RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203430 (21) Numer zgłoszenia: 355841 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 29.11.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 29.11.2000, PCT/SE00/02378 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 07.06.2001, WO01/39781 PCT Gazette nr 23/01 (51) Int.Cl. A61K 45/06 (2006.01) A61K 31/7076 (2006.01) A61K 31/727 (2006.01) A61P 7/02 (2006.01) (54) Zestaw leczniczy zawierający antagonistę receptora P 2T, zastosowanie antagonisty receptora P 2T, preparat farmaceutyczny zawierający antagonistę receptora P 2T i zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego antagonistę receptora P 2T (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Södertälje,SE (30) Pierwszeństwo: 01.12.1999,SE,9904377-0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.05.2004 BUP 10/04 (72) Twórca(y) wynalazku: John Dixon,Loughborough,GB Robert Humphries,Loughborough,GB Gavin Jarvis,Mansfield,GB Ian Kirk,Loughborough,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.10.2009 WUP 10/09 (74) Pełnomocnik: Marszałek Agnieszka, Rzecznik Patentowy, SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych, sp.j. PL 203430 B1
2 PL 203 430 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są zestaw leczniczy zawierający antagonistę receptora P 2T, zastosowanie antagonisty receptora P 2T, preparat farmaceutyczny zawierający antagonistę receptora P 2T i zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego antagonistę receptora P 2T. Rosnące zrozumienie mechanizmów leżących u podłoża zakrzepicy i możliwych ingerencji w te procesy doprowadziły do opracowania polifarmakologicznego podejścia przeciwzakrzepowego z wykorzystaniem odpowiednich połączeń środków o działaniu przeciwpłytkowym, przeciwkrzepliwym i fibrynolitycznym. Do przykładów stosowanych związków przeciwzakrzepowych należą środki przeciwpłytkowe, takie jak aspiryna, klopidogrel, tiklopidyna, antagoniści GPIIb/IIIa (antagoniści glikoproteiny Ilb/IIIa), środki przeciwkrzepliwe, takie jak inhibitory trombiny, warfaryna, heparyna i heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, i środki fibrynolityczne, w tym m.in. streptokinaza, tkankowy aktywator plazminogenu (tpa) i tenekteplaza. Większość pacjentów z ostrym zawałem serca leczy się obecnie przy pomocy środka trombolitycznego lub interwencyjnie przy pomocy przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA). Wykazano, że stosowanie obu tych metod wiąże się ze wzrostem liczby pacjentów, u których uzyskuje się odpowiednią drożność naczynia wieńcowego po 90 minutach i że im lepszy jest przepływ krwi w zaangażowanej tętnicy, tym lepsza jest przeżywalność. Niemniej jednak nawet najskuteczniejsze środki trombolityczne, wsparte równoczesnym stosowaniem aspiryny i heparyny, są jedynie umiarkowanie skuteczne w przywracaniu prawidłowego przepływu krwi w dotkniętym naczyniu (określanego jako przepływ TIMI 3) w około 50% przypadków. Ponadto w warunkach ostrych, w których działanie natychmiastowe jest doskonale widoczne, wolno działające środki pozostawiają lukę czasową, w której pacjent nie jest zabezpieczony przed zakrzepicą. Dla przykładu, klopidogrel hamuje wywoływaną ADP agregację płytek krwi i, podobnie jak jego analog, tiklopidyna, wykazuje skuteczność kliniczną w zakrzepicy tętniczej. Niemniej jednak oba środki prowadzą do uzyskania niecałkowitego i wolno rozwijającego się hamowania odpowiedzi na ADP, które to właściwości znacznie odbiegają od ideału w przypadku leczenia stanów nagłych, jak zapobieganie zamknięcia stentu, mimo że uzyskano ostatnio postęp dzięki coraz częstszemu stosowaniu dawek wysycających. Inną wadą obecnie dostępnych środków przeciwzakrzepowych i ich połączeń jest to, że jeszcze nie uzyskano optymalnego farmakodynamicznego stosunku ryzyka do korzyści (działanie