RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia: 319013 (22) Data zgłoszenia: 12.08.1995 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 12.08.1995, PCT/EP95/03201 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 29.02.1996, W096/05814, PCT Gazette nr 10/96 (12) PL (11) 180965 (13) B1 (51) Int.Cl.7: A61K 9/70 A61K 31/565 (54)Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol (30) Pierwszeństwo: 20.08.1994,DE,P4429667.3 (73)Uprawniony z patentu: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH, Neuwied, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.07.1997 BUP 15/97 (72)Twórcy wynalazku: Walter Müller, Neuwied, DE Michael Horstmann, Neuwied, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2001 WUP 05/01 (74)Pełnomocnik: Sulima Zofia, SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych s.c. (57) 1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol jako substancję czynną, mający budowę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, matrycą zawierającą substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwę ochronną pokrywającą matrycę, znamienny tym, że zawiera matrycę zawierającą 10-35% wag. zasadniczo bezwodnej gliceryny (o zawartości wody 1%). PL 180965 B1
Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol Zastrzeżenia patentowe 1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol jako substancję czynną, mający budowę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, matrycą zawierającą substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwę ochronną pokrywającą matrycę, znamienny tym, że zawiera matrycę zawierającą 10-35% wag. zasadniczo bezwodnej gliceryny (o zawartości wody 1%). 2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera matrycę składającą się z kilku warstw, przy czym co najmniej jedna z tych warstw zawiera glicerynę o zawartości wody wynoszącej co najwyżej 1% wag. 3. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera matrycę zawierającą estradiol w postaci dyspersji bezwodnej substancji krystalicznej. 4. Transdermalny system terapeutyczny zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że materiał podstawowy matrycy lub jednej z jej warstw stanowi kopolimer estru kwasu akrylowego. 5. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że materiał podstawowy stanowi kopolimer estru kwasu akrylowego mający zdolność rozpuszczania estradiolu w postaci substancji krystalicznej w ilości 0,4-3,0%. * * * Przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol jako substancję czynną. Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS) do stosowania w leczeniu szeregu chorób wprowadzono już na rynek. Również TTS zawierające estradiol jako substancję czynną stosuje się już jako środki lecznicze w okresie przekwitania, a ostatnio zastosowano je też przeciw osteoporozie i okazały się one skuteczne w leczeniu. Pod określeniem estradiol należy rozumieć 17β-estradiol w postaci substancji bezwodnej. Wadą znanych systemów jest niedostateczna przenikalność substancji czynnej przez skórę, która to przenikalność nie może przekroczyć pewnej granicy, tak zwanego przypływu nasycenia, również ze względu na różne środki galenowe zawarte w TTS (zastosowanie systemów wielowarstwowych, zastosowanie membran kontrolujących, zmiana stężenia substancji czynnej, modyfikacja polimerów podstawowych itd). Stwierdzenie, że następuje transdermalny przepływ substancji czynnej ze stałej, silnie rozdrobnionej fazy, znajduje się już w wiodących pracach Higuchi, np. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85-97 (1960). Opisane w EP 0 421 454 systemy zawierają estradiol w polimerze akrylanowym z dodatkiem środków hamujących krystalizację i żywic nadających przylepność. Zawierają one także substancje spęczniające dla ochrony przed przedwczesną utratą przylepności. Ponadto przy wytwarzaniu TTS można dodać tzw. środków wzmacniających w przypadku stosowania wielu substancji czynnych. Są to zwykle dodatki ciekłe, polepszaj ące właściwości wchłaniania przez skórę ludzką i dzięki temu umożliwiające pobieranie substancji czynnej z wystarczająco małej powierzchni TTS. Szczególnie łatwo lotne środki wzmacniające, jak np. etanol używany w przypadku estradiolu jako substancji czynnej, stwarzają problemy związane ze znacznym zmiękczeniem warstwy przylepnej TTS i powodują przede wszystkim konieczność stosowania w systemie dodatkowych kompartmentów o większej objętości, co prowadzi do TTS o nieakceptowalnej grubości.
