JANNA PAGAZ, JLANTA PLAZEK SYNTEZA PDNY KWASU ASPARAGINWEG SYNTESIS F ASPARTI AID DERIVATIVES Streszczeie Abstract W artykule scharakteryzowao ajbardziej zae kopolimery kwasu asparagiowego, jedego z ajważiejszych związków biodegradowalych. Na szczególą uwagę zasługuje opracowaa w Katedrze hemii i Techologii Tworzyw Sztuczych metoda otrzymywaia PKA i jego pochodych z zastosowaiem promieiowaia mikrofalowego. Staowi oa alteratywę dla obecie stosowaych metod i dlatego badaia ad jej rozwiięciem są w toku. Słowa kluczowe: kopolimery kwasu asparagiowego, materiały biodegradowale, promieiowaie mikrofalowe Aspartic acid has a great importace as biodegradable compoud ad this paper characterize its the most kow copolymers. I the Departmet of hemistry ad Techology of Polymers, racow Uiversity of Techology a method of sythesis poly(aspartic acid) ad its derivatives was developed. It is a alterative way i compare to covetioal methods. Further studies i this area are i progress. Keywords: aspartic acid copolymers, biodegradable materials, microwave radiatio Mgr iż. Joaa Pagacz, dr iż. Jolata Polaczek, Katedra hemii i Techologii Tworzyw Sztuczych, Wydział Iżyierii i Techologii hemiczej, Politechika Krakowska.
76 KA SAM PKA PSI DA DDA DMF DMS PEA DDS PAL PLAc zaczeia kwas asparagiowy sól amoowa kwasu maleiowego poli(kwas asparagiowy) polisukcyimid oktadecyloamia dodecyloamia dimetyloformamid dimetylosulfotleek poli(2-hydroksyetyloaspartamid) Drug Delivery System kopolimer kwas asparagiowy/kwas mlekowy poli(kwas mlekowy) 1. Wstęp Kwas asparagiowy (amiobursztyowy) (KA rys. 1) jest aturalym amiokwasem wchodzącym w skład wielu białek, główie rośliych. 2 N 2 Rys. 1. Struktura kwasu asparagiowego Fig. 1. Aspartic acid structure Spełia istote fukcje w orgaizmie, biorąc udział w sytezie argiiy, pirymidy i pury. Poadto pobudza aktywość euroów, ułatwia tworzeie egramów (śladów pamięciowych), ułatwia uczeie, zapamiętywaie oraz odtwarzaie iformacji, wzmaga kocetrację, jak rówież poprawia samopoczucie. Ma właściwości aabolicze, bowiem pobudza wydzielaie somatotropiy (hormou wzrostu), isuliy oraz glukagou. Stosoway jest do badań biochemiczych i kliiczych jako składik pożywek w mikrobiologii oraz jako półprodukt w sytezie orgaiczej [1]. W wyiku polimeryzacji kwasu asparagiowego otrzymuje się, w zależości od metody sytezy oraz użytych surowców, rodzię związków różiących się budową i ciężarem cząsteczkowym. Poli(kwas asparagiowy) (PKA) otrzymuje się a drodze polikodesacji pochodych α-amiokwasów, termiczej polimeryzacji kwasu asparagiowego lub soli amoowej kwasu maleiowego SAM (otrzymaej w reakcji bezwodika maleiowego i wodorotleku amou) bądź też w wyiku biologiczej sytezy z użyciem cyjaobakterii. W Katedrze hemii i Techologii Tworzyw Sztuczych Politechiki Krakowskiej opracowao iowacyją metodę otrzymywaia poli(kwasu asparagiowego), w której ogrzewaie jest prowadzoe za pomocą promieiowaia mikrofalowego [2].
Dziedzia zastosowań poli(kwasu asparagiowego) jest bardzo szeroka ze względu a to, że ma o wiele bardzo korzystych właściwości, wśród których ajbardziej istota jest jego peła biodegradowalość. Poza tym charakteryzuje się rówież ietoksyczością oraz rozpuszczalością w wodzie. 77 2. trzymywaie pochodych kwasu asparagiowego, ich właściwości i zastosowaie Kwas asparagiowy tworzy polimery zawierające w swej strukturze grupy karboksylowe, co zaprezetowae zostało a rysukach poiżej. N 2 Rys. 2. Struktura kwasu poli(α-asparagiowego) Fig. 2. Poly(α-aspartic acid) structure N 2 Rys. 3. Struktura kwasu poli(β-asparagiowego) Fig. 3. Poly(β-aspartic acid) structure W związku z tym możliwe jest otrzymaie wielu pochodych poli(kwasu asparagiowego), takich jak sole czy kopolimery, przy czym zapis pochode poli(kwasu asparagiowego) jest poprawy, poieważ przypuszcza się, że w pierwszym etapie reakcji zachodzi polimeryzacja kwasu asparagiowego, a dopiero późiej przyłączeie do łańcucha polimeru cząsteczki komoomeru. Pierwsze doiesieia a temat kopolimeryzacji kwasu asparagiowego pojawiły się już ok. 1960 r., kiedy to Fox i współpracowicy uzyskali kopolimery kwasu asparagiowego z iymi amiokwasami [3]. Kopolimery PKA otrzymywae są w wyiku reakcji bezwodika maleiowego, wodorotleku amou i poliami; w reakcji kwasu asparagiowego z poliamiami [4]; w procesie polikodesacji kwasu asparagiowego z kwasem mlekowym, cytryowym, glikolowym, jabłkowym, wiowym, glukoowym, glukuroowym, sorbitolem, glicerolem, glukozą, fruktozą, maltozą, glicyą, seryą, cysteią oraz w wyiku modyfikacji kwasem adypiowym, bursztyowym, ftalowym, krotoowym, stearyowym, palmityowym, tereftalowym i i. [5]. Do komoomerów o ajwiększym zaczeiu zalicza się: amiokwasy: lizya, kwas 6-amiokaproowy, glutamiowy, kwasy hydroksykarboksylowe: mlekowy, cytryowy, wiowy,
