NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2016/2017 Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00
Regulacja neuroendokrynowa aktywności układu odpornościowego w przebiegu stymulacji antygenowej Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy
Najwcześniejsze doniesienia kliniczne 1919 r. badania epidemiologiczne w Japonii. Wpływ czynników psychosocjalnych na wzrost umieralności w grupie studentów chorych na gruźlicę 1920 r. doniesienia o zwiększonej śmiertelności wskutek powszechnych infekcji w grupie robotników (bakteryjne zapalenie płuc) 1925 r. pierwsze doświadczenia z wykorzystaniem królików zakażonych Streptococcus pneumoniae 1936 r. badania Selye, opisuje atrofię narządów limfoidalnych pod wpływem stresu Początek lat 60-tych: badania emocje, odporność, choroba
Emocje vs odporność Reiche EM et al. 2004
Interakcja układu nerwowego i odpornościowego w warunkach stymulacji antygenowej Padro and Sanders, Sem. Immunol. 2014
Ekspresja i funkcja AR w układzie odpornościowym W centralnych narządach limfoidalnych Komórki hematopoetyczne szpiku kostnego, receptory b i aar ulegające zróżnicowanej ekspresji w zależności od stadium aktywacji szpiku kostnego: bar we wczesnej fazie (supresja proliferacji i różnicowania); aar w późnej fazie (supresja mielopoezy, stymulacja limfopoezy); Tymocyty (b2ar) i komórki nabłonkowe grasicy (b1ar, b2ar). Ekspozycja na antygen wpływa na ekspresję receptorów. Traktowanie myszy NE lub agonistami bar skutkuje zmniejszeniem liczby tymocytów i zahamowaniem proliferacji. aar występują na TEC i działają stymulująco na syntezę cytokin.
Ekspresja i funkcja AR w układzie odpornościowym W obwodowych narządach limfoidalnych Komórki odporności wrodzonej Mo, Ma, DC wykazują ekspresję aar i bar DC skóry: (udział b2ar) regulacja migracji z tkanek do narządów obwodowych, prezentacji antygenów (krzyżowej prezentacji antygenów), (udział a2ar) endocytozy BMDC: (udział b2ar) supresja syntezy IL-12 (hamowanie translokacji NF-kB do jądra komórkowego), zahamowanie syntezy cytokin prozapalnych indukowane aktywacją TLR, stymulacja migracji do węzłów chłonnych, ale zahamowanie degradacji i prezentacji antygenów. Mo/Ma: głównym celem regulacji są cytokiny, (udział b2ar) hamowanie prozapalnych, stymulacja antyzapalnych. Synteza cytokin prozapalnych jest stymulowana przy udziale a2ar. Regulacja zależna od stężenia NE i ekspresji receptorów
Ekspresja i funkcja AR w układzie odpornościowym W obwodowych narządach limfoidalnych Komórki odporności nabytej, limfocyty T i B wykazują ekspresję wyłącznie b2ar. Ekspresja receptorów na limfocytach B jest 2x większa (uwalnianie NE występuje w regionach PALS (Periarteriolar Lymphoid Sheats) Limfocyty T: hamowanie proliferacji wskutek zahamowania syntezy podjednostek IL-2R, w warunkach sprzyjających różnicowaniu Th1 (myszy zakażone Myc.tuberculosis) indukcja syntezy IFN-g i zwiększenie skutecznej obrony. Limfocyty T CD8+ wykazywały zmniejszoną aktywność podczas odpowiedzi przeciwiwrusowej. Działanie NE zależne od stężenia i czasu i bardzo różnorodne zależnie od rodzaju infekcji (czy antygenu). Limfocyty B: zwiększenie aktywności T-zależnej (opisane mechanizmy syntezy IgG1 i IgE).