180 965 3 Stosując dodatek określonego mniej lotnego, lecz przeważnie także mniej aktywnego środka wzmacniającego (np. estru gliceryny, cykliczny amidów, eukaliptolu) można wytwarzać systemy matrycowe zawierające substancję czynną i polepszające wchłanianie składniki w jednej lub większej liczbie warstw. WUS4863738 przedstawiono jeden z wielu przykładów, w którym opisano zastosowanie substancji czynnej, np. estradiolu, razem z określonym środkiem wzmacniającym (jednooleinianem gliceryny) w dowolnej matrycy TTS w dowolnym stężeniu. Jednakże za pomocą takich znanych TTS nie jest możliwe zadowalające leczenie, ponieważ albo wybrane środki wzmacniające są bardzo źle tolerowane przez skórę, albo potrzebne byłyby systemy o dużej powierzchni niemożliwej do zaakceptowania, ze względu na zbyt mały przepływ substancji czynnej przez skórę. Inna (teoretyczna) możliwość zwiększenia przepływu substancji czynnej przez skórę polega na zastosowaniu w TTS większej ilości substancji czynnej w postaci roztworu właściwego, to znaczy wolnego od kryształów, niż to odpowiada stanowi nasycenia. W miarę przesycania takiego systemu rośnie w tym samym stopniu szybkość przenikania przez skórę. Takie stany fizyczne są jednak nietrwałe termodynamicznie, toteż takie postacie leków nie nadają się do przechowywania. W okresie kilku miesięcy, a najpóźniej kilku lat następuje nieprzewidywalne w czasie wytrącenie substancji czynnej, a więc szybkość przepływu przez skórę stopniowo zmniejsza się do poziomu nasycenia przepływu i wskutek tego, w zależności od stężenia wyjściowego, początkowa czynność lecznicza zanika. Taki proces zachodzący podczas przechowywania jest uwarunkowany właściwościami fizykochemicznymi estradiolu. W temperaturze pokojowej i przy zwykłej wilgotności względnej powietrza (wilgotności względnej 20-60%) estradiol nie występuje w żadnej z obu znanych krystalicznych bezwodnych odmian (I i II), lecz istnieje w postaci półhydratu (Busetti i Hospital, Acta Cryt. 1972, B28,560). Ze względu na warstwową strukturę stabilizowaną przez wiązania wodorowe i zawartość dyfuzyjną struktury krystalicznej hydrat można krótko ogrzewać bez rozkładu do temperatury około 170 C [Kuhnert-Brandstatter i Winkler (1976), ScientiaPharmaceutica44 (3), 177-190]. Dzięki mikronizacji można jednak przeprowadzić ilościowo półhydrat estradiolu w postać bezwodną już w temperaturze około 120 C na drodze zwiększenia powierzchni kryształów. Według własnych obserwacji przy bardzo powolnym ogrzewaniu (0,2-1 K/minutę) i w przypadku wysoce rozdrobnionej substancji przemiana następuje nawet już w temperaturze około 90 C. Ponadto estradiol przy niskim ciśnieniu cząstkowym pary wodnej lepiej rozpuszcza się w niektórych polimerach, zwłaszcza poliakrylanach. Skoro wraz z wyższym stężeniem przy innych takich samych warunkach przepływ dyfuzyjny przez skórę wzrasta zgodnie z prawem Ficka, taki wzrost stężenia w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych jest bardzo pożądany. Jednak już woda wprowadzona z półhydratem estradiolu wystarcza, aby powoli wywołać ponowne wykrystalizowanie półhydratu estradiolu z roztworem [Kunhert-Brandtatter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190]. Po wykrystalizowaniu, wraz ze zmniejszającym się stężeniem zmniejsza się też szybkość przepływu z systemu do skóry. Biorąc powyższe pod uwagę, znane są transdermalne systemy terapeutyczne stanowiące środki zadowalające