78 aromatycze kwasy amiokarboksylowe, takie jak: kwas 4-amiobezoesowy, 4-amiofeyloacetoowy, 4-amiofeylobutylowy, glikol etyleowy, tleek etyleu. Modyfikacja poli(kwasu asparagiowego) przebiega rówież a drodze reakcji z amiami alifatyczymi, takimi jak oktadecyloamia, dodecyloamia czy propyloamia. Zarówo proces kopolikodesacji, jak i modyfikacji prowadzoe są w zakresie temperatur 170 260º i w czasie od 5 mi do 2 h. Uzyskuje się w te sposób pochode KA o ciężarze cząsteczkowym w przedziale 600 100 000 z wydajością sięgającą awet 100% [6]. Pochode kwasu asparagiowego zajdują zastosowaie w produkcji awozów, środków zapobiegających powstawaiu kamieia kotłowego, detergetów, jako dodatki do kosmetyków (w pastach do zębów ograiczają tworzeie się kamieia azębego), jako dodatki zapobiegające tworzeiu alotów i osadów w procesie produkcji cukru, smary do pasów trasportujących, środki zwiększające wchłaiaie substacji odżywczych, dodatki przy wyrobie papieru, kleje, dyspergatory, ihibitory korozji [7, 8], jako materiały superabsorbujące [9]. Zastosowaie kopolimerów w medycyie moża sprowadzić do trzech główych zagadień, takich jak systemy kotrolowaego uwaliaia leków (ag. Drug Delivery System), ośiki leków oraz membray selektywe. 3. Najważiejsze pochode kwasu asparagiowego 3.1. Poli(kwas asparagiowy) modyfikoway oktadecyloamią ktadecyloamia (DA) jest ciałem stałym o brudo-białym kolorze i charakterystyczym amoiakalym zapachu. Nie rozpuszcza się w wodzie, ale jest rozpuszczala w alkoholach, eterach, bezeie, a szczególie w chloroformie. Jej temperatura wrzeia wyosi 346,8º, jest więc substacją o iskiej lotości. Wytwarzaa jest w procesie katalityczego uwodorieia itrylu kwasu stearyowego. DA stosowaa jest jako środek atykorozyjy w systemach obiegu wody (dzięki właściwościom błootwórczym), jako produkt pośredi do produkcji izocyjaiau oktadecylu i środków powierzchiowo czyych, jako środek przeciwzbrylający, czyik flotacyjy, czyik w przemyśle aftowym ograiczający zdzieralość powierzchi asfaltowych [10]. Bardzo istote jest rówież jej zastosowaie w systemach kotrolowaego dostarczaia leku oraz w produkcji ośików leków. Zae są astępujące metody otrzymywaia pochodych KA z oktadecyloamią: modyfikacja z udziałem DA a łańcuchu polisukcyimidu (PSI) KA poddaje się polimeryzacji do PSI, który zawiera grupy amiowe zdole do reakcji z DA. trzymay związek poddaje się w końcowym etapie hydrolizie zasadowej. Uzyskuje się pochode o M ~17 000, z wydajością w zakresie 85 95%. Strukturę pochodej KA z DA przedstawioo a rys. 4 [11], polimeryzacja prekursorów KA (takich, jak moo- lub diamoowe sole kwasów maleiowego, fumarowego i jabłkowego) z DA a skutek: a) polimeryzacji ciekowarstwowej, która polega a aiesieiu mieszaiy prekursora KA z DA w postaci ciekiej warstwy a ogrzewaą powierzchię, gdzie zachodzi proces polimeryzacji prekursorów KA i przyłączaia
cząsteczek DA do powstałych łańcuchów polimerowych; uzyskuje się w te sposób związki o ciężarze cząsteczkowym wyoszącym M ~10 000, b) t e r m i c z e j p o l i m e r y z a c j i w m a s i e w metodzie tej ogrzewa się mieszaię,,prekursora KA i DA w reaktorze; wymiaa ciepła jest miej efektywa iż w poprzediej metodzie, dlatego też wymagae są dłuższe czasy reakcji; ciężary cząsteczkowe produktów zawarte są w przedziale M ~ 1000 60 000, c) metody łąc z o e j metoda ciekowarstwowa w połączeiu z sytezą prekursora KA i situ, w której DA jest mieszaa bezpośredio z kwasem maleiowym bądź jego bezwodikiem i z solą amoową (węglaem amou), a astępie mieszaia poddawaa jest polimeryzacji metodą ciekowarstwową; w metodzie tej uzyskuje się iższe ciężary cząsteczkowe produktów. 79 N Na N N m ( 2 ) 15 3 Rys. 4. Struktura poli(kwasu asparagiowego) modyfikowaego DA Fig. 4. Structure of poly(aspartic acid) modified with DA Wszystkie otrzymae w te sposób związki są astępie poddawae hydrolizie zasadowej. Metody powyższe są stosowae rówież w przypadku reakcji z iymi związkami [6]. polimeryzacja w polu promieiowaia mikrofalowego metoda opracowaa w Katedrze, a polegająca a ogrzewaiu mieszaiy KA z DA w reaktorze mikrofalowym, w zakresie temperatur 170 230º. Uzyskao skróceie czasu reakcji ze 160 do 47 mi. Wydajość procesu wahała się w zależości od parametrów procesu (temperatura, czas, moc promieiowaia mikrofalowego) w graicach 48 68%. trzymay produkt charakteryzował się brakiem rozpuszczalości w wodzie i metaolu oraz iską odporością termiczą (do ok. 115º) [12]. 3.2. Pochoda kwasu asparagiowego z dodecyloamią Dodecyloamia (DDA) występuje w postaci białego proszku o charakterystyczym zapachu. Jest słabo rozpuszczala w wodzie. Podobie jak DA jest stosowaa jako środek powierzchiowo czyy oraz m.i. w procesie modyfikowaia powierzchi motmoryloitu (proces tzw. międzywarstwowej powierzchiowej silylacji) [13]. Ma wysoką aktywość i zdolość do pobudzaia rozwoju szczepów bakterii. Na rysuku 5 przedstawioo schematyczą strukturę pochodej KA z DDA.