przeciwzakrzepowe:przeciwhomeostatyczne). Istnieje zatem potrzeba opracowania skuteczniejszego leczenia przeciwzakrzepowego. Niedawno wykazano, że antagoniści receptora P 2T (znanego również jako P2Y ADP lub P2T AC ) charakteryzują się znacząco lepszymi właściwościami w porównaniu z innymi środkami przeciwzakrzepowymi. Receptor P 2T bierze udział przede wszystkim w pośredniczeniu procesów agregacji i aktywacji płytek krwi i jest receptorem sprzężonym z białkiem G. Właściwości farmakologiczne tego receptora opisano np. w pracach Humphries i wsp., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 i Fagura i wsp., Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157-164. W WO 92/17488 i WO 94/18216 ujawniono nowych antagonistów receptora P 2T, w tym związki o wzorze (I) (patrz poniżej). Związek A (tj. związek o wzorze (I), w którym R 1 oznacza 3,3,3- -trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl) ujawnia WO 94/18216. Związek B (tj. związek o wzorze (I), w którym R 1 oznacza propyl, a R 2 oznacza atom wodoru) ujawnia WO 92/17488. Zarówno związek A, jak i związek B można stosować w każdym przypadku, w którym dochodzi do aktywacji lub agregacji płytek. Związki te mogą zatem działać jako środki przeciwzakrzepowe i są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce niestabilnej dusznicy, udaru zakrzepowo-zatorowego i choroby naczyń obwodowych. Można je również stosować w leczeniu i profilaktyce zakrzepowych powikłań po angioplastyce, trombolizy, endarterektomii, pomostowania naczyń wieńcowych i innych naczyń, dializy nerkowej i krążenia pozaustrojowego. Ponadto związki te można stosować w leczeniu i profilaktyce rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żył głębokich, stanu przedrzucawkowego, ratowania tkanek po urazie chirurgicznym lub wypadkowym, zapaleniu naczyń, zapaleniu tętnic, trombocytopenii, niedokrwienia i migreny. Nieoczekiwanie odkryto, że podawanie kompozycji antagonisty receptora P 2T lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i innego środka o działaniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej stanowi istotne ulepszenie w porównaniu z innymi sposobami leczenia przeciwzakrzepowego.
PL 203 430 B1 3 Zatem kompozycję antagonisty receptora P 2T lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i innego środka o działaniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej można stosować w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy, zwłaszcza w leczeniu zakrzepowych powikłań miażdżycy i w stosowanych w tej chorobie interwencjach. Zatem wynalazek dotyczy zestawu leczniczego zawierającego antagonistę receptora P 2T, który cechuje się tym, że zawiera związek o wzorze (I) dopuszczalną pochodną, jako antagonistę receptora P 2T, (składnik a) oraz inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną (składnik b), przy czym ten środek o działaniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmującej aspirynę, klopidogrel, heparynę, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et oznacza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grupę p-amidynobenzyloaminową, a OH zastępuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje; przy czym każdy ze składników (a) i (b) jest dostarczony w postaci (takiej samej lub różnej) odpowiedniej do ich łącznego podawania. Korzystnie w odniesieniu do zestawu według wynalazku składniki (a) i (b) są odpowiednie do stosowania kolejno, oddzielnie i/lub równocześnie. Wynalazek dotyczy także określonego powyżej zestawu leczniczego do stosowania w leczeniu medycznym. Wynalazek dotyczy także określonego powyżej zestawu leczniczego do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania antagonisty receptora P 2T o wzorze (I), dopuszczalnej pochodnej, do wytwarzania określonego powyżej zestawu leczniczego, przeznaczonego do leczenia zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego zawierającego antagonistę receptora P 2T w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, którego cechą jest to, że zawiera związek o wzorze (I)
