1 MARKERY NOWOTWOROWE KLINIKA NOWOTOWORÓW PRZEWODU POKARMOWEGO WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
MARKERY NOWOTWOROWE Substancje wysokocząsteczkowe, których produkcja w komórkach nowotworowych jest znacząco wyższa niż w prawidłowych. Wzrost poziomu markerów jest związany z obecnością aktywnej choroby nowotworowej. 2
3 POŻĄDANE CECHY IDEALNEGO MARKERA Wysoka czułość i wysoka swoistość: czułość testu zdolność do wykrycia nowotworu (np. czułość rzędu 80% - badanie wykrywa chorobę u 8 na 10 chorych, 20% wyników jest fałszywie ujemnych) swoistość testu zdolność identyfikacji osób zdrowych (np. swoistość rzędu 80% -choroby nie wykryto u 8 na 10 zdrowych 20% wyników jest fałszywie dodatnich)
4 POŻĄDANE CECHY IDEALNEGO MARKERA Wysoka czułość: dodatni wynik badania u osób chorych na nowotwór (ujemny w przypadku braku nowotworu). Wysoka swoistość: poziom określonego markera podniesiony jedynie w przypadku odpowiadającego mu nowotworu.
5 MARKERY W PRAKTYCE Uniwersalny marker nie istnieje. (Brak uniwersalnego testu odpowiadającego na pytanie: Czy w organizmie pacjenta rozwija się nowotwór?). Testy oparte na ocenie stężenia markerów charakteryzują się niższymi niż pożądane czułością i swoistością. Wyniki fałszywie ujemne: prawidłowy poziom badanego markera pomimo obecnej choroby nowotworowej. Wyniki fałszywie dodatnie: podwyższony poziom określonego markera u osób zdrowych lub u chorych na choroby inne niż nowotwór.
ZASTOSOWANIE MARKERÓW W PRAKTYCE Określone markery są oznaczane w diagnostyce poszczególnych nowotworów: podejrzewając określony nowotwór oznaczamy poziom konkretnego, odpowiadającego mu markera w celu potwierdzenia lub wykluczenia choroby (niekiedy więcej niż jednego - w celu różnicowania nowotworów), natomiast oznaczanie panelu wielu różnych markerów w każdym przypadku podejrzenia choroby nowotworowej jest niecelowe. 6
MARKERY NOWOTWOROWE Wydzielane przez komórki nowotworowe; obecne w płynach ustrojowych (surowicy krwi, moczu). Związane na powierzchni komórek nowotworowych. Uwalniane przez komórki prawidłowe w odpowiedzi na obecność nowotworu. 7
8 ZASTOSOWANIE MARKERÓW Rozpoznawanie nowotworów (oznaczanie poziomu markerów jako badanie dodatkowe i uzupełniające). Diagnostyka różnicowa (poszczególne markery są charakterystyczne dla określonych nowotworów stąd możliwe jest przybliżenie rozpoznania w przypadku zajęcia jamy brzusznej przez rozsiany proces nowotworowy). Określanie stopnia zaawansowania. Ocena rokowania wybór rodzaju leczenia.
9 BADANIA PRZESIEWOWE? Z uwagi na niską czułość i swoistość oraz zmiany stężeń markerów występujące zwykle dopiero w zaawansowanym etapie choroby nowotworowej, testy oparte na ich oznaczaniu nie mogą być stosowane jako badania przesiewowe (w ramach profilaktyki wtórnej). Badanie poziomu PSA markera specyficznego dla prostaty nie jest obecnie zalecane jako badanie przesiewowe. Nie wykazano efektu zmniejszenia umieralności z powodu raka gruczołu krokowego w wyniku prowadzenia screeningu.
10 MARKERY W MONITOROWANIU CHOROBY PODCZAS LECZENIA Spadek poziomu markera oznacza skuteczność prowadzonego leczenia. Wzrost poziomu markera podczas terapii oznacza jej niepowodzenie.
