RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1633368 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.05.2004 04753550.5 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 16.11.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/46 EP 1633368 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/57 (2006.01) A61K 31/415 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) A61M 11/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Zdolne do tworzenia piany kompozycje farmaceutyczne i sposób leczenia zaburzenia (30) Pierwszeństwo: 28.05.2003 US 445487 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 15.03.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/11 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.04.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/04 (73) Uprawniony z patentu: STIEFEL LABORATORIES, INC., Wilmington, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1633368 T3 KARL F. POPP, Schodack Landing, US EDWARD R. YUHAS, Yonkers, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT. 37 02-770 Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis Tło wynalazku 1. Dziedzina wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest układ dostarczania zdolny do tworzenia piany. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna i sposób leczenia chorób, zaburzeń lub stanów z zastosowaniem układu dostarczania według wynalazku. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób wytwarzania i dostarczania kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki. Jakkolwiek układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki można wykorzystywać do podawania szerokiego zakresu leków do tkanki nabłonkowej w leczeniu wielu chorób, zaburzeń lub stanów, to układy dostarczania leków zdolne do tworzenia pianki według wynalazku są szczególnie użyteczne do leczenia chorób atakujących skórę ssaków i błony śluzowe, które to leczenie obejmuje podawanie lub wprowadzanie środka czynnego farmaceutycznie, który zmienia wygląd, stan metaboliczny i czynnościowy, przenikalność i/lub stan zdrowia organizmu. 2. Tło wynalazku [0002] Postaci dawkowania zdolne do tworzenia pianki są znane w dziedzinie jako odpowiednie do miejscowego podawania ssakom. Jednakże, pianki są znane ponadto jako lotne postaci dawkowania, które nie wykazują dużej trwałości. Trwałość piany [0003] Piany są układami nietrwałymi termodynamicznie. Ze względu na bardzo duże pole powierzchni piany charakteryzują się energią powierzchniową o znacznej wartości. Zatem do osiągnięcia pewnego racjonalnego stopnia trwałości piany umożliwiającego utrzymanie się piany przez rozsądny okres, potrzebny jest środek aktywujący powierzchnię. [0004] Dobre środki emulgujące są zasadniczo również korzystnymi środkami pianotwórczymi, ponieważ czynniki wpływające na trwałość emulsji przeciw koalescencji kropelek i trwałości piany przeciw załamywaniu się pęcherzy są podobne. Trwałość piany zależy od trzech głównych czynników: (1) tendencji ciekłych błonek do wysychania i stawania się cieńszymi; (2) tendencji pękania pęcherzy jako wynik przypadkowego zakłócenia; i (3) zmiany wielkości pęcherzy. Inne czynniki, które mogą mieć znaczący wpływ za trwałość piany obejmują odparowywanie i dyfuzję gazu przez membrany cieczy. Ociekanie piany [0005] Początkowo ociekanie piany ma miejsce zasadniczo na skutek przepływu grawitacyjnego umożliwiającego bańkom gazu bliższe wzajemne usytuowanie. Środki pianotwórcze odrywają ważna rolę na tym etapie ograniczając przepływ grawitacyjny do poziomu, przy którym lokalne zakłócenia i w konsekwencji pękanie błon jest zminimalizowane. [0006] Gdy błony pomiędzy pęcherzami gazu osiągają grubość rzędu mikrometrów, przepływ grawitacyjny staje się niezwykle powolny. Gdy ściany pęcherzy stają się dostatecznie cienkie aby być przepuszczalne, gaz w mniejszych pęcherzykach dyfunduje do sąsiednich pęcherzyków wyrównując ciśnienie i tworząc większe pęcherzyki. Spontaniczny proces powoduje wzrost średniego rozmiaru pęcherzyków bez pękania błon. Dominujący mechanizm ociekania zatem angażuje ciecz, która jest wypchnięta przez mechanizm kapilarny w pozycję pomiędzy błonowego kontaktu znanego jako krawędzie Plateau, gdzie ciecz ma stosunkowo dużą objętość, występując w całej pianie. Końcowy, trwały równowagowo produkt jest delikatny, o strukturze plastra miodu, w którym błony oddzielające mają płaskie powierzchnie. 1