4 PL 203 430 B1 dopuszczalną pochodną, jako antagonistę receptora P 2T, (składnik a) oraz inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną (składnik b), przy czym ten środek o działaniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmującej aspirynę, klopidogrel, heparynę, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et oznacza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grupę p-amidynobenzyloaminową, a OH zastępuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje. Ponadto wynalazek dotyczy określonego powyżej preparatu farmaceutycznego do stosowania w leczeniu medycznym. Ponadto wynalazek dotyczy określonego powyżej preparatu farmaceutycznego do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej preparatu farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy. Do farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych antagonisty receptora P 2T i innych środków o działaniu przeciwzakrzepowym należą sole (np. farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi (takie jak sól kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego)), solwaty i solwaty tych soli. Gdy występuje więcej niż jeden preparat zawierający składnik (a) i składnik (b), np. dla osiągnięcia powtarzanego dawkowania, te preparaty mogą być takie same, lub też mogą różnić się pod względem dawki, składu chemicznego i/lub postaci fizycznej. Do przykładów bezpośrednich inhibitorów trombiny należy melagatran (WO 94/29336). Do proleków melagatranu należą substancje opisane w WO 97/23499, a zwłaszcza w przykładzie 17 tego zgłoszenia. Przykład 17 publikacji WO 97/23499 dotyczy H376, czyli EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et oznacza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grupę p-amidynobenzyloaminową, a OH zastępuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab. Zgodnie z wynalazkiem antagonistę receptora P 2T, inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym i pochodne tych związków można podawać drogą doustną, dożylną, podskórną, podpoliczkową, doodbytniczą, na skórę, donosową, do tchawicy, dooskrzelową, miejscowo lub poprzez inhalację do płuc. Korzystnie stosuje się podawanie doukładowe. W przypadku antagonisty receptora P 2T i jego pochodnych do korzystnych sposobów podawania należy podawanie pozajelitowe, zwłaszcza drogą dożylną. W przypadku drugiego środka o działaniu przeciwzakrzepowym i jego pochodnych, korzystną drogą podawania jest droga doustna lub, w przypadku heparyn niefrakcjonowanych lub o niskiej masie cząsteczkowej, niektórych bezpośrednich inhibitorów trombiny i środków fibrynolitycznych, droga dożylna i podskórna. Kolejność, w jakiej można stosować preparaty zawierające antagonistę receptora P 2T i inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym (tzn. czy i kiedy stosuje się podawanie kolejne, oddzielne i/lub równoczesne) ustali lekarz lub fachowiec. Przykładowo kolejność może zależeć od wielu czynników, gdyż w pewnym okresie leczenia ze względów praktycznych można nie móc zastosować jednego lub drugiego preparatu u pacjenta, np. gdy pacjent jest nieprzytomny lub niezdolny do przyjęcia preparatu doustnego. Odpowiednie preparaty zawierające składnik (a) i/lub składnik (b) można podawać kolejno, oddzielnie i/lub równocześnie w przebiegu leczenia danego stanu chorobowego, który może być ostry