80 N Na N N p q m ( 2 ) 11 3 Rys. 5. Struktura poli(kwasu asparagiowego) modyfikowaego DDA Fig. 5. Structure of poly(aspartic acid) modified with dodecylamie Wprowadzeie DDA do struktury PKA pozwala a otrzymaie związku wykazującego właściwości amfifilowe ze względu a zawarte w łańcuchu grupy hydrofilowe i hydrofobowe, dzięki czemu w środowisku wodym związek te tworzy micelle. W pierwszym etapie sytezy otrzymuje się PSI w wyiku katalizowaej kwasem ortofosforowym polimeryzacji w masie, a astępie rozpuszcza się PSI w DMF i dodaje odpowiedią ilość dodecyloamiy. Proces jest prowadzoy w atmosferze azotu, w temperaturze 100º przez ok. 7 h. Uzyskuje się wydajość w zakresie 84 89%. Produkt poddaway jest w końcowym etapie hydrolizie za pomocą roztworu wodorotleku sodu [14]. 3.3. Poli(2-hydroksyetylo aspartamid) (PEA) Poli(amiokwasy) szczepioe a łańcuchach boczych dają rozpuszczale w wodzie i charakteryzujące się biozgodością agregaty, zbudowae z hydrofobowego rdzeia oraz hydrofilowej otoczki. Do tych związków ależy poli(kwas asparagiowy) modyfikoway etaoloamią, określay w literaturze jako poli(2-hydroksyetylo aspartamid (PEA). Ma o charakter amfifilowy, a poadto charakteryzuje się ietoksyczością, biozgodością i immuogeością, przez co zajduje zastosowaie w systemach kotrolowaego uwaliaia leków (DDS), do produkcji środków zwiększających objętość osocza oraz tzw. proleków, które ulegają biotrasformacji do postaci czyej. N 2 = N ( 2 ) 2 - Rys. 6. Struktura poli(2-hydroksyetylo aspartamidu) Fig. 6. Molecular structure of poly(2-hydroxyethyl aspartamide)
trzymyway jest w wyiku polimeryzacji KA, a astępie otwarcia pierścieia cykliczego PSI za pomocą etaoloamiy. Proces prowadzoy jest w środowisku rozpuszczalika (zazwyczaj w DMF), w temperaturze ok. 30º i w czasie 6 h. Produkt końcowy jest wytrącay z roztworu za pomocą mieszaiy etaol/eter etylowy (w stos. obj. 1:1). trzymuje się w te sposób kopolimery o ciężarze cząsteczkowym wyoszącym M ~33 500 i z wydajością w przedziale 80 90% [15]. PEA jest poddawaa dodatkowo modyfikacjom za pomocą związków, takich jak metakryla diglicydylu czy kwas dehydrocholowy, co prowadzi do otrzymaia rozpuszczalych w wodzie i wrażliwych a światło związków. Są oe w astępym etapie przekształcae w hydrożele (z użyciem p. N-N -metyleobisakrylomidu) w wyiku wolorodikowej polimeryzacji iicjowaej promieiowaiem UV lub promieiowaiem γ. ydrożele te ulegają szybkiemu pęczieiu oraz częściowej degradacji w czasie ikubacji w obecości ezymów hydrolityczych [15, 16]. statio prowadzoe są rówież badaia ad szczepieiem a łańcuchu PEA poliglikolidu, który jest pierwszym sytetyczym polimerem degradowalym, stosowaym do produkcji materiałów chirurgiczych. Grupy hydroksylowe w PEA spełiają rolę makroiicjatora w procesie kopolimeryzacji z glikolidem [17]. 3.4. Kopolimery KA z ω-amiokwasami Poli(amiokwasy), zaliczae do materiałów biodegradowalych, są stosowae główie w medycyie oraz do produkcji kosmetyków i tkai, przy czym badaia skupiły się przede wszystkim a poli(kwasie glutamiowym) i poli(kwasie asparagiowym). Japońscy aukowcy (Tomida i i.) [18] podjęli próby sytezy kopolimerów KA z ω-amiokwasami, takimi jak: kwas 4-amiobutaowy, 6-amiokaproowy i 11-amioudekaowy. Proces prowadzoo w mieszaiie mezytyle/sulfola (w stos. wag. 2,3:1,0), w obecości kwasu ortofosforowego jako katalizatora, w atmosferze gazu obojętego (azotu) i w czasie ok. 4,5 h. Spośród kopolimerów KA z amiokwasami a szczególą uwagę zasługuje kopolimer z kwasem 6-amiokaproowym (rys. 6). Polikodesacja prowadzoa jest w roztworze mezytyle/sulfola z dodatkiem katalizatora (85% 3 P 4 ), w temperaturze 180º, przez ok. 4,5 h i z wydajością dochodzącą do 84% [19, 20]. Kopolimer te wykazuje korzyste właściwości termicze, a miaowicie topi się poiżej temperatury rozkładu, co jest cechą charakterystyczą