MONITOROWANIE PO ZAKOŃCZENIU LECZENIA Monitorowanie stanu pacjentów podczas kontroli prowadzonej obligatoryjnie po zakończeniu leczenia. Celem kontroli jest jak najszybsze wykrycie nawrotu procesu (wznowy miejscowej lub przerzutów) i rozpoczęcie odpowiedniego, zgodnego ze standardem leczenia. Podwyższenie poziomu markera i dynamika w postaci różnicy wartości kolejnych pomiarów świadczą zwykle o wznowie procesu. 11
12 NAJCZĘŚCIEJ OZNACZANE MARKERY i ODPOWIADAJĄCE IM NOWOTWORY MARKER NOWOTWÓR CEA Rak jelita grubego CA 19-9 Rak trzustki CA 125 Rak jajnika βhcg Rak jądra, zaśniad groniasty AFP Rak jądra (nienasieniak), Pierwotny rak wątroby PSA Rak gruczołu krokowego
13 Poszczególne markery oznaczane w przypadkach nowotworów przewodu pokarmowego omówiono kolejno w części szczegółowej, podczas omawiania poszczególnych nowotworów. Poniżej zamieszczono krótkie informacje o markerach TPS, TPA, p53, których potencjalne zastosowanie w diagnostyce i terapii nowotworów sugerowano na podstawie wyników badań, jednak ich oznaczanie nie znalazło miejsca w standardach postępowania onkologicznego (głównie z powodu niskiej specyficzności lub braku wartości prognostycznej).
14 MARKER TPS TPS (ang. tissuepolypeptide-specific antigen) swoisty tkankowy antygen polipeptydowy G2 M S G1 Powstaje w fazach S i G2 mitozy Uwalniany z komórek w fazie M mitozy
15 MARKER TPS Marker aktywności guza. TPS nie jest markerem charakterystycznym dla określonego nowotworu stanowi marker proliferujących komórek nabłonka. Niska specyficzność: podwyższony poziom w ciąży, cukrzycy, po przeszczepie serca, uszkodzeniu wątroby i nerek.
16 MARKER TPA TPA tkankowy antygen polipeptydowy (tissue polypeptide antigen). Substancja produkowana i uwalniana przez proliferujące komórki. Wykrywalny w surowicy pacjentów z różnymi nowotworami (rak żołądka, jelita grubego, płuc, piersi). Obecność w zdrowych komórkach nabłonka oraz podwyższenie stężenia w szeregu chorób nienowotworowych ogranicza praktyczne wykorzystanie TPA w onkologii.
17 p53 p53 gen supresorowy guza Marker biologii nowotworu. Reguluje ekspresję genów związanych z: Apoptozą (zaprogramowaną śmiercią komórki), Angiogenezą (powstawaniem naczyń krwionośnych guza), Cyklem komórkowym, Utrzymaniem genomu.
18 p53 Gen p53 koduje białko P53. Funkcja białka P53 to : Zablokowanie cyklu komórkowego i umożliwienie usunięcia uszkodzonego DNA przez mechanizmy naprawcze, Aktywacja apoptozy i wyeliminowanie uszkodzonej komórki (rolą apoptozy jest usunięcie uszkodzonych i zmutowanych komórek z organizmu), Mutacja genu p53 prowadzi do zaburzenia homeostazy.
EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW PRZEWODU POKARMOWEGO Ogólny wzrost zapadalności (poza rakiem żołądka). Znaczny trend wzrostowy zachorowalności na raka jelita grubego. Stały spadek zapadalności na raka żołądka. 19
EPIDEMIOLOGIA 20 ZAPADALNOŚĆ, KOBIETY, 2006 R. LOKALIZACJA (WG KOLEJNOŚCI) LICZBA PRZYPADKÓW WSPÓŁCZYNNIK STANDARYZOWANY % OGÓŁU ZACHOROWAŃ okrężnica 3758 10 60.7 odbytnica 2006 5.4 2.24 żołądek 1870 4.8 3.02 pęcherzyk żółciowy 848 4.3 1.37 wątroba 653 1.7 1.05 zgięcie esiczoodbytnicze okrężnicy 299 0.9 0.48 drogi żółciowe pozawątrobowe 290 0.7 0.47 przełyk 232 0.6 0.37 jelito cienkie 103 0.3 0.17 warga 100 0.2 0.16 Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Warszawie
21 EPIDEMIOLOGIA ZAPADALNOŚĆ, MĘŻCZYŹNI, 2006 R. LOKALIZACJA (WG KOLEJNOŚCI) LICZBA PRZYPADKÓW WSPÓŁCZYNNIK STANDARYZOWANY % OGÓŁU ZACHOROWAŃ okrężnica 4090 15.5 6.38 żołądek 3447 13.1 5.38 odbytnica 3075 11.8 4.80 trzustka 1617 6.2 2.52 przełyk 992 3.9 1.55 wątroba 800 3.1 1.25 zgięcie esiczoodbytnicze okrężnicy 396 1.5 0.62 drogi żółciowe pozawątrobowe 257 1.0 0.4 pęcherzyk żółciowy 203 0.8 0.32 odbyt 103 0.4 0.16 Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Warszawie