PL 203 430 B1 5 lub przewlekły. Korzystnie oba preparaty stosuje się (ewentualnie z powtórzeniami) dostatecznie blisko siebie w czasie, aby uzyskać korzystny efekt u pacjenta, który to efekt jest lepszy w trakcie leczenia danego stanu niż wówczas gdy dwa preparaty podaje się (ewentualnie z powtórzeniami) same, pod nieobecność drugiego preparatu, podczas takiego samego leczenia. Ustalenie, czy połączenie spowoduje uzyskanie lepszego działania w odniesieniu do i w przebiegu danego stanu będzie zależało od stanu, który się leczy lub któremu się zapobiega i może być dokonane rutynowo przez fachowca. Alternatywnie jeden z preparatów można podawać (ewentualnie z powtórzeniami) przed podaniem drugiego preparatu, po jego podaniu i/lub w tym samym czasie. Poszczególne dawki antagonisty receptora P 2T i innego środka o działaniu przeciwzakrzepowym można podawać w odstępie 48 godzin (np. 24 godzin) od siebie. Podczas leczenia ssaków, zwłaszcza ludzi, antagonistę receptora P 2T, drugi środek o działaniu przeciwzakrzepowym i pochodne któregokolwiek z nich można podawać same, ale będzie się je na ogół podawać w postaci preparatu farmaceutycznego w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, które należy wybrać odpowiednio do planowanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Zgodnie z wynalazkiem zestawy składające się z części można stosować w leczeniu medycznym, korzystnie w leczeniu zakrzepicy. Pojęcie leczenie zakrzepicy obejmuje dla fachowców leczenie i zapobieganie zakrzepowym powikłaniom miażdżycy i na tle stosowanych w tej chorobie interwencji, takich jak fibrynoliza, endarterektomia lub przezskórna rewaskularyzacja naczynia wieńcowego (PTCR) w tym, lecz nie wyłącznie, przezskórna wewnątrznaczyniowa angioplastyka wieńcowa (PTCA), z pomostowaniem lub bez. Do zakrzepowych powikłań miażdżycy należą m.in. ostry zespół wieńcowy (obejmujący ostry zawał serca z uniesieniem odcinka ST lub bez i niestabilną dusznicę) i udar zakrzepowy. Dla uniknięcia wątpliwości, określenie leczenie obejmuje leczenie terapeutyczne i/lub profilaktyczne. Korzystnie składnik (a) podaje się drogą pozajelitową przed zabiegiem chirurgicznym, a składnik (b) podaje się doustnie po tym zabiegu chirurgicznym. Zestaw według wynalazku wytwarza się zgodnie ze sposobem polegającym na połączeniu składnika (a) ze składnikiem (b), co sprawia, że oba składniki można stosować w kompozycji. Połączenie dwóch składników oznacza, że składnik (a) i składnik (b) mogą być: i) zapakowane, dostępne i nabywane jako oddzielne preparaty, które następnie stosuje się w połączeniu w terapii skojarzonej; lub ii) zapakowane i dostępne razem jako oddzielne składniki w opakowaniu zbiorczym, przeznaczone do stosowania w połączeniu w terapii skojarzonej. Zestaw według wynalazku oprócz zdefiniowanych tu składników (a) i (b) może obejmować również instrukcje dotyczące stosowania tych składników w połączeniu ze sobą. Jak podano powyżej, opisane tu składniki (a) i (b) można również współformułować w preparat łączny (w postaci pojedynczego preparatu zawierającego antagonistę receptora P 2T i inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym). Preparat farmaceutyczny według wynalazku wytwarza się zgodnie ze sposobem polegającym na zmieszaniu antagonisty receptora P 2T z innym środkiem o działaniu przeciwzakrzepowym. Odpowiednie preparaty do podawania antagonisty receptora P 2T są znane fachowcom i należą do nich te opisane w WO 92/17488 i WO 94/18216. Preparaty odpowiednie do podawania innego środka o działaniu przeciwzakrzepowym opisano w piśmiennictwie, np. w przypadku melagatranu lub jego proleku, do odpowiednich preparatów należą te opisane m.in. w WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 i WO 00/12043. W innych przypadkach fachowiec może wytworzyć odpowiednie preparaty z użyciem znanych sposobów. Odpowiednie dawki antagonisty receptora P 2T, innego środka o działaniu przeciwzakrzepowym lub ich pochodnych może ustalić lekarz lub inny fachowiec. Dawki te zależeć będą od nasilenia leczonego stanu, leczonej osoby, jak również stosowanego(-ych) związku(-ów). Odpowiednie dawki są omówione w piśmiennictwie ujawniającym antagonistów receptora P 2T i inne środki o działaniu przeciwzakrzepowym, wymienione powyżej. W przypadku związku o wzorze (I), do odpowiednich dawek aktywnego związku w terapeutycznym lub profilaktycznym leczeniu ssaka, zwłaszcza człowieka, należą dawki pozwalające na osiągnięcie średniego stężenia w osoczu na poziomie do 5 μmol/l, np. w zakresie 0,001-5 μmol/l podczas le-
6 PL 203 430 B1 czenia danego stanu. W każdym przypadku lekarz lub inny fachowiec będzie mógł ustalić właściwe dawkowanie, najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta, które prawdopodobnie będzie różne w zależności od leczonego stanu, a także wieku, wagi, płci i reakcji konkretnej leczonej osoby. Wyżej wymienione dawki są dawkami przykładowymi dla przeciętnego przypadku. Mogą oczywiście zachodzić przypadki, w których pożądane może być stosowanie wyższych lub niższych dawek, które również znajdują się w zakresie wynalazku. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać i rzeczywiście zazwyczaj będą zawierać różne inne składniki znane fachowcom, np. konserwanty, środki stabilizujące, środki regulujące lepkość, emulgatory lub środki buforujące. Zatem preparat farmaceutyczny według wynalazku będzie zazwyczaj zawierał łączną ilość (a) antagonisty receptora P 2T i (b) innego środka o działaniu przeciwzakrzepowym (składniki aktywne) w zakresie 0,05-99% wag., korzystniej w zakresie 0,10-70% wag., a jeszcze korzystniej w zakresie 0,10-50% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę preparatu. Przykłady Wynalazek zostanie zilustrowany poniższymi przykładami, w których stosowano związek A (związek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl). P r z y k ł a d 1 Model zakrzepicy wieńcowej u psa - związek A i aspiryna/heparyna Związek A stosowano w połączeniu z aspiryną i niefrakcjonowaną heparyną w psim modelu zakrzepicy tętnicy wieńcowej dla ustalenia, czy dodanie antagonisty receptora P 2T do tych standardowych środków o działaniu przeciwpłytkowym i przeciwkrzepliwym poprawi drożność tętnicy wieńcowej po trombolizie metodą tpa. Wszystkie zwierzęta leczono zarówno aspiryną (325 mg) jak i niefrakcjonowaną heparyną (80 U/kg, następnie 17 U/kg/h). Grupę badaną (n=10) leczono związkiem A (4 μg/kg/min. dożylnie) od czasu 10 min. przed tpa do zakończenia protokołu (2 h po reperfuzji). Grupa placebo (n=10) otrzymywała infuzję wyłącznie soli fizjologicznej dożylnie od 10 min. przed tpa aż do zakończenia protokołu (2 h po reperfuzji). Wyniki doświadczenia przedstawiono w tabelach 1 i 2. W grupie zwierząt, która poza aspiryną i heparyną otrzymywała związek A, przepływ krwi przez tętnicę wieńcową po skutecznej trombolizie, uzyskanej metodą tpa, był znacząco lepiej zachowany niż w grupie otrzymującej sól fizjologiczną, aspirynę i heparynę (tabela 1). T a b e l a 1. Wpływ na trombolizę w naczyniu wieńcowym, uzyskaną przy pomocy tpa Parametr Sól fizjologiczna Związek A Wyjściowy przepływ krwi (ml/min.) 65,3±7,5 62,3±8,5 ns Czas do zamknięcia (min.) 55,5±14,0 62,3±14,7 ns Stopień reperfuzji 100% 100% ns Czas do wznowienia przepływu (min.) 21,5±2,9 20±6,1 ns Czas wznowienia przepływu (min.) 75,0±39,9 119,7±0,7* Cykliczna zmienność przepływu 50% 0%* Ponowne zamknięcie naczynia 60% 0%* * P < 0,05 U zwierząt otrzymujących związek A znacząco (P < 0,05) zmniejszył się także obszar zawału (tabela 2). Wyniki te sugerują, że można uzyskać istotną dodatkową korzyść kliniczną w przypadku, gdy antagonistę receptora P 2T połączy się ze środkiem fibrynolitycznym i standardowym leczeniem przeciwpłytkowym i przeciwkrzepliwym. T a b e l a 2. Zmniejszenie obszaru zawału Parametr Sól fizjologiczna Związek A Okolica zagrożona (cm 2 ) 48,7±6,9 49,9±8,4 ns Obszar zawału (cm 2 ) 9,3±4,4 4,7±4,7 P = 0,034
PL 203 430 B1 7 P r z y k ł a d 2 Ludzka krew w warunkach in vitro - związek A i klopidogrel Związek A (ostateczne stężenie 500 nm) dodano do krwi pochodzącej od zdrowych ochotników otrzymujących klopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg dziennie przez 11 dni). Wywoływaną ADP agregację płytek krwi (+/- związek A) mierzono drogą agregometrii impedancyjnej pełnej krwi. Sam klopidogrel powodował powoli rozwijające się i niecałkowite zahamowanie odpowiedzi na ADP (tabela 3). Związek A dodany w warunkach in vitro spowodował całkowite lub niemal całkowite zahamowanie odpowiedzi na niskie do umiarkowanych stężeń ADP (do 30 μm) zarówno przed, jak i podczas podawania klopidogrelu (dane dla ADP 10 μm przedstawiono w tabeli 3), podczas gdy zasadnicze zahamowanie odpowiedzi na najwyższe stosowane stężenie ADP (300 μm) wymagało połączenia związku A z klopidogrelem. T a b e l a 3. Wpływ doustnego podawania klopidogrelu (75 mg dziennie) na wywoływaną ADP (10 i 300 μm) agregację płytek krwi mierzoną we krwi pochodzącej od zdrowych ludzkich ochotników w warunkach ex vivo (+/- związek A (500 nm), dodawany w warunkach in vitro) Czas stosowania klopidogrelu (dni) Agregacja (omy) (średnia ± SD, n = 7-8, o ile nie zaznaczono inaczej) ADP 10 μm ADP 300 μm - związek A + związek A - związek A + związek A 0 14,9±1,9 0,5±0,7 nie mierzono 6,5±3,4 1 13,8±2,3 0,4±0,7 nie mierzono 4,2±2,6 2 11,8±3,4 0,4±0,6 nie mierzono 2,9±2,3 3 10,2±4,5 0,6±0,7 13,9 (n=1) 2,7±2,1 11 8,2±4,4 0,8±0,8 11,4±5,2 (n=3) 2,8±2,8 Skróty: ADP - difosforan adenozyny PTCR - przezskórna rewaskularyzacja naczynia wieńcowego PTCA - przezskórna wewnątrznaczyniowa angioplastyka wieńcowa TIMI - tromboliza w zawale serca tpa - tkankowy aktywator plazminogenu Zastrzeżenia patentowe 1. Zestaw leczniczy zawierający antagonistę receptora P 2T, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I) dopuszczalną pochodną, jako antagonistę receptora P 2T, (składnik a) oraz inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną (składnik b), przy czym ten środek o działaniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmującej aspirynę, klopidogrel, heparynę, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna-
8 PL 203 430 B1 cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grupę p-amidynobenzyloaminową, a OH zastępuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje; przy czym każdy ze składników (a) i (b) jest dostarczony w postaci (takiej samej lub różnej) odpowiedniej do ich łącznego podawania. 2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że składniki (a) i (b) są odpowiednie do stosowania kolejno, oddzielnie i/lub równocześnie. 3. Zestaw leczniczy określony w zastrz. 1 albo 2 do stosowania w leczeniu medycznym. 4. Zestaw leczniczy określony w zastrz. 1 albo 2 do stosowania w leczeniu zakrzepicy. 5. Zastosowanie antagonisty receptora P 2T o wzorze (I), dopuszczalnej pochodnej, do wytwarzania zestawu leczniczego określonego w zastrz. 1 albo 2, przeznaczonego do leczenia zakrzepicy. 6. Preparat farmaceutyczny zawierający antagonistę receptora P 2T, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, jako antagonistę receptora P 2T, (składnik a) oraz inny środek o działaniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną (składnik b), przy czym ten środek o działaniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmującej aspirynę, klopidogrel, heparynę, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et oznacza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grupę p-amidynobenzyloaminową, a OH zastępuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje. 7. Preparat farmaceutyczny określony w zastrz. 6 do stosowania w leczeniu medycznym. 8. Preparat farmaceutyczny określony w zastrz. 6 do stosowania w leczeniu zakrzepicy. 9. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego określonego w zastrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.