Nowe możliwości leczenia chłoniaków niehodgkinowskich (nieziarniczych) Andrzej Deptała Klinika Onkologii i Hematologii Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie Zakład Profilaktyki Onkologicznej Warszawski Uniwersytet Medyczny
Robert Carswell (1793-1857) autopsja pacjenta z chłoniakiem Hodgkina w 1828 r.
Chłoniaki wiadomości ogólne Chłoniaki (ponad 60 typów) złośliwe nowotwory, wywodzące się z komórek układu limfatycznego, tj. limfocytów B, limfocytów T i NK Chłoniaki dzieli się na chłoniaki niehodgkinowskie (NHL non Hodgkin s lymphoma, dawna nazwa chłoniaki nieziarnicze) i chłoniaka Hodgkina (HL Hodgkin s lymphoma, dawne nazwy: ziarnica złośliwa, choroba Hodgkina) NHL występują około 6 razy częściej niż HL najczęstsze są NHL z limfocytów B u dorosłych około 90% według najnowszej klasyfikacji WHO z 2008 r. do chłoniaków zalicza się również białaczki limfatyczne oraz szpiczaka plazmocytowego W Krajach Zachodnich NHL są u mężczyzn szóstym najczęstszym nowotworem złośliwym (po raku prostaty, płuca, jelita grubego, pęcherza moczowego i czerniaku) i piątym u kobiet (po raku piersi, płuca, jelita grubego i trzonu macicy) Deptała A. Hematoonkologia dorosłych, rozdział w książce, red. A. Deptała, MZ Wojtukiewicz. AsteriaMed, Gdańsk, 2016, 352-392
Wzrost zapadalności na chłoniaki na świecie Wzrost nowych zachorowań o 3-4% rocznie: Starzenie się społeczeństwa Zwiększona zapadalność osób zakażonych wirusem HIV Udoskonalenie metod diagnostycznych częstsze rozpoznawanie
Częstość zachorowań na chłoniaki Nowi chorzy rocznie Świat 370 000 Europa 90 000 Ameryka Północna 70 000 Azja 143 000 Ameryka Południowa/Środkowa 25 000 Afryka 29 000 Australia/Nowa Zelandia 5500 Co roku na świecie dochodzi do 200 000 zgonów z powodu chłoniaków W Polsce NHL w 2013 r. (wg KRN): u mężczyzn 2% zachorowań (1572) i 5,74/100000 (standaryzowany współczynnik zachorowalności) u kobiet 0,5% zachorowań (1406) i 3,9 Łącznie około 4000 zachorowań/rok (dodając przewlekłe białaczki limfatyczne) Dane liczbowe na podstawie GLOBOCAN 2012: Szacunkowa częstość występowania raka. umieralność i chorobowość na całym świecie w 2012 roku http://globocan.iarc.fr. Pobrano: sierpień 2014 r. Krajowy Rejestr Nowotworów: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2013 r.
Najczęstsze chłoniaki w Polsce raport hematopatologów http://www.plrg.pl/index.php/archiwum/48-lymphonix-1
Chłoniaki wiadomości ogólne Czynniki ryzyka sprzyjające zachorowaniu na chłoniaki: niedobory odporności wrodzone (agammaglobulinemia, ataxia-teleangiectasia, zespół Wiskotta-Aldricha, Chediaka-Higashi, SCID severe combined immunodeficency, CVID common variable immunodeficency) i nabyte (AIDS, po przeszczepieniu narządów, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty trzewny, zespół Sjögrena, wole Hashimoto) długotrwałe leczenie lekami immunosupresyjnymi (np. po transplantacji) zakażenia wirusowe (HIV, EBV, HTLV-1, HTLV-2, HCV) i bakteryjne (Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni) związki chemiczne (pestycydy, herbicydy, insektycydy, sztuczne nawozy, dioksyny, benzen, polichlorowane dwufenyle) polimorfizm genów odpowiedzialnych za reakcje immunologiczno-zapalne organizmu na czynniki środowiskowe (zachorowania rodzinne oraz wśród małżonków) Deptała A. Hematoonkologia dorosłych, rozdział w książce, red. A. Deptała, MZ Wojtukiewicz. AsteriaMed, Gdańsk, 2016, 352-392
Układ chłonny człowieka
Klasyfikacja dojrzałych nowotworów układu chłonnego WHO 2008 Deptała A. Hematoonkologia dorosłych, rozdział w książce, red. A. Deptała, MZ Wojtukiewicz. AsteriaMed, Gdańsk, 2016, 352-392
Objawy kliniczne chłoniaków powiększenie jednego, kilku lub wielu węzłów chłonnych, o różnej lokalizacji (obwodowe, śródpiersie, jama brzuszna), którym może towarzyszyć powiększenie śledziony, migdałków w 30-50% przypadków choroba może rozpoczynać się pozawęzłowo (najczęściej przewód pokarmowy, skóra, OUN) Mogą występować objawy ogólne: chudnięcie, gorączki/stany podgorączkowe, poty nocne Przy przebiegu białaczkowym w morfologii krwi występuje leukocytoza z limfocytozą, dodatkowo może być niedokrwistość i małopłytkowość
Węzły chłonne szyjne chłoniak
Guz węzłowy śródpiersia chłoniak
Guz węzłowy przestrzeni zaotrzewnowej chłoniak
Zajęcie skóry w przebiegu chłoniaków wywodzących się z komórek T PTCL-NOS ALCL Deptała A. LyFe. Białystok, 11.05.2013
Komórki białaczkowe we krwi: CLL ALL
Komórki białaczki włochatokomórkowej
Jak rozpoznać chłoniaka? Metody morfologiczne (cytologia i histologia węzła chłonnego lub innej tkanki zajętej przez proces nowotworowy) Metody immunologiczne immunohistochemia cytometria przepływowa Metody genetyczne cytogenetyczne biologii molekularnej
Metody morfologiczne Histologia węzła chłonnego: prawidłowa chłoniak
Metody immunologiczne zasada działania cytometru przepływowego Rahman M, et al. Introduction to flow cytometry. AbD Serotec 2011
Metody immunologiczne analiza za pomocą cytometru przepływowego (fcm) Rahman M, et al. Introduction to flow cytometry. AbD Serotec 2011
Rymkiewicz G. Cytometria przepływowa w diagnostyce nowotworów układu chłonnego. Rozdział w książce Problemy hematologiczne u chorych na nowotwory, red. MZ Wojtukiewicz i A Deptała. Termedia 2014; 117-144 Metody immunologiczne analiza za pomocą fcm chłoniak z komórek płaszcza A B R1 R1 drobnokomórkowy drobnokomórkowy klasyczny R2 R2 C D R1 R1 mieszany i blastoidny blastoidny R2 pleomorficzny R2
Jak rozpoznać chłoniaka na przykładzie chłoniaka strefy brzeżnej żołądka typ MALT Metody morfologiczne (cytologia i histologia) Metody immunologiczne immunohistochemia cytometria przepływowa Metody cytogenetyczne Metody biologii molekularnej http://www.cancer-amcc.org/fichiers/files/principles%20of%20who%20classification%20for%20lymphomas.pdf
Metody genetyczne na przykładzie chłoniaka strefy brzeżnej żołądka typ MALT http://www.cancer-amcc.org/fichiers/files/principles%20of%20who%20classification%20for%20lymphomas.pdf
Dlaczego precyzja rozpoznania chłoniaka jest tak ważna? Na przykładzie MALT żołądka EFS comparing t(11;18)- pts with t(11;18)+ pts, after 1 year of treatment with chlorambucil Levy M, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 5061-5066
Wpływ odpowiedzi klinicznej na przeżycie całkowite na przykładzie CLL
Indukcja remisji chłoniaka na przykładzie CLL: standard chemioterapii na bazie rituximabu Median observation time 5.9 years FCR 69.4% alive Median not reached FC 62.3% alive Median 86 months HR 0.68, 95% CI 0.535-0.858 p=0.001 *Fischer K et al. ASH 2012
Failure-free survival Overall survival Freedom From Treatment Failure Overall survival Overall survival Indukcja remisji chłoniaka na przykładzie DLBCL: standard chemioterapii R-CHOP 1.0 MINT study 1 100 90 80 70 CTH 60 50 40 30 20 10 p = 0,0001 0.0 0 12 24 36 48 60 Months 1.0 ECOG study 3 CTH + rituximab 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 British Columbia 2 survival p = 0,0001 Post-rituximab Pre-rituximab 0 1 2 3 4 5 Years GELA R-CHOP study 4 1.0 RICOVER-60 study 5 0.8 0.6 0.4 R-CHOP CHOP 0.2 p = 0,04 0.0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 44.5 5 Years 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 p = 0,0073 R-CHOP CHOP 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Years 0.0 0 p = 0,000025 R-CHOP-14 CHOP-14 5 10 15 20 25 30 35 40 Months 1. Pfreundschuh M et al. Lancet Oncol 2006;7:379 391; 2. Sehn LH et al. JCO 2005;23:5027 5033; 3. Habermann TM et al. JCO 2006;24:3121 3127; 4. Coiffer B et al. NEJM 2002;346:235 242; 5. Pfreundschuh M et al. Blood 2005;106:13a 0.8 0.6 0.4 0.2
Chemioterapia na bazie rituximabu i przeżycie chorych na chłoniaka grudkowego
Progression-free rate Leczenie podtrzymujące w chłoniakach na przykładzie chłoniaka grudkowego Rituximab maintenance significantly reduced the risk of disease progression by 50% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Patients at risk stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p<.0001 0 6 12 18 24 30 36 505 513 Time (months) 82% 66% 472 443 336 230 103 18 469 411 289 195 82 15 Rituximab maintenance N=505 Observation N=513 Salles GA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 7s, abstract # 8004
Konsolidacja pierwszej remisji na przykładzie chłoniaka grudkowego Morschhauser F et al. J Clin Oncol 2008; 26:5156-5164
Precyzja rozpoznania chłoniaka decyduje o rodzaju leczenia na przykładzie DLBCL http://www.cancer-amcc.org/fichiers/files/principles%20of%20who%20classification%20for%20lymphomas.pdf
Precyzja rozpoznania chłoniaka decyduje o rodzaju leczenia na przykładzie DLBCL Friedberg JW.. Hematology 2015;2015:618-624
Lenalidomid i Rituximab w chłoniakach Gribben JG, et al. J Clin Oncol 2015; 33: 1-9
Pixantron choć przypomina antracykliny nie wykazuje krzyżowej oporności
Skuteczność Pixantronu na przykładzie opornego DLBCL
Skuteczność Pixantronu na przykładzie opornego DLBCL
Odpowiedź na Pixantron nie zależy od wcześniejszego podania rituximabu Pettengell R. et al., Lancet oncology 2012; 13:696706 Pettengell, R, Theocharous, P, Cernohous, P, et al., Pixantrone monotherapy in histologically conrmed, relapsed orrefractory aggressive Bcell nonhodgkin lymphoma; posthoc analyses from a phase III trial. EHA poster presentation, 310P, June 2013
Niektóre chłoniaki są oporne na standardowe leczenie na przykładzie CLL FC FCR 3-yr OS* None: 86.9% 12q+: 85.8% 11q-: 82.6% 13q-: 89.1% 17p-: 36.5% 3-yr OS* None: 83.8% 12q+: 95.8% 11q-: 93.7% 13q-: 94.9% 17p-: 38.1% * Bold letters: p<0.05
Skuteczność Ibrutinibu na przykładzie opornej CLL Byrd JC, et al. N Engl J Med.2013; 369: 32-42
Ibrutinib i Idelalisib w chłoniakach De Rooij M,FM et al. Blood 2015; 125: 2306-2309
Prawdopodobna przyszłość terapii chłoniaków na przykładzie CLL Hallek M. EHA Hematology Educatiom 2014; 8(1): 75-86.
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!