22 EPIDEMIOLOGIA ZGONY, KOBIETY, POLSKA 2006 R. LOKALIZACJA KOLEJNOŚCI) (WG LICZBA PRZYPADKÓW WSPÓŁCZYNNIK STANDARYZOWANY % OGÓŁU ZGONÓW okrężnica 3061 7.1 7.68 trzustka 2122 5.2 5.32 żołądek 1978 4.8 4.96 odbytnica 1006 2.4 2.52 pęcherzyk żółciowy 954 2.3 2.39 wątroba 945 2.2 2.37 drogi żółciowe pozawątrobowe 346 0.8 0.87 odbyt 311 0.7 0.78 przełyk 272 0.7 0.68 Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Warszawie
23 EPIDEMIOLOGIA ZGONY, MĘŻCZYŹNI, POLSKA 2006 R. LOKALIZACJA (WG KOLEJNOŚCI) LICZBA PRZYPADKÓW WSPÓŁCZYNNIK STANDARYZOWANY % OGÓŁU ZGONÓW żołądek 3535 13.2 6.83 okrężnica 3330 12.2 6.43 trzustka 2079 7.9 4.02 odbytnica 1387 5.1 2.68 przełyk 1174 4.6 2.27 wątroba 1045 3.8 2.02 odbyt 400 1.5 0.77 drogi żółciowe pozawątrobowe 237 0.9 0.46 pęcherzyk żółciowy 216 0.8 0.42 Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Warszawie
24 KLINIKA NAJCZĘŚCIEJ WYSTĘPUJĄCYCH NOWOTWORÓW PRZEWODU POKARMOWEGO
25 RAK JELITA GRUBEGO Drugi pod względem zachorowalności nowotwór u dorosłych obu płci. Wyraźny rosnący trend zapadalności.
26 CZYNNIKI RYZYKA dodatni wywiad rodzinny rak jelita grubego u krewnych I : rodziców, rodzeństwa, dzieci zespoły genetycznej predyspozycji zachorowania na raka jelita grubego FAP rodzinna polipowatość jelita grubego HNPCC niepolipowaty rodzinny rak jelita grubego zespół Lynch I i Lynch II Zespół Gardnera Zespół Turcota (rak jelita grubego i nowotwór OUN)
27 CZYNNIKI RYZYKA Wiek: większość zachorowań po 50 r.ż. Rak jelita grubego może pojawić się w każdym wieku. Wystąpienie nowotworu u osoby młodej jest przeważnie związane z istniejącą dziedziczną predyspozycją zachorowania na nowotwór (np. rak na tle rodzinnej polipowatości jelita grubego u osób przed 35 r.ż. 1% ogółu przypadków).
28 CZYNNIKI RYZYKA wysokie spożycie czerwonego mięsa wysokoenergetyczna dieta w bogata tłuszcze zwierzęce produkty pirolizy węglowodorów (smażenie) niskie spożycie warzyw i owoców (witamin i błonnika) siedzący tryb życia, niska aktywność fizyczna zaparcia przedłużony kontakt karcinogenów z błoną śluzową jelita
29 CZYNNIKI RYZYKA Gruczolaki (polipy) błony śluzowej jelita grubego, zwłaszcza typu kosmkowego Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (colitis ulcerosa) szczególnie w przypadkach o długotrwałym przebiegu Choroba Leśniowskiego-Crohna
30 CZYNNIKI PROTEKCYJNE Wysokie spożycie warzyw i owoców (antyoksydanty i błonnik przyspieszający pasaż pokarmowy) Niesteroidowe leki przeciwzapalne Preparaty wapnia Działania niepożądane dwóch ostatnich czynników powodują brak rekomendacji szerokiego stosowania ich w ramach profilaktyki raka jelita grubego w całej populacji.
31 CZYNNIK OCHRONNY DIETA ŚRÓDZIEMNOMORSKA CZERWONE MIĘSO RYBY I DRÓB PRODUKTY MLECZNE OLIWA Z OLIWEK WARZYWA OWOCE PEŁNOZIARNISTE PRODUKTY ZBOŻOWE
32 CZYNNIK OCHRONNY DIETA ŚRÓDZIEMNOMORSKA
33 RAK JELITA GRUBEGO - OBJAWY Charakter objawów zależy od lokalizacji guza: jest związany z warunkami anatomicznymi Prawa część jelita grubego: szerokie światło i płynna treść jelitowa Lewa część jelita: węższe światło, treść jelitowa o bardziej stałym charakterze
34 RAK JELITA GRUBEGO - OBJAWY Rak prawej strony okrężnicy: kątnicy, wstępnicy, poprzecznicy: Dolegliwości dyspeptyczne Anemia, osłabienie (przypadek niedokrwistości u starszej osoby wymaga wykluczenia guza jelita grubego) Guz wyczuwalny dotykiem przez powłoki Zaparcia (rzadziej niż w przypadkach raka lewej strony jelita grubego) Wyżej wymienione objawy mogą występować pojedynczo.