farmakoterapeutycznie dzięki dokładnemu nastawieniu stężenia bezwodnego estradiolu nieco poniżej stanu nasycenia (DE 42 37 453) lub dzięki zastosowaniu częściowo nierozpuszczonego, zdyspergowanego bezwodnego estradiolu (DE 42 23 360). Uwzględniając ten aktualny stan techniki jest istotne, aby podczas wytwarzania i przechowywania TTS zawierających estradiol utrzymywać wilgotność powietrza na wystarczająco niskim poziomie dla uniknięcia wytrącania się na dużej powierzchni trudno rozpuszczalnego półhydratu estradiolu. Do tego służą zasadniczo opakowania o małe j przepuszczalności pary wodnej. W przypadku małego stężenia estradiolu, jak w znanych TTS, dla wytrącenia półhydratu estradiolu wystarcza jednak bardzo mała ilość wilgoci. Gdy np. TTS zawiera 2 mg rozpuszczonego estradiolu (bezwodnego), to już ilość 66,1 μg wody (obliczona na postawie stosunku mas cząsteczkowych) wystarcza do
4 180 965 całkowitego wytrącenia. Dlatego też w przypadku zastosowania zwykłych opakowań trudno wykluczyć dostęp wilgoci w tak małej ilości podczas przechowywania przez kilka lat. Celem wynalazku było zatem opracowanie transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego estradiol, zapewniającego przez dłuższy czas ochronę przed wytrącaniem się półhydratu estradiolu i wykrystalizowaniem półhydratu estradiolu w warstwach zawierających substancję czynną. Transdermalny system terapeutyczny według wynalazku zawiera estradiol jako substancję czynną, ma budowę warstwową, z warstwą tylną nie przepuszczającą substancji czynnej i wilgoci, matrycą zawierającą substancję czynną i ewentualnie odrywalną warstwą ochronną pokrywającą matrycę, a cechą tego systemu jest to, że zawiera matrycę zawierającą 10-35% wag. zasadniczo bezwodnej gliceryny (o zawartości wody 1%). Korzystnie transdermlany system terapeutyczny zawiera matrycę składającą się z kilku warstw, przy czym co najmniej jedna z tych warstw zawiera glicerynę o zawartości wody wynoszącej co najwyżej 1% wag. Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera matrycę zawierającą estradiol w postaci dyspersji bezwodnej substancji krystalicznej. Korzystnie materiał podstawowy matrycy lub jednej z jej warstw stanowi kopolimer estru kwasu akrylowego, zwłaszcza mający zdolność rozpuszczania estradiolu w postaci substancji krystalicznej w ilości 0,4-3,0%. Gliceryna jest związkiem bardzo polarnym i można ją mieszać z wodą w dowolnych proporcjach. Bezwodna gliceryna jest silnie higroskopijna i można ją stosować w określonych warunkach jako środek odciągający wodę. Eksperymentalnie można wykazać, że w bezwodnej postaci jest ona w stanie odciągnąć wodę krystalizacyjną z półhydratu estradiolu. Pod określeniem bezwodna lub zasadniczo bezwodna należy rozumieć substancję o zawartości wody poniżej 1%. Gdy półhydrat estradiolu miesza się z gliceryną w temperaturze pokojowej przez około 24 godziny, to zachodzi przemiana płaskich kryształów półhydratu w cienkie igły. Te igły to bezwodny estradiol lub solwat glicerynowy estradiolu. Dodatek tylko 2% wody do gliceryny użytej w tej próbie zapobiega takiej reakcji. Tak więc jasno wykazano, że powstająca w reakcji z bezwodną gliceryną substancji nie zawiera wody. Powyżej opisaną, zgodną z wynalazkiem postać TTS można zrealizować w różny sposób. W najprostszej postaci jest to jednowarstwowy system matrycowy, którego matryca niezależnie od swojej funkcji jest jednocześnie przylepna, a