dla tworzyw termoplastyczych. Poza tym w zależości od zawartości ugrupowaia sukcyimidowego wykazuje różą rozpuszczalość w metaolu: wraz ze wzrostem zawartości merów PSI zmiejszają się rozpuszczalość w metaolu oraz średi ciężar cząsteczkowy kopolimeru. W Katedrze kwas 6-amiokaproowy poddao kopolimeryzacji w polu promieiowaia mikrofalowego, z użyciem soli amoowej kwasu maleiowego (SAM) i KA jako komoomerów. Uzyskay w te sposób PSI poddawao w kolejym etapie hydrolizie w środowisku zasadowym, a astępie kopolimeryzacji z kwasem 6-amiokaproowym. Reakcje prowadzoo w roztworze węglau propyleu, w obecości 3 P 4 jako katalizatora bądź bezkatalityczie. Nie uzyskao poprawy wydajości procesu (w procesie bezkatalityczym wyiosła oa 43% z zastosowaiem SAM, a z udziałem KA osiągęła wartość 55%), jedak wyelimiowao katalizator oraz zaczie skrócoo czas całego procesu (z 4,5 h do ok. 40 mi) [12, 21]. Na rysuku 7 przedstawioo budowę kopolimeru kwasu asparagiowego z kwasem 6-amiokaproowym. 81
82 2 N Na 2 N Na x ( 2 ) 5 N y Rys. 7. Struktura kopolimeru KA/kwas 6-amiokaproowy Fig. 7. Structure of (aspartic acid/6-amicaproic acid) copolymer 3.5. Kopolimer KA/lizya Lizya jest iepolarym amiokwasem o charakterze zasadowym, jedym z ajbardziej rozpowszechioych w przyrodzie. Należy ją dostarczać z pożywieiem ze względu a to, że iemożliwa jest jej bezpośredia syteza w orgaizmie człowieka. Stosowaa jest jako dodatek do pasz, mąki i produktów mączych, a występuje w postaci krystaliczego proszku, łatwo rozpuszczalego w wodzie. Jest zawarta w białkach rośli i zwierząt oraz staowi iezbędy składik białek budulcowych, szczególie w mięśiach i kościach. Poadto wchłaia wapń, poprawia kocetrację umysłową, łagodzi objawy przeziębieia, grypy oraz opryszczki. Jej iedobór powoduje m.i. aemię i wypadaie włosów oraz objawia się zmęczeiem i rozdrażieiem. Kopolikodesacja KA z lizyą prowadzi do otrzymaia biodegradowalego, amfoteryczego związku, którego strukturę przedstawioo a rys. 8. Zajduje o zastosowaie w produkcji absorbowalych kompleksów poliektrolityczych używaych w systemach DDS. 2 N N ( 2 ) 4 N Na m 2 Na N 2 Rys. 8. Wzór strukturaly kopolimeru kwasu asparagiowego z lizyą Fig. 8. Structural formula of (aspartic acid/lysie) copolymer Kopolimeryzację lizyy z KA prowadzi się a kilka sposobów: z użyciem KA polikodesacja lizyy z L-KA, w obecości katalizatora (85% 3 P 4 ), w 160º, przez ok. 3,5 h w warukach obiżoego ciśieia, a astępie hydroliza zasadowa; otrzymuje się produkty o ciężarze cząsteczkowym M = 15 000 46 000 z wydajością zmieiającą się w przedziale 52 79% [22]; z użyciem SAM proces prowadzoy w masie, w temperaturze ok. 250º, przez 1 h; charakteryzuje się bardzo wysoką wydajością, sięgającą awet 100%, otrzymae produkty mają ciężary cząsteczkowe wyoszące M ~1928 [6]; x
w warukach promieiowaia mikrofalowego (metoda opracowaa w Katedrze) bezkatalityczie, z użyciem SAM lub KA, skrócoo czas reakcji do 41 mi, wydajość wyiosła 62 68%. Zastosowaie ogrzewaia mikrofalowego miało wpływ a rozpuszczalość kopolimeru: otrzymay produkt charakteryzował się brakiem rozpuszczalości w większości rozpuszczalików (woda, aceto, DMF, DMS, eter aftowy, glikol etyleowy). Barwa kopolimeru zmieiała się wraz z ilością lizyy od jasoróżowej aż po jasopomarańczową [12]. 83 3 2-3 2 N - - + 2 N - - 3 P 4 180 o 3-3 - - N N PRZEGRUPWANIE x y 3-3 - - N N 2 N - ( 2 ) 3 - x 2 3 y 2 - - N - ( 2 ) 3 - - - N 2 - - N - ( 2 ) 3 - - 2 - - N 3 - - N m 2 3 Rys. 9. Schemat sytezy kopolimeru KA/walia [23] Fig. 9. Route of aspartic acid/valie copolymer sythesis [23] y 3.6. Kopolimer KA/walia Walia (kwas L-(+)-amioizowaleriaowy) jest egzogeym amiokwasem wytwarzaym przez rośliy. Spotykaa jest w postaci substacji krystaliczej, ierozpuszczalej w eterze dietylowym, trudo rozpuszczalej w etaolu oraz słabo rozpuszczalej w wodzie.
84 Bierze udział w biosytezie kwasu patoteowego, a poadto jest iezbęda w procesie wytwarzaia eergii. Wpływa rówież a gospodarkę hormoalą i reguluje metabolizm. Kopolimer waliy z KA otrzymuje się w wyiku polikodesacji L-KA z walią w obecości 85% 3 P 4, w temperaturze 160º, pod obiżoym ciśieiem, w czasie 4 h. Wydajość procesu osiąga awet 69%. trzymay produkt rozpuszcza się w DMF i DMS [23]. Strukturę kopolimeru zaprezetowao a rys. 9. 3.7. Kopolimer KA/kwas l-glutamiowy Kolejym związkiem używaym do kopolimeryzacji z KA jest kwas glutamiowy, amiokwas o charakterze kwaśym (rys. 10). 2 N 2 2 Rys. 10. Struktura kwasu glutamiowego Fig. 10. Structure of glutamic acid Kwas glutamiowy spełia istotą rolę w przewodzeiu impulsów erwowych, a poadto uczesticzy w przemiaach azotowych. Ma postać rozpuszczalej w wodzie krystaliczej substacji stałej. Tworzy biodegradowaly polimer otrzymyway metodą sytezy mikrobiologiczej oraz chemiczej. Poli(γ-kwas glutamiowy) jest używay w systemach uwaliaia leków (DDS) oraz jako substacja absorbująca w rolictwie, farmacji i przemyśle chemiczym. Badaia ad sytezą kopolimerów szczepioych kwasu glutamiowego oraz kwasu asparagiowego prowadzoe były już w latach 90. XX w. Stosowao wówczas jako surowce bezwodiki otrzymae w wyiku fosgeizacji α-amiokwasów (rys. 11) oraz amiy pierwszorzędowe [24]. N TF - - R - N 2 + l 3 - - - - l 3 40 Rys. 11. Syteza bezwodików poprzez fosgeację α-amiokwasów Fig. 11. Sythesis of ahydride by phosgeatio of α-amioacid R becie otrzymuje się rówież kopolimery szczepioe kwasu glutamiowego z kwasem asparagiowym, a sytezy prowadzoe są bezpośredio z L-KA i kwasu L-glutamiowego, metodą polimeryzacji w masie, w obecości katalizatora. Uzyskuje się wydajości sięgające 70%, przy czym udowodioo, że wydajość, czystość produktu oraz średi ciężar cząsteczkowy zwiększają się wraz ze wzrostem ilości katalizatora i zmiejsza-
iem stosuku molowego L-KA/L-kwas glutamiowy. Najlepsze wyiki uzyskao w czasie reakcji 2 4 h, w zakresie temperatur 180 200º (M w ~13 000) [25]. 85 N N 2 2 x Rys. 12. Struktura chemicza kopolimeru (KA/γ-kwas glutamiowy) Fig. 12. Structural formula of (aspartic acid/γ-glutamic acid) copolymer 3.8. Kopolimery KA z aromatyczymi kwasami amiokarboksylowymi Do kolejych pochodych kwasu asparagiowego moża zaliczyć kopolimery z aromatyczymi kwasami amiokarboksylowymi (rys. 13), takimi jak: kwas 4-amiobezoesowy, 4-amiofeylooctowy, 4-amiometylobezoesowy, 4-(4-amiofeylo)masłowy oraz 4-amiocyamoowy. Polimeryzacja prowadzoa jest w mieszaiie mezytyle/sulfola, w obecości katalizatora 85% 3 P 4, w temperaturze ok. 189º, przez 4,5 h. Uzyskuje się produkty o średim ciężarze cząsteczkowym M w ~ 15 100, z wydajością sięgającą 91%. Wprowadzeie do łańcucha kopolimeru ugrupowaia aromatyczego ma a celu polepszeie właściwości termiczych [26]. N 2 - N y x Rys. 13. Struktura kopolimeru kwasu asparagiowego z kwasem 4-amiofeylooctowym Fig. 13. Structure of aspartic acid/4-amiopheylacetic acid copolymer 3.9. Kopolimer KA z glikolem etyleowym Glikol etyleowy stosoway jest w płyach iezamarzających do chłodic samochodowych, jako rozpuszczalik, do produkcji żywic poliestrowych, włókie sytetyczych, plastyfikatorów oraz do produkcji materiałów wybuchowych. Podday polimeryzacji tworzy związek charakteryzujący się biozgodością, iską toksyczością i atygeowością oraz dobrą rozpuszczalością w wodzie i iych popularych rozpuszczalikach. Polime-
86 rycze pochode glikolu etyleowego łączy się z lekami, białkami oraz ezymami, zachowując przy tym ich aktywość. Glikol etyleowy czy też glikol poli(etyleowy) poddaway jest także kopolimeryzacji z różorodymi moomerami, a szczególie z liiowymi poliestrami, takimi jak poli(kwas mlekowy) oraz z amiokwasami, wśród których a uwagę zasługuje kopolimer z lizyą, posiadający w swej budowie wole grupy zdole do przyłączeia leku czy iego aktywego czyika. Prowadzoo rówież licze badaia a temat sytezy kopolimerów blokowych z poli(kwasem asparagiowym). Syteza prowadzoa była etapowo. W pierwszej kolejości otrzymywao prepolimer, używając w tym celu odpowiedio przygotowaego bezwodika kwasu asparagiowego (w celu zapobiegięcia polimeryzacji grupy amiowej) [27] oraz poli(etyleo glikol), w roztworze tolueu z dodatkiem katalizatora kwasowego i temperaturze ok. 130º. Mieszaię tę poddawao astępie kopolikodesacji w stopie, w temperaturze 130º, w czasie od 0,5 do 6 h. W końcowym etapie przeprowadzao odblokowaie grupy amiowej. Na rysuku 14 zaprezetowao strukturę chemiczą kopolimeru KA z glikolem poli(etyleowym). N 3 l y Rys. 14. Budowa chemicza kopolimeru (KA/glikol poli(etyleowy)) Fig. 14. hemical structure of (aspartic acid/poly(ethylee glycol)) copolymer 3.10. Kopolimer KA z kwasem mlekowym (PAL) Kwas mlekowy pod względem budowy chemiczej jest związkiem zawierającym asymetryczy atom węgla, przez co występuje w postaci dwóch izomerów L i D. Na skalę przemysłową wytwarzay jest przede wszystkim z węglowodaów pochodzących z produkcji roliczej (ziemiaki, kukurydza, buraki cukrowe) w procesie fermetacyjym. W ostatich latach opracowao poadto w firmie argill iezwykle korzystą pod względem ekoomiczym metodę otrzymywaia kwasu mlekowego z sacharozy. Bardziej przydatym w sytezie orgaiczej surowcem jest jedak dimer kwasu mlekowego laktyd, który otrzymuje się m.i. poprzez depolimeryzację oligomeryczego poli(kwasu mlekowego) (PLAc). Zajduje zastosowaie w przemyśle spożywczym (m.i. jako środek koserwujący E270) oraz w garbarstwie i farbiarstwie. Poli(kwas mlekowy) jest jedym z ajważiejszych polimerów biodegradowalych ze względu a swoje dobre właściwości optycze i fizycze oraz możliwość recykligu i kompostowaia. Wśród tworzyw z poli(kwasu mlekowego) do ajbardziej zaych ależy EcoPLA, który przetwarza się metodami wytłaczaia, wtrysku i wytłaczaia z rozdmuchem a elastycze folie, włóka, włókiy i powłoki, kubki a apoje i opakowaia jogurtów. Firma Amcor PET Packagig we współpracy z firmami usky i NatureWorks LL zaprojektowała i zajmuje się produkcją preform, z których formuje się astępie butelki z wykorzystaiem materiału a bazie PLAc. Ze względu a odporość a tłuszcze świetie adają się oe do przechowywaia olejów jadalych, świeżego mleka, jak rówież są wy-
korzystywae do przechowywaia iegazowaej wody mieralej. Butelki bazujące a tego typu materiale podczas eksploatacji wykazują wysoką stabilość, a w warukach kotrolowaej degradacji rozkładają się w ciągu 75 80 di. Polimery oparte a kwasie mlekowym są otrzymywae w wyiku bezpośrediej polikodesacji, polimeryzacji z otwarciem pierścieia (ag. rig opeig polymerizatio) oraz poprzez reakcję trasestryfikacji. Kwas mlekowy może ulegać kodesacji z kwasem asparagiowym, kwasem glikolowym (bądź też z jego dimerem glikolidem), kwasem 6-hydroksykaproowym, kwasem (D,L)-α-hydroksymasłowym, kwasem (D,L)-migdałowym, kwasem izowaleriaowym, 4-hydroksybezoesowym, cytryowym, ε-kaprolaktoem, ε-kaprolaktamem [28]. Bezpośredia polikodesacja kwasu mlekowego jest reakcją rówowagową i z tego względu występuje trudość w oddzieleiu produktu uboczego kodesacji. graicza to otrzymywaie poli(kwasu mlekowego) o wysokich ciężarach cząsteczkowych z powodu zachodzeia reakcji odwrotej, czyli hydrolizy wiązań estrowych. Prace badawcze a temat sytezy kopolimeru PAL, jedej z ajbardziej zaych pochodych kwasu mlekowego, prowadzoo już w latach 80. XX w. [29]. Strukturę PAL przedstawioo a poiższym rysuku. 87 3 3 3 N N q p r Rys. 15. Struktura kopolimeru PAL Fig. 15. PAL copolymer structure PAL jest termoplastyczym polimerem, rozpuszczalym w wielu rozpuszczalikach orgaiczych, zwłaszcza węglowodorowych, atomiast ierozpuszczalym w wodzie i metaolu [30, 31]. PAL używay jest w iżyierii biomateriałowej, a poadto stosuje się go w celu modyfikowaia właściwości PLAc (jako dodatek atystatyczy, dodatek zwiększający stopień degradacji lub dodatek poprawiający stabilość termiczą PLA) [32]. Kopolimer PAL moża otrzymywać a drodze: polikodesacji pochodych KA z zablokowaą grupą β-karboksylową z laktydem, otrzymaych z kwasu L-asparagiowego i kwasu D,L-mlekowego proces te ie zalazł zastosowaia a skalę przemysłową ze względu a trudości w przygotowaiu moomerów oraz ieodpowiedią reaktywość i strukturę otrzymaych produktów (rys. 16) [33], kopolimeryzacji w masie KA z laktydem, w zakresie temperatur 160 180º, pod obiżoym ciśieiem, w czasie od 5,5 do 26,5 h. Uzyskuje się kopolimery o ciężarach cząsteczkowych w zakresie M w = 6100 24 800. trzymae produkty poddawae są astępie hydrolizie zasadowej.
88 2 2 6 5 3 m Rys. 16. Struktura PAL powstała w wyiku polimeryzacji L-KA z kwasem D,L-mlekowym Fig. 16. PAL structure copolymer made polymerizatio L-aspartic acid with D,L-lactic acid W toku badań stwierdzoo, że otrzymay PAL ma rozgałęzioą strukturę złożoą z segmetów pochodzących od PSI i poli(kwasu mlekowego) [30, 31]: polimeryzacji w warukach promieiowaia mikrofalowego badaia prowadzoe były w Katedrze. Stosowae surowce to SAM i KA oraz kwas mlekowy. Uzyskao zacze skróceie czasu reakcji do ok. 30 mi. Wydajość procesu mieści się w zakresie 39 48% w przypadku użycia SAM oraz w zakresie 22 57% w procesie z KA, co jest uzależioe od waruków prowadzeia procesu. Syteza prowadzoa była metodą rozpuszczalikową (w roztworze węglau propyleu) oraz metodą w masie, bezkatalityczie i z użyciem 85% 3 P 4 i chlorku cyku (II) Zl 2 w charakterze katalizatorów. trzymao produkty o zdefiiowaej strukturze, określoej za pomocą metod, takich jak spektroskopia FT-IR, 1 NMR. Aalizie poddao rówież właściwości termicze (z zastosowaiem metod TG i DS). Kopolimery wykazały odpowiedio stabilość termiczą: SAM/kwas mlekowy do 260º, PAL do ok. 240º [21, 34, 35]. N 3.11. Kopolimer KA/skrobia Pochodą kwasu asparagiowego, która wzbudza szczególe zaiteresowaie, jest kopolimer z jedym z ajbardziej rozpowszechioych polisacharydów zapasowych skrobią. Występuje oa główie w materiale rośliym: w asioach i owocach, jak rówież w korzeiach, kłączach i łodygach rośli. Szczególie dużo skrobi zawierają ziara zbóż i bulwy ziemiaków. Skrobia jest białą, bezpostaciową substacją stałą, bez zapachu i smaku, śliską w dotyku. Jest ierozpuszczala w alkoholu i eterze. Składa się z co ajmiej dwóch rodzajów polisacharydów: amylozy, łatwo rozpuszczalej w wodzie, oraz amylopektyy. Poadto skrobia zawiera iewielkie domieszki glikolipidów, fosforaów itp. W farmacji skrobia jest stosowaa jako substacja pomocicza w produkcji leków: w formie wypełiacza, lepiszcza, substacji rozsadzającej i poślizgowej w procesie wytwarzaia tabletek. Ze względu a brak reaktywości skrobi przed sytezą jakichkolwiek jej pochodych ależy przeprowadzić aktywację poprzez reakcję z wodorotlekiem sodu, która prowadzi do otrzymaia tzw. kleiku skrobiowego (roztworu skrobi w Na). Badaia ad otrzymywaiem kopolimerów skrobi rozpoczęto miej więcej w 2003 r., używając w tym celu różorodych proteogeiczych amiokwasów. Jak wykazały badaia, w mieszaiach skrobi z: alaią, kwasem asparagiowym i glutamiowym, glicyą, izoleucyą, treoią i walią otrzymywało się pochode estrowe, atomiast bledy z: argiią, histydyą oraz z feyloalaią tworzyły główie pochode amidowe. Możliwa
jest rówież syteza kopolimerów szczepioych skrobi z polimetakrylamidem, poli(octaem wiylu), poliakryloitrylem i i. [36]. W Katedrze podjęto badaia ad sytezą kopolimerów skrobi z kwasem asparagiowym w warukach promieiowaia mikrofalowego. W zależości od środowiska reakcji proces przebiega różoetapowo. W przypadku gdy środowisko reakcji jest bezwode (środowisko rozpuszczalika PSI DMF), skrobię aktywowaą roztworem Na poddawao suszeiu, a astępie reakcji z PSI. Natomiast skrobia po aktywacji jest używaa bezpośredio w formie kleiku skrobiowego w reakcji z rozpuszczalym w wodzie liiowym poli(kwasem asparagiowym) [37]. Reakcję kopolimeryzacji prowadzoo w reaktorze mikrofalowym, w przypadku użycia PSI syteza kopolimeru przebiegała w roztworze węglau propyleu. Proces przebiegał w zakresie temperatur 40 100º, z wydajością w graicach 51 75%. W zależości od ilości moomerów oraz budowy PKA uzyskao produkty o różej barwie: od beżowej, bladoróżowej, łososiowej, przez szarozieloą, aż do brązowej. W wyiku reakcji skrobi z poli(kwasem asparagiowym) mogą powstać wiązaia estrowe pomiędzy grupami hydroksylowymi skrobi i karboksylowymi PKA, zaprezetowae a rys. 17. 89 Rys. 17. Prawdopodoba struktura kopolimeru KA/skrobia Fig. 17. Probable structure of aspartic acid/starch copolymer Wyiki przeprowadzoych reakcji dowodzą, że aktywacja grup wodorotleowych skrobi jest bardziej efektywa w przypadku zastosowaia kleiku skrobiowego w roztworze wodorotleku sodu. Wykazao poadto, że reakcja prowadzoa w roztworze węglau propyleu ie daje oczekiwaych rezultatów lub też ie zachodzi w ogóle, co jest spowodowae brakiem rozpuszczalości skrobi w węglaie propyleu [37].
90 4. Podsumowaie W artykule zaprezetowao metody otrzymywaia pochodych kwasu asparagiowego, jedego z ajważiejszych związków biodegradowalych. Są to ajczęściej kopolimeryzacja w rozpuszczaliku (w cykliczych węglaach, mieszaiach rozpuszczalików, p. w mieszaiie mezytyle/sulfola) oraz polikodesacja w masie. Sytezy prowadzoo bezkatalityczie, a także w obecości katalizatora, którym był zazwyczaj 85% roztwór kwasu ortofosforowego. Używao różorodych moomerów, takich jak: sole kwasu maleiowego, fumarowego, jabłkowego oraz komoomery: amiokwasy, kwasy hydroksykarboksylowe, aromatycze kwasy amiokarboksylowe i i. Na szczególą uwagę zasługuje opracowaa w Katedrze hemii i Techologii Tworzyw Sztuczych metoda z zastosowaiem promieiowaia mikrofalowego. Ma oa wiele zalet, wśród których moża wymieić wyelimiowaie z procesu katalizatora, zacze skróceie czasu długotrwałych reakcji kopolimeryzacji (dochodzących awet do ok. 26 h). Poadto techika mikrofalowa stwarza możliwość otrzymywaia związków, które w warukach kowecjoalego ogrzewaia są trude do otrzymaia. Kopolimery kwasu asparagiowego obok zdolości do biodegradacji mają także właściwości termoplastycze, co zaczie rozszerza możliwość ich praktyczego zastosowaia, szczególie w dziedziie iżyierii biomateriałowej. Literatura [1] http://luskiewik.strefa.pl/psychostymulatia/p44.htm, odczyt z dia 2.06.2008. [2] Polaczek J., P i e l i c h o w s k i J., P i e l i c h o w s k i K., T y l e k E., D z i k i E., Polimery, 50 (11-12), 2005, 812. [3] Fox S.W., arada K., J. Am. hem. Soc., 82, 1960, 3745. [4] Patet USA 5,510,426, 1996. [5] Patet USA 5,478,919, 1995. [6] Patet USA Re. 36,234, 1999. [7] Patet USA 6,001,956, 1999. [8] Patet USA 6,197,897 B1, 2001. [9] Patet USA 6,903,181 B2, 2005. [10] http://www.omri.org/octadecylamie.pdf, odczyt z dia 2.06.2008. [11] K a g.s., S h i M.-S., K i m J.-D., Y a g J.-W., Polym. Bull., 45, 2000, 39. [12] Bachulska J., Syteza kopolimerów kwasu asparagiowego w warukach promieiowaia mikrofalowego, praca magisterska, Politechika Krakowska, Kraków 2005. [13] K y e o g - W o P a r k, h - Y u K w o, Bull. Korea hem. Soc., 25 (7), 2004, 965. [14] N a k a t o T., T o m i d a M., S u w a M., M o r i s h i m a Y., K u s u o A., K a k u c h i T., Polym. Bull., 44, 2000, 385. [15] Yag S.R., Jeog J.., Park K., Jog-Duk K., oll. Polym. Sci., 281, 2003, 852.
[16] Giammoa G., Pitarresi G., Fabiola raparo E., avallaro G., Buscemi S., oll. Polym. Sci., 279, 2001, 771. [17] Peg T., Su J., Li G., heg Si-Xue, Zhuo Re-Xi, oll. Polym. Sci., 284, 2006, 834. [18] T o m i d a M., N a k a t o T., K a k u c h i M., Polymer, 37 (19), 1996, 4435. [19] N a k a t o T., d a K, Y o s h i t a k e M., T o m i d a M., J. Macromol. Sci. Part A Pure Appl. hem., 36, 1999, 949. [20] K a k u c h i T., S h i b a t a M., M a t s u a m i S., N a k a t o T., T o m i d a M., J. Polym. Sci., Part A: Polym. hem., 35, 1997, 285. [21] D z i k i E., Badaia ad sytezą i modyfikcają poli(kwasu asparagiowego), praca doktorska, Politechika Krakowska, Kraków 2005. [22] J i a g.l., T a g G.P., Z h u K.J., Macromol. Biosci., 1, 2001, 266. [23] T a g G., e B., J. Appl. Polym. Sci., 102, 2006, 46. [24] osterlig M.L..M., Willems E., Schoute A.J., Polymer, 36, 1995, 4463. [25] R u i Z., T i a w e i T., J. Appl. Polym. Sci., 100, 2006, 3626. [26] Nakato T., Tomida M., Kusuo A., Shibata M., Kakuchi T., Polym. Bull., 40, 1998, 647. [27] W o.-y., h u.-., L e e J.D., J.Polym. Sci., Part A: Polym. hem., 36, 1998, 2949. [28] Patet USA 7,019,106 B2, 2006. [29] J a i G.L., R a y A.R., Makromol. hem., 182, 1981, 2557. [30] Patet USA 6,372,880, 2002. [31] Shioda., Assou Y., Suetsugu A., Taaka K., Macromol. Biosci., 3, 2003, 34. [32] S h i o d a., A s o u Y., K a s h i m a T., K a t o T., T s e g Y., Y a g i T., Polym. Degrad. Stab., 80, 2003, 241. [33] u a g Y.S., i u F.Z., urr. Appl. Phys., 5, 2005, 546. [34] F i l e k U., Syteza kopolimeru kwas asparagiowy/kwas mlekowy w warukach promieiowaia mikrofalowego, praca magisterska, Politechika Krakowska, Kraków 2004. [35] Pagacz J., Syteza kopolimerów poli(kwasu asparagiowego) w polu promieiowaia mikrofalowego, praca magisterska, Politechika Krakowska, Kraków 2006. [36] K a p u ś i a k J., S i e m i o P., T o m a s i k P., Thermochim. Acta, 397, 2003, 209. [37] Z a w a d z k a M., Modyfikacja chemicza poli(kwasu asparagiowego) jako metoda otrzymywaia owych biomateriałów, praca magisterska, Politechika Krakowska, Kraków 2005. 91