35 RAK JELITA GRUBEGO - OBJAWY Rak lewej strony okrężnicy (zstępnicy i esicy): W związku ze zwężonym światłem jelita i stałą konsystencją treści jelitowej zaparcia, ołówkowato zwężone stolce, wzdęcia, zaparcia na przemian z wodnistą biegunką Podawana w wywiadzie zmiana nawyków oddawania stolca Krew i śluz w stolcu
36 RAK JELITA GRUBEGO - OBJAWY Rak odbytnicy: Zaparcia, wzdęcia, zwężony stolec Parcia daremne (pacjent odczuwa parcie na stolec wywołane przez zlokalizowany w odbytnicy guz, którego wydalenie jest oczywiście niemożliwe). Obecność śluzu i świeżej krwi w stolcu (wydzielanych przez guz odbytnicy) Nietrzymanie gazów i stolca
37 RAK JELITA GRUBEGO - OBJAWY Rak odbytnicy może wystąpić niezależnie i równocześnie z inną, nienowotworową chorobą dającą podobne objawy (np. z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, guzkami krwawniczymi odbytu i szczeliną odbytu, powodującymi pojawienie się świeżej krwi w stolcu). Czujność onkologiczna wymaga od lekarza wykluczenia nowotworu jako przyczyny powyższych objawów.
38 RAK JELITA GRUBEGO - OBJAWY Objawy sugerujące znaczne zaawansowanie procesu: Niedrożność przewodu pokarmowego (spowodowana przez guz obturujący światło jelita) Zażółcenie powłok (żółtaczka spowodowana zniszczeniem miąższu wątroby przez przerzuty raka) Wodobrzusze (rozsiew do jamy otrzewnej) Wyniszczenie nowotworowe (kacheksja)
39 ROZPOZNANIE Badanie podmiotowe: Wywiad rodzinny (podejrzenie zespołu dziedzicznych predyspozycji zachorowania na nowotwory w przypadku silnie dodatniego wywiadu rodzinnego) Wywiad dotyczący zmiany nawyków oddawania stolca i wymienionych wcześniej objawów Wywiad dotyczący chorób przebytych i współistniejących (predysponujących do pojawienia się raka)
40 ROZPOZNANIE Badanie przedmiotowe: Badanie palpacyjne brzucha (obecność wzdęcia, wodobrzusza, guza wyczuwalnego przez powłoki brzuszne, w przypadkach niedrożności przewodu pokarmowego stwierdzenie obecności objawów otrzewnowych) Badanie palcem przez odbyt (badanie per rectum) Ocena stanu ogólnego pacjenta (ewentualne wyniszczenie, zabarwienie powłok: bladość jako oznaka anemii, zażółcenie towarzyszące przerzutom w wątrobie)
41 ROZPOZNANIE Badanie per rectum wykonywane obligatoryjnie w każdym przypadku sugerującym obecność choroby nowotworowej jelita grubego 30% raków jelita grubego jest wyczuwalnych podczas badania palcem. Badanie umożliwia ocenę resekcyjności guza (nieruchomy = naciekający otaczające struktury anatomiczne = nieresekcyjny). Wpływa w ten sposób na wybór metody leczenia. Zaniechanie badania w w.w. sytuacji jest błędem. Powyższy błąd obniża szanse wyleczenia.
42 ROZPOZNANIE Celem prowadzonej diagnostyki jest potwierdzenie (lub wykluczenie) nowotworu, którego obecność jest podejrzewana na podstawie wywiadu uzyskanego od pacjenta. Po potwierdzeniu rozpoznania wykonywane są badania mające na celu ocenę stopnia zaawansowania procesu. Stopień zaawansowania nowotworu jest czynnikiem prognostycznym. W bezpośredni sposób wpływa na wybór metod leczenia.