więc dodatkowa warstwa przylepna jest zbędna. Dzięki glicerynie zdyspergowanej w matrycy podczas przechowywania utrzymuje się tak niska wilgotność równowagowa, że wytrącanie się półhydratu estradiolu jest niemożliwe. Gdy przylepność tej warstwy nie jest wystarczająca lub gdy należy unikać bezpośredniego kontaktu tej warstwy ze skórą, na matrycę można nanieść drogą laminowania specjalną warstwę przyklejającą się do skóry. Gdy pomiędzy taką matrycę, zawierającą estradiol i zdyspergowaną glicerynę wiążącą wodę, a warstwę przylepną wprowadzi się membranę trudno przepuszczającą estradiol, uzyska się uwalnianie substancji czynnej bardziej kontrolowane przez plaster niż przez skórę. Jako materiał podstawowy, oprócz szeroko rozpowszechnionych kopolimerów estrów kwasu akrylowego, stosuje się również inne polimery, takie jak poliizobutylen i polioctan winylu, oraz kopolimery, kauczuk syntetyczny, kopolimery blokowe styrenu i izoprenu lub styrenu i butadienu, a także silikony. Charakterystyczną cechą transdermalnego systemu terapeutycznego jest w każdym przypadku obecność w matrycy zdyspergowanej, zasadniczo bezwodnej gliceryny. Trzeba dokładnie dobrać tak duży udział gliceryny w systemie, aby przekroczyć granicę rozpuszczalności gliceryny w systemie i zdyspergować ją tworząc małe krople stanowiące oddzielną fazę, a przy tym osiągnąć wystarczające całkowite wiązanie wilgoci w systemie. Jako minimalną ilość dodatku można przyjąć ilość rzędu 2%, górną granicę określają właściwości mechaniczne, takie jak płynność matrycy, przylepność i obrabialność; zwykle udział ten wynosi 10-50% wagowych, a korzystnie 10-35% wagowych.
180 965 5 Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Przykład I. Zmieszano 2,0g mikronizowanego półhydratu 17β-estradiolu, 2,75 gbezwodnej gliceryny, 25 g roztworu polimeru estru kwasu akrylowego (o zawartości substancji stałych 42%) i 5,9 g pochodnej estrowej gliceryny i kalafonii (Staybelite Ester 5E, Hercules) i następnie mieszaninę naniesiono na silikonową folię poliestrową o grubości 100 μm tak, że otrzymano warstwę o gramaturze 120 g/m2. Gładki wytwór suszono po 10 minut w 25 C, 50 C, 80 C i 95 C, po czym na wysuszoną warstwę drogą walcowania nałożono (nalaminowano) wolną od pęcherzyków powietrza folię poliestrową o grubości 10 μm. Po wykrojeniu za pomocą przebijaka ręcznego otrzymano transdermalne systemy terapeutyczne o powierzchni 16 cm2, które natychmiast zapakowano w paroszczelne torebki termozgrzewalne. Przykład II. W ugniatarce próżniowej stopiono w 130 C 2,0 g mikronizowanego półhydratu 17β-estradiolu, 60,0 g Cariflexu T R 1107 (kopolimeru blokowego styren-izopren), 120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastycznej żywicy estrowej z pochodnych kalafonii), 50 g parafiny gęstopłynnej i 50 g bezwodnej gliceryny i stop doprowadzono do pozornie jednorodnej postaci drogą ugniatania przez 10 godzin. Stop ochłodzono do 120 C i następnie w urządzeniu powlekającym pracującym w sposób ciągły naniesiono go na silikonowaną folię poliestrową o grubości 100 μm tak, że otrzymano warstwę o gramaturze 200 g/m2. Następnie na tę jeszcze ciepłą warstwę drogą walcowania nałożono (nalaminowano) wolną od pęcherzyków powietrza folię poliestrową o grubości 15 μm. Po wykrojeniu za pomocą przebijaka ręcznego otrzymano transdermalne systemy terapeutyczne o powierzchni 16 cm2.
180 965 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.