Skutki działania NE w przebiegu astmy i bakteryjnego zapalenia płuc zapalenie płuc astma Padro and Sanders, Sem. Immunol. 2014
Stan zapalny: przypomnienie R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology
Oś regulacyjna HPA Układ odpornościowy IL-1, IL-6, TNF wątroba Białka ostrej fazy podwzgórze stan zapalny atrofia grasicy CRH liczba leukocytów w krążeniu proliferacja limfocytów przysadka rówowaga limfocytów (Th1 vs Th2) ACTH synteza przeciwciał synteza cytokin Rys. N.Drela nadnercza kortyzol Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego
Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez GC Jondal M. et al., 2004
Powrót do stanu równowagi po kontakcie z patogenem Śmierć niepotrzebnych limfocytów Hamowanie aktywności limfocytów
Udział TLR w interakcji: układ odpornościowynadnercza Bornstein et al. 2006
Wrażliwość komórek obronnych na hormony uzależniona jest od ich stężenia (na przykładzie działania hormonów stresu) Stres ostry kontrola Stres chroniczny Stężenie hormonu w stresie ostrym: dwufazowy efekt kortykosteronu/kortyzolu i epinefryny (efekt stymulujący małych dawek i efekt hamujący dużych dawek) w stresie chronicznym obserwowano jedynie efekt hamujący
Stan zapalny: układ odpornościowy w Zaczerwienienie(rubor) Opuchlizna (tumor) Ból (dolor) Gorączka (calor) odczuwaniu bólu Limfocyty wydzielają endogenne opioidy (b-endorfinę) w miejscu stanu zapalnego, co skutkuje zniesieniem stanu pobudzenia bólowego wywołanego przez czynniki prozapalne. Podobnie zachowują się makrofagi. IL-1 CRH
Hormony białkowe i odporność: trochę historii - przed 1987: pierwsze wyniki badań wskazujące na rolę hormonów przysadki w rozwoju układu odpornościowego. Do badań użyto szczurów i myszy charakteryzujących się deficytem hormonów: TSH, GH, PRL, ACTH - 1997-2007: leukocyty mogą produkować hormony. Synteza prolaktyny przez limfocyty T jest regulowana przez cytokiny (IL-2, IL-4, IL-1). Sama PRL reguluje syntezę cytokin. Limfocyty produkują GH. PRL, GH i IGF-1 przeciwdziałają skutkom stresu wywołanego przez czynniki fizjologiczne i środowiskowe. Działają przeciwstawnie do GC.
Stan zapalny antagonizuje funkcje hormonów Kelley K.W. et al. 2007, Brain, Behavior and Immunity. Zdrowy organizm: brak stanu zapalnego ustala równowagę hormonalnocytokinową. GC hamują syntezę cytokin pro-zapalnych. Podczas infekcji, w stanie zapalnym, równowaga jest zaburzona: cytokiny wywołują stan oporności na hormony. Zwiększenie syntezy hormonów białkowych ogranicza działanie GC i cytokin prozapalnych.
Stan zapalny podwzgórze przysadka ACTH Prolaktyna nadnercza układ odpornościowy glukokortykoidy
Stan zapalny podwzgórze przysadka Insulinopodobny czynnik wzrostu Hormon wzrostu IGF-I Układ odpornościowy
Stan zapalny podwzgórze przysadka TSH tarczyca grasica T3, T4 (przeciwdziałają aktywności glukokortykoidów) Szybkość przemiany materii
Komórki dendrytyczne w rozwoju w odporności nabytej K.Takeda, S.Akira, International Immunology 2005
Migracja i stadia rozwoju DC Szpik kostny Niedojrzała mdc Dojrzała mdc TLR Czynniki indukujące dojrzewanie Tkanki i narządy nielimfatyczne Narządy limfatyczne Dojrzała mdc: MHCII, CD80, CD86, CD40
Regulacja dojrzewania komórek dendrytycznych przez hormony GC hamują dojrzewanie DC (hamowanie ekspresji MHC II, białek kostymulatorowych), co skutkuje zahamowaniem różnicowania limfocytów Th naiwnych w limfocyty efektorowe. Nie zachodzi prezentacja Ag limfocytom Th. Hamowanie dojrzewania DC przez GC następuje mimo ich aktywacji i zwiększenia ekspresji TLR
Udział GC i katecholamin w rozwoju odporności nabytej typu Th1 i Th2 GC, NE, E, hamują syntezę IL-12 przez APC Przewaga odpowiedzi typu Th2 skutkuje zahamowaniem odpowiedzi przeciwnowotworowej i przeciwinfekcyjnej Reiche EM et al. 2004
Różnice aktywności układu odpornościowego zależne od płci odporność wrodzona silniejsza u kobiet więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet więcej limfocytów Th u kobiet więcej cytokin typu Th1 u kobiet Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne wystepujące częściej u kobiet: zespół Sjogrena, SLE, PBC, choroba Hashimoto, i skleroderma (80% chorych to kobiety).