[0007] Ociekanie pian sprawia, że ciekłe błony oddzielające pęcherze gazu stają się cieńsze. Zwykle prowadzi to do pękania błon. Pękanie błon [0008] Oprócz ociekania piany, trwałość błony zależy od zdolności ciekłych błon do przeciwstawiania się nadmiernemu miejscowemu pocienianiu i pękaniu powstającym na skutek przypadkowych zakłóceń. Wiele czynników może wpływać na to w różnym stopniu i w zależności od konkretnego rodzaju określonej piany. [0009] Na przykład, wówczas gdy błony są poddawane miejscowemu rozciąganiu następującemu na skutek pewnych zewnętrznych zakłóceń, mającemu miejsce wzrostowi pola powierzchni będzie towarzyszyć spadek nadmiarowego stężenia powierzchniowego środka pianotwórczego i miejscowy wzrost napięcia powierzchniowego. Cząsteczki środka powierzchniowo czynnego wymagają upływu określonego czasu na dyfuzję do tego obszaru powierzchni, tak aby przywrócić poprzednie napięcie powierzchniowe. To zwiększone napięcie powierzchniowe może utrzymywać się dostatecznie długo powodując, że zakłócony region błon powraca do swojej poprzedniej grubości, stabilizując pianę. [0010] Nacisk, który powoduje powstawanie regionów o wyższym napięciu powierzchniowym zawsze jest obecny w błonach piany. Ciekła błona jest płaska po jednej stronie i zakrzywiona wypukle po drugiej, gdzie ciecz zbiera się w przerwach pomiędzy pęcherzykami. Wypukła krzywizna powoduje powstawanie sił kapilarnych, znanych jako efekt Laplacea, co daje skutek wysysania cieczy z połączonych błon piany, tak że ciecz wewnątrz płynie nieprzerwanie od bardziej płaskich do bardziej zakrzywionych części błon. Wraz z płynięciem cieczy błony są rozciągane, nowe powierzchnie o wyższym napięciu powierzchniowym są tworzone i wytwarzany jest przepływ przeciwny styczny do powierzchni powodujący odbudowę pocienionych części, w procesie znanym jako efekt Marangoniego. W ten sposób błony piany są stale w stanie przepływu i przepływu przeciwnego, przy czym jeden przyczynia się do powstania warunków, których powstawania przeciwdziała drugi. [0011] Pękanie ciekłych błon oddzielając pęcherze prowadzi do koalescencji pęcherzy i całkowicie niszczy strukturę piany. Zmiany rozmiaru pęcherzy [0012] Zmiany rozmiarów pęcherzy mogą prowadzić do pocienienia lameli i mogą powodować mechaniczne wstrząsy, które skutkują pękaniem błon. W miarę jak piana starzeje się, małe pęcherze stają się mniejsze i duże pęcherze rosną bardziej. Zjawisko to występuje, ponieważ ciśnienie w małym pęcherzu jest większe niż w pęcherzu dużym. Różnica ciśnień pomiędzy dwoma pęcherzami wzrasta aż do całkowitego zniknięcia mniejszego pęcherza. Wynikające przegrupowanie pęcherzy w pianie mogłoby prowadzić do zwiększonej możliwości mechanicznego wstrząsu i następującego pękania błon i koalescencji. Reologia powierzchni [0013] Reologia jest nauką o deformacji i płynięciu materii. Mechaniczne właściwości błon powierzchniowych piany mają znaczący wpływ na trwałość piany. Po pierwsze wysoka lepkość cieczy spowalnia szybkość rozpadu piany. Jednakże wysoka lepkość powoduje także silne spowolnienie przepływu z objętości cieczy bliżej do powierzchni, i konsekwentnie ociekanie z grubych błon jest znacząco szybsze niż z cienkich błon, co ułatwia osiągnięcie błon o jednolitej grubości. Po drugie elastyczność powierzchni ułatwia utrzymanie błon o jednolitej grubości. Jednak występowanie sztywnych, zagęszczonych błon powierzchniowych jest decydujące dla trwałości piany, zawdzięczając to bardzo małym zmianom na powierzchni, przez co takie błony wykazują elastyczność. 2
[0014] Wiele opisów patentowych Stanów Zjednoczonych udzielonych uprzednio ujawnia zastosowanie pianek i musów jako kompozycji farmaceutycznych lub kosmetycznych, jako układów dostarczania leków i do ochrony skóry. Większość z tych patentów dotyczy konkretnych formulacji zawierających specjalne leki do leczenia poszczególnych chorób. Reprezentatywne w tym zakresie wiedzy przedstawiono następujące patenty Stanów Zjednoczonych. [0015] Dole i in., w opisie patentowym US nr 4,847,068, ujawniają do ochrony skóry kompozycję w postaci musu aerozolowego zawierającego olej mineralny, emulgator, wodę i gaz wytłaczający. [0016] Schmidt i in., w opisie patentowym US nr 5,002,680, ujawniają do oczyszczania skóry aerozolową emulsję tworzącą mus zawierającą koncentrat, łagodny nie zawierający mydła anionowy lub amfoteryczny środek powierzchniowo czynny, polimerowy wypełniacz, środek nawilżający, który korzystnie stanowi gliceryna, wodę i gaz wytłaczający. [0017] Lins, w opisie patentowym US nr 5,167,950, ujawnia wysoko alkoholowy mus aerozolowy o działaniu przeciwdrobnoustrojowym zawierający węglowodorowy gaz wytłaczający, etanol lub alkohol izopropylowy, zdolny do tworzenia dyspersji w wodzie polimerowy czynnik żelowy, amfifilowy układ składający się z przynajmniej jednego alkoholu z grupą węglowodorową posiadającą od 16 do 22 atomów węgla i przynajmniej jeden niejonowy środek powierzchniowo czynny. [0018] Seki i in., w opisie patentowym US nr 5,397,564, ujawniają aerozolową piankę typu sorbetu do miejscowego stosowania, zwłaszcza do chłodzenia skóry, zawierającą wodę, niższy alkohol, skroplone gazy ziemne i eter dimetylowy. [0019] Lisboa i in., w opisie patentowym US nr 5,679,324, ujawniają nisko drażniąca i Nisko palną aerozolową piankową kompozycję zapachową, która tworzy szybko łamiącą się pianę zawierającą środek powierzchniowo czynny, gaz wytłaczający, substancję zapachową, substancję zagęszczającą i nośnik kosmetyczny. [0020] Vinski i in., w opisie patentowym US nr 6,030,931, ujawniają piankową kompozycję oczyszczającą wolną od nierozpuszczalnych w wodzie emolientów, zawierającą anionowy środek powierzchniowo czynny i amfoteryczny środek powierzchniowo czynny, opakowaną w nie aerozolowy dozownik. [0021] Osborne, w opisie patentowym US nr 6,060,085, ujawniają półstałą wodną żelową kompozycję farmaceutyczną dostosowaną do leczenia trądziku i opryszczkowych zmian chorobowych. Kompozycja obejmuje rozpuszczony lek, który ma zdolność przenikania warstwy zrogowaciałej naskórka i staje się dostępny ogólnoustrojowo oraz lek w stanie mikrocząstek, który nie przenika łatwo przez warstwę zrogowaciałą naskórka. [0022] Jones i in., w opisie patentowym US nr 6,126,920, ujawniają sposób leczenia chorób skóry za pomocą kompozycji zawierającej kortykosteroid jako substancji czynnej; szybko łamiący się środek pianotwórczy zawierający alkohol alifatyczny, alkohol tłuszczowy, wodę, czynnik aktywujący powierzchnię; gaz wytłaczający; i środek buforujący. [0023] Mohammadi, w opisie patentowym US nr 6,264,964, ujawniają piankowy produkt kosmetyczny zawierający pojemnik z końcówką wylotową i mechanizmem spieniającym, usieciowany nie emulgujący elastomer polisiloksanowy i polimer karboksywinylowy. [0024] Każda z zastrzeżonych formulacji wykazuje pewne niedogodności i/lub niedostatki. Zatem pozostaje potrzeba w stanie techniki ulepszenia formulacji zawierających środek terapeutycznie czynny, który bardziej skutecznie obierze jako cel komórki tkanki nabłonkowej do leczenia ich chorób, zaburzeń lub stanów. Niniejszy wynalazek dotyczy potrzeby zapewnienia przynajmniej jednego z następujących ulepszeń: poprawione- 3
go dostarczania środka(ów) terapeutycznie czynnego(ych), zmniejszenia niedogodności i podrażnienia, poprawionej łatwości stosowania przez pacjenta i zredukowanej degradacji środka(ów) terapeutycznie czynnego(ych). Ponadto przedmiot niniejszego wynalazku może korzystnie działać na wygląd, stan metaboliczny i czynnościowy, lub przenikalność tkanki lub żywego organizmu, skutkując poprawą stanu zdrowia żywego organizmu kosztem jego antagonistów, takich jak organizmy patogenne lub inne stany chorobowe angażujące komórki. [0025] Dalsze dokumenty dotyczące kompozycji farmaceutycznych, takie jak opis WO-A-95/27376 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki zawierającą kortykosteroid jako substancję czynną, szybko łamiący się środek pianowy, gaz wytłaczający i czynnik buforujący. EP-A-0 5309 327 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą kwas bifenylooctowy (ang. felbinac). Zwłaszcza kompozycja farmaceutyczna do miejscowego podawania zawiera kwas 4-bifenylooctowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester. W nośniku, który jest przystosowany do tworzenia szybko łamiącej się piany, kompozycje utrzymuje się pod ciśnieniem. Ponadto opis patentowy FR-A-2820038 dotyczy kompozycji dermatologicznej zawierającej sfingoid lub jego pochodną. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0026] Niniejszy wynalazek dotyczy układu dostarczania zdolnego do tworzenia pianki jak określony w zastrzeżeniu 1, kompozycji farmaceutycznej zgodnie z zastrzeżeniem 11 oraz zastosowania skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zgodnie z zastrzeżeniem 23. Korzystne wykonania wynalazku są objęte zastrzeżeniami zależnymi. [0027] Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje zawierające i sposoby zastosowania nowego układu dostarczania zdolnego do tworzenia pianki obejmującego: (i) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego alkoholu C 1 -C 6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; (ii) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, sorbitanowego estru kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (iii) gaz wytłaczający; i (iv) kwas w ilości mającej wpływ na ph układu dostarczania wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru i solwatu; 4
(b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b ) C (OH) COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z R a i R b może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a ) COCOO (R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym R a może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwaty, przy czym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i (e) ich mieszanin. [0028] W korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej obejmującej: (A) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i (B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający: (i) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego C 1 -C 6 alkilu lub rozgałęzionego alkoholu alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej eteru pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego, i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, an amfote- 5
rycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (ii) gaz wytłaczający; i (iii) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu; (b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b ) C(OH)COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br, i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z R a i R b może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a ) COCOO (R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym R a może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwaty, przy czym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i (e) ich mieszanin. 6
[0029] W dalszym korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca: (A) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i (B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający: (i) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego, alkoholu benzylowego, izosorbidu dimetylu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego, i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z laureth-4, PEG-2 dilaurynianu, kwasu stearynowego, laurylosiarczanu sodu, sodowego sulfobursztynianu dioktylu, kokoamfopropionianu, poloksameru 188, meroksapolu 258, trietanoloaminy, dimetikonu, polisorbatu 60, monostearynianu sorbitolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (ii) gaz wytłaczający; i (iii) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z: kwasu octowego, kwasu acetylosalicylowego, kwasu adypinowego, kwasu askorbinowego, kwasu asparaginowego, kwasu benzoesowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu glukonowego, kwasu glutarowego, glicyny, kwasu glicerynowego, kwasu glikolowego, kwasu glutaminowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu mlekowego, kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu malonowego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu śluzowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu pelargonowego, kwasu fosforowego, kwasu propionowego, sacharyny, kwasu salicylowego, kwasu sorbinowego, kwasu bursztynowego, kwasu siarkowego, kwasu winowego, kwasu tioglikolowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, aminokwasów pochodzenia naturalnego i syntetycznego, ich pochodnych, i ich mieszanin. [0030] W jeszcze innym korzystnym wykonaniu przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna posiadająca wyjściowe stężenie środka terapeutycznego obejmująca: (A) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i (B) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający: (i) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, płynnego gazu wytłaczającego, płynnego C 1 -C 6 alkilu lub rozgałęzionego alkoholu alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego, i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybraną z grupy składającej się z polioksyetylenowanego eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, an amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej poli- 7
siloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (ii) gaz wytłaczający; i (iii) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu; (b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b )C(OH)COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z R a i R b może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a ) COCOO (R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym R a może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z nie oznaczają oba OH, lub Y i Z razem tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i (e) ich mieszanin, przy czym wspomniana kompozycja utrzymuje stężenie produktu(ów) rozpadu mniejsze niż około 5% stężenia wyjściowego środka czynnego terapeutycznie. 8
[0031] W innym korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia choroby, zaburzenia lub stanu u potrzebującego tego ssaka, obejmujący podawanie temu ssakowi skuteczniej ilości kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki, która to kompozycja zawiera: (i) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów; i (ii) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego C 1 -C 6 alkilu lub alkoholu rozgałęzionego alkilu, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowananego eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (iii) gaz wytłaczający; i (iv) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu; (b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b )C(OH)COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się H, F, Cl, Br, i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z R a i R b może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a )COCOO(R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym R a może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadająca od 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: 9
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i (f) ich mieszanin. [0032] W jeszcze innym korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób traktowania stanu u potrzebującego tego ssaka, obejmujący podawanie temu ssakowi skuteczniej ilości kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki, która to kompozycja zawiera: (i) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów; (ii) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, etanolu, alkoholu izopropylowego, alkoholu benzylowego, izosorbidu dimetylu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z laureth-4, PEG-2 dilaurynianu, kwasu stearynowego, laurylosiarczanu sodowego, sodowego sulfobursztynianu dioktylu, kokoamfopropionianu, poloksameru 188, meroksapolu 258, trietanoloaminy, dimetikonu, polisorbatu 60, monostearynianu sorbitolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (iii) gaz wytłaczający; i (iv) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z kwasu octowego, kwasu acetylosalicylowego, kwasu adypinowego, kwasu askorbinowego, kwasu asparaginowego, kwasu benzoesowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu glukonowego, kwasu glutarowego, glicyny, kwasu glicerynowego, kwasu glikolowego, kwasu glutaminowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu mlekowego, kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu malonowego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu śluzowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu pelargonowego, kwasu fosforowego, kwasu propionowego, sacharyny, kwasu salicylowego, kwasu sorbinowego, kwasu bursztynowego, kwasu siarkowego, kwasu winowego, kwasu tioglikolowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, aminokwasów pochodzenia naturalnego i syntetycznego, ich pochodnych, i ich mieszanin. 10
[0033] W jeszcze innym korzystnym wykonaniu przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki, obejmujący etapy: (A) zmieszanie skutecznej ilości jednego lub więcej środka czynnego terapeutycznie lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej wolnej zasady, soli lub solwatu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem zawierającym: (i) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego alkoholu C 1 -C 6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z tłuszczowego polioksyetylenowananego eteru, tłuszczowego polioksyetylenowanego estru, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; i (ii) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu; (b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b ) C (OH) COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z R a i R b może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a ) COCOO (R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym R a może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: 11
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i (e) ich mieszanin; i (B) zapakowanie tej mieszaniny w opakowanie odpowiednie do przechowywania i dostarczania tej mieszaniny. [0034] W dalszym korzystnym wykonaniu przedmiotem niniejszego wynalazku jest to sposób dostarczania kompozycji farmaceutycznej zdolnej do tworzenia pianki z opakowania obejmujący dostarczenie siły, za pomocą środków mechanicznych, wyrzucającej tę kompozycję farmaceutyczną zdolną do tworzenia pianki, zawierającą: (i) skuteczną ilość jednego lub więcej środków terapeutycznie czynnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów; (ii) układ dostarczania zdolny do tworzenia piany, który zawiera: (a) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się z wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego alkoholu C 1 -C 6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; i (b) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego eteru tłuszczowego, polioksyetylenowanego estru tłuszczowego, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfoterycznego środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; i 12
(iii) kwas w ilości mającej wpływ na ph kompozycji wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu; (b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b )C(OH)COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z Ra i Rb może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH ; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a )COCOO(R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym Ra może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; i (e) ich mieszaniny. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Określenia [0035] Stosowane niniejszym określenie aerozol oznacza ciśnieniową postać dawkowania zawierającą jeden lub więcej składników i która po wzbudzeniu emituje dyspersję ciekłych i/lub stałych produktów w gazowym medium. Postać dawkowania jest pakowana pod ciśnieniem w odpowiednie opakowanie wyposażone w zespół zaworu. Gdy zawór jest otwarty, ciśnienie wewnętrzne wypiera aerozol przez zawór. 13
[0036] Stosowane niniejszym określenie czynnik przeciwpienny lub inhibitor pianki odnosi się do rozpuszczonego środka powierzchniowo czynnego, dyspersji twardych cząstek lub dyspersji miękkich cząstek, które utrudniają tworzenie się pianki lub zaburzają jej trwałość. Hamowanie wytwarzania pianki lub redukcja jej trwałości można realizować poprzez dodanie nierozpuszczalnej cieczy, która, dzięki działaniu sił napięcia powierzchniowego, jest zdolna do spontanicznego rozprzestrzeniania się ponad powierzchnią błony powstającej piany. Rozprzestrzenianie się nierozpuszczalnej substancji jest tak gwałtowne, że rozciągająca się ciecz pociąga za sobą znajdującą się pod nią błonę, tak że powstaje otwór w błonie, która jest w ten sposób niszczona. Zazwyczaj obecne są nośniki niewodne, nawet gdy środek przeciwpienny występuje w postaci stałej. Inhibitor pianki zwykle dostarcza pianki cechującej się szybką łamliwością. [0037] Stosowane niniejszym określenie wpływanie odnosi się do sposobu wywierania skutku na aktywność biologiczną, działanie, zdrowie lub stan organizmu, w którym taka aktywność jest utrzymywana, wzmacniana, obniżana lub poddawana działaniu w sposób zgodny z ogólnym stanem zdrowia i dobrym samopoczuciem organizmu. [0038] Stosowane niniejszym określenie wzmocnienie aktywności biologicznej, działania, zdrowia lub stanu organizmu odnosi się do sposobu zwiększania, umacniania, wzmacniania lub polepszania. [0039] Stosowane niniejszym określenie nabłonek lub nabłonkowy odnosi się do warstwy komórek tworzących naskórek skóry i powierzchniową warstwę błon śluzowych i surowiczych. Komórki naskórka odgrywają głównie funkcje zabezpieczania, wchłaniania i wydzielania. Komórki naskórka często znajdują się w bliskim sąsiedztwie naczyń krwionośnych, jednakże nie są generalnie bezpośrednio zasilane krwią. [0040] Stosowane niniejszym określenie piana odnosi się do grubej dyspersji gazu w cieczy, w której objętość gazu jest znacznie większa niż objętość cieczy. Zatem piana stanowi szczelnie upakowany zbiór pęcherzyków gazu, oddzielonych wzajemnie cienką błoną cieczy (lamele). Istnienie i trwałość pianki zależy od powierzchniowej warstwy cząsteczek substancji rozpuszczonej. Na powierzchni cieczy cząsteczki występują w stanie równowagi dynamicznej, w której czyste siły przyciągające wywierane przez masę cieczy powodują ruch cząsteczek w kierunku powierzchni; ten ruch jest równoważony przez zwykłą dyfuzję powrotną do rozpuszczonej warstwy powierzchniowej. Ta równowaga powoduje, że warstwa powierzchniowa ma stale mniejszą gęstość niż płyn w masie, co wytwarza stan napięcia na powierzchni. Napięcie może być w pewnym stopniu zmniejszane przez absorpcję obcych cząsteczek pochodzących z masy roztworu lub z fazy gazowej. [0041] Stosowane niniejszym określenie izomery odnosi się do różnych związków, które mają takie same wzory cząsteczkowe. Stereoizomery stanowią izomery, które różnią się tylko sposobem ułożenia atomów w przestrzeni. Enancjomery stanowią parę stereoizomerów, które są nie nakładającymi się na siebie wzajemnie lustrzanymi odbiciami. Diastereoizomery stanowią stereoizomery, które nie są wzajemnie swoimi odbiciami lustrzanymi. Określenie mieszanina racemiczna oznacza mieszaninę zawierającą równe części pojedynczych enancjomerów. Określenie mieszanina nieracemicza dotyczy mieszaniny zawierającej nierówne części pojedynczych enancjomerów lub stereoizomerów. [0042] Stosowane niniejszym określenie farmaceutycznie dopuszczalne wolne zasady, sole, estry lub solwaty dotyczy wolnych zasad, soli, estrów lub solwatów przedmiotowego związku(ów), który posiada taką samą aktywność biologiczną i który jest albo biologicznie albo w inny sposób niepożądany. Sól, ester lub solwat mogą być utworzone, na przykład, z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami. Nieograniczające przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas octowy, kwas acetylosalicylowy, kwas adypinowy, kwas alginowy, kwas askorbinowy, kwas asparaginowy, kwas benzoesowy, kwas benzenosulfonowy, kwas wodo- 14
rosiarczynowy, kwas borowy, kwas butanowy, kwas kamforowy, kwas kamforosulfonowy, kwas węglowy, kwas cytrynowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas diglukonowy, kwas dodecylsulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas glicerynowy, kwas glicerynofosforowy, glicynę, kwas glukoheptanowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas glutarowy, kwas glikolowy, kwas heptanowy, kwas heksanowy, kwas hipurowy, kwas bromowodorowy, kwas chloroworodorowy, kwas jodowodorowy, kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas śluzowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas naftalenowy, kwas nikotynowy, kwas nitrowy, kwas szczawiowy, kwas pelargononowy, kwas fosforowy, kwas propionowy, sacharynę, kwas salicylowy, kwas sorbinowy, kwas bursztynowy, kwas siarkowy, kwasu winowy, kwas tiocyjanowy, kwas tioglikolowy, kwas tiosiarkowy, kwas tosylowy, kwas undecylenowy, etanoloaminę, aminokwasy pochodzenia naturalnego i syntetycznego. Nieograniczające przykłady soli zasadowych, estrów lub solwatów obejmują sole amonowe; sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu; sole z zasadami organicznymi, sole z dicykloheksyloaminą; metylo-dglukaminą; i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Ponadto, grupy zawierające zasadowy azot można poddawać przekształceniu do czwartorzędowych soli z wykorzystaniem takich czynników jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany, takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilowe, takie jak bromek benzylu lub fenetylu; i inne. W ten spsoób otrzymuje się produkty rozpuszczalne w wodzie lub w oleju albo zdolne do tworzenia dyspersji. [0043] Stosowane niniejszym określenie gaz wytłaczający dotyczy substancji, która zapewnia ciśnienie w kompozycji aerozolu co wymusza wypływ kompozycji z opakowania, w którym ta kompozycja jest przechowywana, gdy zawór pojemnika jest otwarty. Gazy wytłaczające także oddziałują na postać wypływającej kompozycji, tj. pianki, pary lub sprayu. Występują dwa powszechnie stosowane typy gazu wytłaczającego, skroplone gazy i sprężone gazy. [0044] Stosowane niniejszym określenie środek powierzchniowo czynny lub surfaktant dotyczą rozpuszczalnej substancji, która ma silną tendencję do koncentracji na powierzchniowej warstwie pianki. Odpowiednio środek powierzchniowo czynny będzie zmniejszał międzyfazowe napięcie powierzchniowe w stosunkowo niskich temperaturach, umożliwiając łatwiejszy proces emulgowania. Ponadto środek powierzchniowo czynny, zatem będzie stabilizował pianę przez zwiększanie powierzchni i lepkości objętościowej układu, co redukuje ociekanie piany, i przez tworzenie silnego międzyfazowej błony naokoło pęcherzy opóźnienie koalescencji, jeśli pęcherze wejdą w kontakt. Układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki [0045] Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe układy dostarczania zdolne do tworzenia pianki, które obejmują: (i) rozpuszczalnik kompozycji wybrany z grupy składającej się wody, lotnego gazu wytłaczającego, płynnego alkoholu C 1 -C 6 alkilowego lub rozgałęzionego alkilowego, alkoholu aromatycznego, eterowej pochodnej sorbitolu, węglanu propylenu, ksylenu, chlorku metylenu, etyloheksanodiolu, polisiloksanów, eteru dimetylowego i ich mieszanin; (ii) środek powierzchniowo czynny kompozycji wybrany z grupy składającej się z polioksyetylenowanego eteru tłuszczowy, polioksyetylenowanego estru tłuszczowe, kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego siarczanowanego kwasu tłuszczowego, środka powierzchniowo czynnego fosforanowanego kwasu tłuszczowego, sulfobursztynianowego środka powierzchniowo czynnego, amfoterycznego środka 15
powierzchniowo czynnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego poloksamerowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego meroksapolowego, środka powierzchniowo czynnego pochodnej ropy naftowej, środka powierzchniowo czynnego aminy alifatycznej, pochodnej polisiloksanu, estru sorbitanowego kwasu tłuszczowego, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ich mieszanin; (iii) gaz wytłaczający; (iv) kwas w ilości mającej wpływ na ph układu dostarczania wybrany z grupy składającej się z: (a) kwasu acetylosalicylowego, kwasu askorbinowego, kwasu borowego, kwasu węglowego, kwasu mrówkowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu fumarowego, kwasu glicerynofosforowego, kwasu hipurowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu nitrowego, kwasu szczawiowego, kwasu fosforowego, sacharyny, kwasu sorbinowego, kwasu siarkowego, kwasu tiosiarkowego, kwasu undecylenowego, etanoloaminy, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu; (b) alfa hydroksykwasu o wzorze I: (R a ) (R b )C(OH)COOH I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, laktonu lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, F, Cl, Br i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym każdy z Ra i Rb może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH, SH, CHO, COOH; (c) alfaketokwasu o wzorze II: (R a )COCOO(R b ) II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i nasyconej lub nienasyconej, izomerycznej lub nieizomerycznej, prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy C 1 -C 25 alkilowej, aralkilowej lub arylowej, przy czym Ra może być ewentualnie podstawiony przez grupę F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH lub alkoksylową posiadającą 1 do 9 atomów węgla; (d) kwasu o wzorze III: lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub solwatu, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0-6; X oznacza H, OH lub NH 2, każdy Y oznacza H lub OH, lub X i Y razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, przy czym jeden lub więcej atom(ów) tego pierścienia heterocyklicznego oznacza O, S lub N; Z oznacza H, CH 3, OH, COOH lub SH, pod warunkiem, że Y i Z jednocześnie nie oznaczają OH, lub Y i Z razem ewentualnie tworzą 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny lub 5-7 członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, O, S lub N; i (e) ich mieszaniny. 16