrznymi oraz odkładaniem się włókien fibryny w drobnych naczyniach nerek, płuc i wątroby. 8