Różnice aktywności układu odpornościowego zależne od płci Modulacyjny efekt estrogenów u zdrowych kobiet oraz w przebiegu choroby autoimmunizacyjnej jest dwufazowy: małe stężenie ułatwia rozwój odpowiedzi odpornościowej, duże stężenie powoduje jej zahamowanie. Różne środowisko immunologiczne u kobiet i mężczyzn: u kobiet przeważa odpowiedź typu Th1, z wyjątkiem ciąży, kiedy występuje przemienna aktywność Th1 i Th2. Hormony płciowe regulują produkcję hormonów HPA i wpływają na przebieg reakcji stresowej. U kobiet większe jest stężenie kortyzolu, a glukokortykoidy hamują produkcję hormonów płciowych i tym samym ich działanie w organizmie.
Estrogeny jako modulatory działania innych hormonów o działaniu immunomodulującym Zwiększenie wrażliwości na GnRH zwiększenie syntezy prolaktyny (estradiol zwiększa syntezę PRL) zagrożenia: estradiol i prolaktyna znoszą tolerancję limfocytów B Lang T.J., 2004
Odpowiedź immunologiczna na infekcje zależna od hormonów płciowych estrogeny nasilają odpowiedź Th1 i głównie działają prozapalnie androgeny działają przeciwzapalnie (testosteron) androgeny hamują syntezę przeciwciał
Przeciwstawne działanie estrogenów w chorobach autoimmunizacyjnych: MS i SLE MS (model eksperymentalny EAE): estrogeny hamują proliferację limfocytów T CD4+ zmieniając proporcje CD4+:Treg, hamują syntezę cytokin prozapalnych (IFN-g, TNF, IL-17) SLE: estrogeny stymulują syntezę autoprzeciwciał (a-dna), syntezę BAF, zwiększona ekspresja ER (ERa) odpowiada za nadmierną wrażliwość na estrogeny. Rola estrogenów w indukcji chorób autoimmunizacyjnych pozostaje niewyjaśniona: mirna, ekspresja ER, polimorfizm ER
Rytmy biologiczne w układzie odpornościowym
Aktywność układu odpornościowego w dzień i w nocy Większe stężenie cytokin przeciwzapalnych (IL-10) Przewaga krążących komórek odporności wrodzonej (Gr, NK)
Aktywność układu odpornościowego w dzień i w nocy Brak snu skutkuje zwiększeniem wrażliwości na infekcje Większa ekspresja TLR9 Większe stężenie cytokin prozapalnych Wzrost stężenia IL-12 Nasilona redystrybucja limfocytów T do węzłów chłonnych Zwiększona częstość interakcji T-APC
Rytmiczne zmiany w aktywności układu odpornościowego (współdziałanie rytmu dobowego i snu) Limfocyty T rezydują w narządach limfoidalnych, zwiększa się stężenie cytokin przeciwzapalnych sen Limfocyty T krążą w układzie krwionośnym, zwiększa się stężenie cytokin prozapalnych
Rytm dzień/noc układu odpornościowego dzień noc organizm aktywny organizm nieaktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony GK GKR ntreg GK GKR ntreg
Wpływ GC na aktywność supresorową ntreg samce C57BL/6 samice C57BL/6 Kiernozek E., J. Neuroimmunol., 2014
Koncepcja receptorowa w regulacji neuroendokrynowej układu odpornościowego Heijnen C.J., 2007
Odporność noworodków
Czynniki wpływające na odporność noworodka Niedojrzały układ odpornościowy noworodków Środowisko, infekcje, szczepienia łożysko Układ odpornościowy matki
Przyczyny zmniejszonej odporności noworodków niedojrzały układ odpornościowy, supresja wywołana przeciwciałami IgG matki, składniki siary i mleka wpływ estradiolu i progesteronu w czasie rozwoju płodowego (hamowanie szlaku NF-kB, hamowanie syntezy cytokin prozapalnych)
Charakterystyka poziomu odporności noworodka przeciw chorobie zakaźnej
Zróżnicowana odpowiedź noworodków na szczepionki
Gruczoły mlekowe w krążeniu limfatycznym Rozpuszczalne TNFR i IL-1RA, IL-10, TGF-b, IGF, leptyna Newburg D.S., Pediatric Res. 2007, 61:2
Rola infekcji na aktywację układu odpornościowego, HPA i zachowanie zwierząt w życiu dorosłym Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012
Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy