NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Transkrypt

1 NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2015/2016 Semestr zimowy, czwartek,

2 Starzenie układu odpornościowego Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy

3 Definicja starzenia Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie sprawność całego organizmu. Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu: i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie ii) jest postępujące i nieodwracalne iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia iv) jest uniwersalne dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki danego gatunku starzeją się w podobny sposób

4 Rodzaje starzenia EUGERYCZNE starzenie prawdziwe czyli dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany związane z wiekiem PATOGERYCZNE starzenie patologiczne, nie będące nieodłączną składową tego procesu EU gr. dobry, prawdziwy, kompletny GEROS gr. starość PATHOS gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie

5 Etapy starzenia wg WHO Stadium życia wiek Wiek przedstarczy (późna dorosłość) 45-59(64) Wczesna starość (młodzi starzy) 60(65)-74 Wiek starczy (starzy-starzy) Starość Długowieczność ponad 90

6 Teorie starzenia Teorie ewolucyjne Telomerowa teoria starzenia Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA Teoria wolnorodnikowa Teoria glikacji białek Teoria akumulacji odpadów w komórce Teoria immunologiczna Teoria hormonalna

7 Immunologiczna teoria starzenia Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego

8 Przejawy starzenia w układzie odpornościowym zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym zmniejszenie liczby limfocytów B zaburzenie produkcji przeciwciał zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych

9 Powstawanie komórek odpornościowych: hematopoeza, tymopoeza

10 Zmiany liczby komórek szpiku kostnego związane z wiekiem Kość piszczelowa Kość udowa Żebra Mostek Kręgi

11 Baldridge M.T. Trends Immunol 2011,32. Hematopoeza

12 Starzenie szpiku kostnego HSC CD150 high (myeloid-biased) i CD150 low (lymphoid-biased) Zmiany z wiekiem: różne mechanizmy regulacji klonalnej selekcji Woolthuis C.M. Curr. Op. Immunol. 2011

13 Zmiany strukturalne szpiku kostnego pod kontrolą hormonów 1. Przyrost tkanki tłuszczowej w szpiku koreluje ze zmniejszeniem syntezy hormonów przysadki (GH) 2. Podawanie GH (myszom, szczurom) hamuje rozrost tkanki tłuszczowej i przywraca prawidłowy rozwój limfocytów 3. Wiele poziomów regulacji: komórki stromalne (retikulocyty, komórki endotelialne, makrofagi). 4. Komórki stromalne szpiku: mało poznana populacja komórek, nieznane interakcje BM-HSC, BM-HPC, nieznane środowisko niszy szpiku kostnego

14 Młoda HSC Stara HSC adhezja samoodnawianie adhezja samoodnawianie homing homing HSC mobilizacja HSC mobilizacja różnicowanie? różnicowanie HSP HSP Erytroid. Mieloid. Limfoid. Erytroid. Mieloid. Limfoid.

15 Grasica zmiany związane z wiekiem inwolucja grasicy

16 Inwolucja grasicy KM Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania Zmniejszona zdolność niedojrzałych tymocytów do podziałów Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468

17 Objawy starzenia grasicy Increased expression of leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), stem cell factor (SCF), IL-6, and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) by thymic adipocytes and TECs. Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309

18 Odporność wrodzona patogeny PAMP TLR Szlak TLR: aktywacja komórek odporności wrodzonej

19 Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku

20 Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku Ne Ma DC Ma ekspresja TLR chemotaksja fagocytoza synteza cytokin ekspresja MHC Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013 Ne chemotaksja Ne apoptoza Ma Mo transdukcja sygnału płynność błony produkcja reaktywnych form tlenu

21 Zmiany aktywności komórek NK aktywność cytotoksyczna odpowiedź na cytokiny transdukcja sygnału synteza cytokin kompensacyjne zwiększenie liczby Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013

22 Kovacs et al Starzenie neutrofili

23 Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30 Zahamowanie chemotaksji neutrofili

24 Shaw A.C. et al Zmiany składu lipidów błony neutrofili

25 Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24

26 Przejawy starzenia odporności wrodzonej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006

27 Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30

28 Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457

29 Zaburzenie szlaków sygnałowych w komórkach dendrytycznych Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336

30 Młodość Mediatory pro-zapalne Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Skuteczna obrona Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne Stres Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Zwiększona wrażliwość na infekcje

31 Odporność nabyta APC patogeny B T E k s p a n s j a k l o n a l n a Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci) k. plazmatyczne Th1 Th2 Treg CTL

32 Przejawy starzenia odporności nabytej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006

33 Funkcje komórek dendrytycznych w odporności Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151

34 Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z wiekiem Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535

35 Zmiany aktywności komórek dendrytycznych TLR Liczba DC, LC MHCII CD40 CD80/ CD86 Ekspresja TLR Ekspresja MHCII Ekspresja cząsteczek kostymulatorowych Zmniejszenie zdolności do prezentacji antygenu i aktywacji limfocytów T Synteza cytokin Aktywność endocytarna Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24 Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013

36 Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336

37 Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T

38 Cytokiny prozapalne w powstawaniu immunoproteasomu Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003

39 Proteasom i immunoproteasom w przebiegu starzenia Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003

40 Aktywność immunoproteasomu w przebiegu starzenia Udział w indukcji chorób autoimmunizacyjnych? Przyczyna braku skuteczności szczepionek? Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003

41 Interakcje T-APC w przebiegu starzenia Sjaloglikoproteiny (endopeptydaza sjaloglikoproteiny, OSGE, przywraca skuteczność aktywacji li T)

42 2 sygnały w aktywacji limfocytów T Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012

43 Aktywacja limfocytów T

44 Lck w transdukcji sygnału Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012

45 Utrata ekspresji CD28 Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004

46 Skutki utraty ekspresji CD28 CD28- wykazują potencjał autoreaktywny utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+ magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów) aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy KIR) odporne na indukcję apoptozy

47 Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów CD8+ i zanik CD4+

48 Starzenie limfocytów T

49 Limfocyty T i B w przebiegu starzenia Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488

50 Paradoks immunologiczny zmniejszona odpowiedź na infekcje przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby autoimmunizacyjne i degeneracyjne główne źródła cytokin prozapalnych: komórki odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności nabytej reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach zaburzenie homeostazy

51 Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488

52 Homeostaza limfocytów T podczas starzenia Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350

53 Inwolucja grasicy i tymopoeza

54 Hakim F.T.,Curr Op Immunol 2004,16: Przejawy starzenia grasicy

55 number of thymocytes x 106 Komórkowość grasicy Young mice a.m. Old mice number of hymocytes x Males Females 0 Males Females

56 % of positive thymocytes * young old Zmiany w rozwoju tymocytów związane ze starzeniem * * * DN DP SP CD4 SP CD8 CD4=Th CD8=Tc

57 Zmiany w zawartości komórek regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young Old CD8 R2 R2 CD4 CD % 6.48% CD4

58 CD % 3.54% Zmiany w rozkładzie Y tymocytów 73.1% 7.89% O % CD4 % CD8 CD4/ CD8 ntreg in total R2 Y % 14.0% O O O CD4

59 % of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes ntreg w starzeniu 80,00 70,00 60,00 50,00 51,13 59,76 64,06 63,04 58,34 53,08 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Control-young mice Dex 0,025 Dex 25 Control-old mice Dex 0,025 Dex 25

60 Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space) SSA sex steroid ablation Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy Lynch H.E., Trends Immunol. 2009

61 Oś HPG Hince M., Cell.Immunol. 2008

62 Wpływ starzenia i kastracji na układ odpornościowy Hince M., Cell.Immunol. 2008

63 Hormony płciowe w tymopoezie Hince M., Cell.Immunol. 2008

64 Wybrane strategie odnowy funkcji grasicy Montecino-Rodriguez E. J. Clin. Invest. 2014

65 Czy można stosować hormony w reaktywacji funkcji grasicy? Grasica organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii, wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni przed indukcją apoptozy) GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja szpiku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy IL-7 blokada androgenów zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje nasilenie hematopoezy i tymopoezy melatonina

66 Dixit V.D., Curr.Op.Immunol Co jeszcze?

67 Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).

68 Zmiany związane z wiekiem: nie tylko inwolucja grasicy Kępka Peyera

69 Teoria hormonalna starzenia

70 Współpraca trzech układów w utrzymaniu homeostazy organizmu Układ nerwowy (neuroprzekaźniki, neurohormony) STRES Układ endokrynowy (hormony) Układ odpornościowy (cytokiny)

71 Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007

72 Ewolucja współpracy Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

73 Współpraca 3 układów Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

74 Typowe zmiany w układzie endokrynowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

75 Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

76 Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od wieku Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

77 Spirala starzenia Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

78 Hormony w przebiegu starzenia Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000

79 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids

80 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids

81 GK: przyczyna zwiększenia odsetka ntreg?

82 Rytm dzień/noc układu odpornościowego a glukokortykoidy dzień organizm aktywny noc organizm nieaktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony GK GKR ntreg GK GKR ntreg

83 Naczynia limfatyczne w mózgu (University of Virginia) meninges lymphatic vessels (red) are shown along side the blood vasculature (green)

84 Wihuri Research Institute and the University of Helsinki Opona twarda Opona twarda Splot Płyn naczyniówkowy mózgowordzeniowy Jama podpajęczy nówkowa A schematic image of the novel lymphatic vessel network in the meningeal linings of the brain, discovered by Aleksanteri Aspelund and collaborators. (A) Previously, lymphatic vessels in the nasal mucosa were known to drain cerebrospinal

85 Ochronna autoimmunizacja Neuroprotekcyjna aktywność limfocytów T CD4+ wykazujących ekspresję TCR specyficznych dla antygenów CNS; komórki mikrogleju i makrofagi usuwają stare komórki i produkują czynniki ważne w przeżywalności komórek nerwowych. Limfocyty T autoreaktywne kluczowe w reakcji na wewnętrzne czynniki ryzyka. Teoria homeodynamiczna Środowisko wewnętrzne organizmu nie jest stałe, występuje przeciwieństwo homeostazy, i podlega dynamicznej regulacji na wielu poziomach organizacji. Elementy homeodynamicznej maszynerii to różne mechanizmy (odpowiedź stresowa, mechanizmy antyoksydacyjne, usuwanie nieprawidłowych białek.). Starzenie to zaburzenie funkcjonowania sieci homeodynamicznej wskutek akumulacji przypadkowych uszkodzeń.

86 T-zależna regulacja funkcji mózgu BDNF (brain-derived neurotrophic factor)

87 Skutki deficytu odpornościowego Zaburzenie neurogenezy Zahamowanie produkcji czynników wzrostowych Zaburzenie zdolności poznawczych Zaburzenie stabilności umysłowej Upośledzenie funkcji hipokampa (konsolidacja informacji z pamięci krótkotrwałej do pamięci długotrwałej oraz orientacji przestrzennej) Korelacja między liczbą limfocytów T a powstawaniem nowych neuronów Zmniejszenie ekspresji presynaptycznych genów Syt10 i Cplx2 kodujących presynaptyczne białka Odnowa funkcji układu odpornościowego przywraca pamięć przestrzenną

88 Plastyczność mózgu zależna od układu odpornościowego W warunkach fizjologicznych: produkcja BDNF przez neurony hipokampa jest zależna od liczby i specyficzności TCR limfocytów T; BDNF produkują limfocytyt i komórki glejowe; astrocyty i komórki glejowe są sensorami środowiska i wykazują aktywność APC, produkują cytokiny po aktywacji (IFN-g, IL-4 indukują IGF-1) W warunkach neurodegeneracyjnych: limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1) lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność (zwiększona neurogeneza w SM)

89 Plastyczność mózgu zależna od układu odpornościowego c.d. W warunkach neurodegeneracyjnych: limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1) lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność (zwiększona neurogeneza w SM) IFN-g w modelu zwierzęcym choroby Alzheimera wzmaga neurogenezę wstrzyknięcie LPS bezpośrednio do hipokampa wywołuje reakcję zapalną skutkującą długotrwałą aktywacją komórek glejowych i w konsekwencji indukcją neurogenezy.

90 Ciemna strona interakcji układ odpornościowy-mózg nadmierna aktywność limfocytów T i chroniczny stan zapalny skutkują rozwojem chorób autoimmunizacyjnych neurodegeneracyjnych chroniczny stan zapalny w mózgu związany z wydzielaniem cytokin prozapalnych IL-1, IL-6, TNF-a zmianami behawioralnymi akumulacja Treg z wiekiem wprawdzie chroni przed rozwojem chorób autoimmunizacyjnych, ale hamuje również lokalny stan zapalny kluczowy w neurogenezie

91 Odporność noworodków

92 Czynniki wpływające na odporność noworodka Niedojrzały układ odpornościowy noworodków Środowisko, infekcje, szczepienia łożysko Układ odpornościowy matki

93 Charakterystyka poziomu odporności noworodka przeciw chorobie zakaźnej

94 Zróżnicowana odpowiedź noworodków na szczepionkę

95 Gruczoły mlekowe w krążeniu limfatycznym Rozpuszczalne TNFR i IL-1RA, IL-10, TGF-b Newburg D.S., Pediatric Res. 2007, 61:2

96 Rola infekcji na aktywację układu odpornościowego, HPA i zachowanie zwierząt w życiu dorosłym Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012

97 Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy