Dr hab.med. Wojciech Szczeklik Kraków, dnia 3 lipca 2015 r. II Katedra Chorób Wewnętrznych UJCM im Profesora Andrzeja Szczeklika RECENZJA pracy doktorskiej lek.med. Łukasza Nowaka pt. Ocena ryzyka wystąpienia hipotensji wymagającej zastosowania amin presyjnych po zabiegach onkologicznych w zakresie jamy brzusznej wykonana na podstawie pisma od Przewodniczącego Komisji ds. Przewodów Doktorskich Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Skłodowskiej Curie w Warszawie z dnia 23.06.2015 roku Wraz z postępem medycyny w ciągu ostatnich dziesięcioleci udało się w znacznym stopniu poprawić rokowanie chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym. Równocześnie wraz ze starzejącym się społeczeństwem, coraz więcej operowanych chorych obciążonych jest wieloma chorobami współistniejącymi, które w sposób istotny wpływają na rokowanie chorych po zabiegu. Chorzy ci dawniej prawdopodobnie nie mieliby szansy być poddani zabiegowi chirurgicznemu, a w chwili obecnej są operowani często z bardzo dobrym efektem. W tej grupie chorych częstość powikłań pozabiegowych jest jednakże nadal bardzo wysoka. Szacuje się, że na świecie wykonywanych jest około 200 milionów zabiegów chirurgicznych z przyczyn pozasercowych w skali rocznej, z czego w ciągu 30 dni od zabiegu umiera ponad milion chorych - najczęściej na powikłania sercowo-naczyniowe. Grupa pacjentów operowanych z przyczyn onkologicznych jest w sposób szczególny narażona na te powikłania, z powodu zwykle starszego wieku oraz częstszych ciężkich obciążeń i samej choroby podstawowej. Jednym z ważniejszych objawów klinicznych, który może zwiastować takie powikłania jest hipotensja okołooperacyjna. Podczas gdy wahania ciśnienia tętniczego podczas samych zabiegów operacyjnych były obszernie badane, hipotensja po zabiegu jest nadal tematem rzadko podejmowanym przez badaczy. Temat ten został podjęty w dysertacji doktorskiej lek. Łukasza Nowaka przedstawionej mi do recenzji.
Praca doktorska została wykonana pod opieką promotora: prof. dr hab. Krzysztofa Dudy w Klinice Chirurgii Onkologicznej (z Oddziałem Urologii Zabiegowej) oraz w Klinice Ginekologii Onkologicznej Centrum Onkologii w Krakowie. Praca doktorska składa się z typowych części: wprowadzenia, wstępu, materiału i metodyki, wyników i ich omówienia, wniosków, streszczeń i piśmiennictwa. Wymienione części zostały napisane w odpowiednich proporcjach. Praca zawiera 21 tabel oraz 10 wykresów, została poprzedzona przejrzystym spisem treści i wykazem stosowanych skrótów. We wprowadzeniu autor przedstawia cel swojej pracy. Na uwagę zasługuje fakt, że pomysł na przeprowadzenie badania bezpośrednio wynika z obserwacji klinicznej doktoranta. Autor na podstawie analizy retrospektywnej dokumentacji medycznej z ostatnich 9 lat, zauważył, że w ostatnim czasie znacznie wzrosła liczba chorych, którzy wymagali stosowania leków wazopresyjnych po operacji z powodu spadków ciśnienia. Pobudziło to ciekawość badawczą autora, który za cel swojej pracy doktorskiej wyznaczył sobie właśnie próbę wyjaśnienia występowania zjawiska hipotensji pozabiegowej. Cel pracy w sposób jasny wynika z poczynionych przez doktoranta spostrzeżeń klinicznych. Następnie we wstępie będącym wprowadzeniem do zagadnienia doktorant na 14 stronach opisał problematykę hipotensji okołooperacyjnej, ze szczególnym uwzględnieniem pooperacyjnych spadków ciśnienia. Autor przedstawił szeroko wpływ hipotensji na rokowanie krótko i długoterminowe, jak również na powikłania narządowe. W sposób zrozumiały, zwięzły i klarowny przedstawił poszczególne przyczyny mogące prowadzić do hipotensji. Najszerzej (co zrozumiałe ze względu na tematykę pracy) omówiony został wpływ leków przeciwnadciśnieniowych na pooperacyjne wahania ciśnienia. Co ważne, doktorant w swoim wprowadzeniu położył duży nacisk na najbardziej aktualne badania dotyczące tego tematu. Większość cytowanych przez doktoranta prac jest z okresu ostatnich kilku lat, a wiele z ostatnich kilku miesięcy. Autor zwraca uwagę na niejednorodność definiowania hipotensji okołooperacyjnej w literaturze, równocześnie dobrze uzasadniając swój wybór podjętej w pracy metodologii oceny hipotensji na podstawie konieczności stosowania amin presyjnych po zabiegu. Czyniąc to, w sposób przejrzysty omawia również postepowanie zapobiegawcze jak również sposoby leczenia hipotensji pozabiegowej. Oceniając wstęp i wprowadzenie, stwierdzam, że zostały one napisane w sposób wyczerpujący i stanowią bardzo dobre merytorycznie wprowadzenie do kolejnych części
pracy. Jedyną drobną uwagą dotyczącą tej części dysertacji doktorskiej jest brak wyodrębnienia osobnego rozdziału na przedstawienie celu pracy, który jednakże ujęty został we wstępie. W dalszej kolejności w rozdziale Materiały i Metody doktorant dokonuje szczegółowego omówienia grupy badanej i metodyki pracy. Badaniem objęto grupę 500 kolejnych chorych operowanych w latach 2011-2012 z powodów onkologicznych. Badanie miało charakter retrospektywny i zostało przeprowadzone w oparciu o dostępną dokumentację medyczną. W tabeli umieszczono dokładne dane na temat kryteriów włączenia i wykluczenia z badania. W badaniu, co istotne w przekonaniu recenzenta, nie brano pod uwagę zabiegów ze wskazań nagłych oraz wykluczono chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek i wątroby. Autor opisując grupę badaną szczegółowo charakteryzuje sposób postępowania z chorymi zarówno przed jak i po zabiegu oraz wymienia parametry, które zostały poddane szczegółowej analizie. Są to między innymi dane antropometryczne, informacje na temat chorób współistniejących i stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, stopień sprawności fizycznej i ryzyka zabiegu wyrażonej w skali ASA oraz szczegółowe informacje na temat samego zabiegu w tym operacyjnej utraty krwi. Zabiegi zostały podzielone na podstawie lokalizacji nowotworu. Analizowano również dane pozabiegowe ze szczególnym uwzględnieniem wahań ciśnienia tętniczego i sposobów jego leczenia oraz podstawowych parametrów laboratoryjnych po zabiegu, takich jak stężenia elektrolitów czy markery niewydolności nerek. Następnie w sposób bardzo profesjonalny i szczegółowy omówiono sposób analizy statystyczynej zastosowanej w badaniu. Z badania wykluczonych zostało 39 chorych, u których dokumentacja medyczna była niepełna. Choć w niczym nie ujmuje to dobrze przygotowanej i przedstawionej metodyki badania, przedstawienie na wykresie typu flow chart dokładnej liczebności zakwalifikowanych i wykluczonych z badania chorych mogłoby być pomocne w ocenie opisywanej populacji. Warto byłoby również szerzej omówić zastosowane kryteria wykluczenia w późniejszych częściach rozprawy doktorskiej. Zwłaszcza, że u chorych np. operowanych w trybie nagłym czy z niewydolnością nerek problem hipotensji mógłby być znacznie częstszy.
Kolejny i najobszerniejszy rozdział zawiera wyniki, które lek Łukasz Nowak przedstawia w postaci opisowej oraz na trzydziestu wykresach i tabelach. Wyniki rozpoczyna szczegółowa charakterystyka badanej grupy. Doktorant w sposób rzetelny i dokładny zawarł charakterystykę demograficzną i kliniczną badanej grupy oraz w ciekawy sposób przedstawił wahania elektrolitowe i płynowe po zabiegu. Następnie stosując analizę regresji logistycznej jednowymiarowej doktorant porównał dwie grupy chorych tych którzy wymagali stosowania leków wazopresyjnych po zabiegu (n=59) oraz chorych nie wymagających stosowania amin presyjnych (n=402). W przedstawionej analizie wiele czynników ma istotne znaczenie rokownicze. W dalszej kolejności autor przedstawia w oparciu o analizę regresji wieloczynnikowej przeprowadzonej metodą krokową dwa modele predykcyjne wystąpienia hipotensji po zabiegu. Model A oparty wyłącznie o dane przedzabiegowe i model B uzupełniony o dane pozabiegowe. Oba modele są prawidłowo skonstruowane i mają dość dobre wartości predykcyjne, które ukazane są na wykresach krzywych ROC. Doktorant w oparciu o kryterium informacyjne Akaikego porównuje oba modele wykazując wyższość statystyczną i lepsze dopasowanie modelu B. Drobne uwagi do części wyników: Zastanawiający jest brak znaczenia stopnia skali ASA w modelu predykcyjnym należałoby się do tego odnieść w dyskusji. W części oceniającej wpływ hipotensji na niepomyślne zdarzenia pooperacyjne jak np. wystąpienie niewydolności nerek, konieczność reoperacji czy zgon należałoby podać liczbę punktów końcowych. W przekonaniu recenzenta (co zresztą doktorant podkreśla w dyskusji) głównie mała ilość zdarzeń nie pozwala tutaj na prawidłowe wyciągnięcie wniosków. Wyniki pracy lek. Łukasz Nowak omawia w dyskusji na kolejnych dziesięciu stronach. Dyskusja napisana jest w sposób spójny i przejrzysty, a autor sprawnie tłumaczy swoje wyniki w oparciu o dostępne trafnie dobrane piśmiennictwo. Początkowo omówiono charakterystykę badanej grupy, kwestie podaży płynów po zabiegu jak również zmian stężenia elektrolitów po zabiegu. Podrozdziały te nie budzą żadnych zastrzeżeń recenzenta. Jedynie drobne techniczne uwagi: - częstość nadciśnienia tętniczego w grupie badanej (str 51) można odnieść wyłącznie do grupy populacyjnej w podobnym wieku, dlatego też porównywanie tych wartości do średnich wartości ciśnienia tętniczego dorosłej populacji jest zbędne
- pisząc o hiponatremii (str 53), która może prowadzić do licznych powikłań autor powinien je po krótce omówić i odnieść do badanej przez siebie grupy Kolejna część dyskusji dotyczy samego omówienia głównych wyników dotyczących wpływu poszczególnych analizowanych czynników na hipotensję pozabiegową. Autor w sposób bardzo dojrzały przedstawia krok po kroku uzyskane wyniki i rzetelnie je analizuje w oparciu o dostępne piśmiennictwo. Analizując rokowanie chorych doktorant pisze, że stosowanie leków wazopresyjnych wiązało się w badaniu z istotnie dłuższym pobytem w szpitalu, choć słusznie zauważa, że najprawdopodobniej to przyczyny prowadzące do wystąpienia tych spadków wydłużały czas pobytu w szpitalu, a nie sam fakt stosowania leków wazopresyjnych. Tutaj nasuwa się recenzentowi refleksja, że chorzy u których doszło do hipotensji po zabiegu mieli większe obciążenia chorobowe w porównaniu do chorych, którzy po zabiegu byli stabilni. Świadczy o tym chociażby większa ilość chorób towarzyszących czy też wyższy stopień w skali ASA przed zabiegiem (ponad 50% miała III stopień ASA vs 21% w grupie bez hipotensji). Ponadto w tej grupie ponad połowa chorych leczona była lekami przeciwnadciśnieniowymi, często dodatkowo stosowanymi w terapii łączonej. W oparciu o dostępne piśmiennictwo można podejrzewać, ze u znacznej części tych chorych (obciążonych kardiologicznie przed zabiegiem) mogło dojść do niedokrwienia mięsnia sercowego po zabiegu, a hipotensja mogłaby być efektem tego niedokrwienia. Zwłaszcza, że wg. dostępnej literatury niedokrwienie okołooperacyjne serca dotyka nawet do 8% chorych operowanych z przyczyn pozasercowych po 45 roku życia i w 85% przebiega bezobjawowo. Doktorant opisując ograniczenia pracy podkreśla, że nie badano markerów uszkodzenia mięśnia sercowego troponin, które takie niedokrwienie mogłyby wykryć. Bardzo ciekawa jest sekcja poświęcona omówieniu wpływu leków przeciwnadciśnieniowych na hipotensję po zabiegu. Autor szczególną uwagę poświęca β- blokerom, których niekorzystny wpływ na wystąpienie hipotensji pozabiegowej wykazano w pracy. Jest to zgodne z najnowszymi obserwacjami dostępnymi w literaturze, gdzie dołączenie β-blokerów przed zabiegiem łączyło się z częstszymi epizodami hipotensji śródoperacyjnej, udarów mózgu i zgonów. Doktorant z dużym zrozumieniem omawia te badania i odnosi do swoich wyników. W pracy zbyt mało jest zdarzeń niepożądanych i obserwacja jest zbyt krótka, żeby dane te bezpośrednio porównać. Doktorant przedstawia