RAK OKRĘŻNICY DIAGNOSTYKA Badanie na krew utajoną w stolcu Kolonoskopia USG, TK jamy brzusznej Rtg klatki piersiowej (opcjonalnie TK) Badanie stężenia CEA (brak wskazań do oznaczania innych markerów) Badania laboratoryjne (morfologia krwi, biochemia z oceną enzymów wątrobowych, układu krzepnięcia, oznaczenie grupy krwi przed leczeniem operacyjnym, badanie ogólne moczu) 43
44 CEA Antygen karcinoembrionalny ( CEAcarcinoembryonic antigen). Glikoproteina o masie ~180 kd. Norma: 0-3 ng/ml (niepalący), 0-5 ng/ml (palacze tytoniu). Podwyższony poziom w raku jelita grubego (oznaczany w przypadkach raka okrężnicy i odbytnicy).
45 CEA Wzrost poziomu markera CEA jest proporcjonalny do stopnia zawansowania choroby (raka jelita grubego). W przypadkach o niskim zaawansowaniu wynik testu jest często prawidłowy. Wanebo HJ et al. N Eng J Med 229: 448-451, 1978 STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA GUZA WG SKALI DUKESA % PRZYPADKÓW Z PODNIESIONYM MIANEM MARKERA (>5 ng/ml) Dukes A 3% Dukes B 25% Dukes C 45% Dukes D 65%
46 CEA Choroby nienowotworowe mogące powodować wzrost poziomu CEA w surowicy: Choroby wątroby: marskość, żółtaczka mechaniczna, zapalenie wątroby Choroby jelita grubego: zapalne (colitis), uchyłkowatość Zapalenie trzustki Niewydolność nerek
47 CEA Z uwagi na niski poziom czułości i specyficzności (zwłaszcza we wczesnych stadiach), oznaczanie poziomu CEA nie znajduje zastosowania w badaniach przesiewowych (screeningu raka jelita grubego). U 10-15% chorych na raka jelita grubego stężenie CEA nie przekracza normy. Z tego samego względu badanie poziomu CEA nie może być stosowane jako test potwierdzający lub wykluczający chorobę nowotworową.
48 ZASTOSOWANIE CEA Diagnostyka przed podjęciem leczenia. Ocena odpowiedzi na zastosowaną terapię (spadek poziomu po wyeliminowaniu nowotworu). Monitorowanie przebiegu po zakończeniu leczenia (wzrost stężenia CEA sugeruje nawrót choroby).
49 RAK OKRĘŻNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE badania cel: rozpoznanie cel: ocena stopnia zaawansowania badanie na krew utajoną kolonoskopia biopsja guza i weryfikacja hist.pat. bioptatu USG/TK j. brzusznej Rtg klatki piersiowej Poziom CEA cel: ocena stanu ogólnego (przed leczeniem) morfologia krwi, biochemia, ocena enzymów wątrobowych, układu krzepnięcia, grupa krwi
OCENA CEA PRZED ROZPOCZĘCIEM TERAPII Podwyższony poziom markera (>20 ng/ml test Abbotta) sugeruje wyższy stopień zaawansowania podejrzenie obecności przerzutów do wątroby, wymagające oceny w badaniach obrazowych (USG, TK, MRI). Ocena stopnia zaawansowania ma bezpośredni wpływ na wybór stosowanych metod terapeutycznych w ramach leczenia skojarzonego. CHIRURGIA CHEMIOTERAPIA NAPROMIENIANIE 50
BADANIE CEA PO ZAKOŃCZENIU LECZENIA Stężenie CEA określane regularnie po zakończeniu leczenia radykalnego, podczas wizyt kontrolnych pacjenta. Test wykonywany co 3 miesiące przez 3 lata wg zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO). Stwierdzenie wzrostu stężenia wymaga powtórzenia testu po 14 dniach i następnie dalszej diagnostyki ukierunkowanej na wykrycie lokalizacji wznowy. Wzrost stężenia CEA pomimo braku zmian w badaniach obrazowych może kwalifikować chorego do laparotomii diagnostycznej. 51
52 OCENA CEA PRZED ROZPOCZĘCIEM TERAPII Miano CEA ma znaczenie prognostyczne. Pacjenci z podwyższonym mianem CEA, nieprzekraczającym 30 ng/ml mają większe szanse na powodzenie zabiegu wycięcia przerzutów zlokalizowanych w wątrobie (najczęstsza lokalizacja zmian metastatycznych raka jelita grubego). (Bakalakos E. et al. Am J Surg 1999,177: 2-6)
53 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU FOBT ang. fecal occult blood test, guaiac smear test. Sens testu polega na wykryciu krwi wydzielanej przez większość guzów nowotworowych jelita grubego (krwawienie często nie daje uchwytnych objawów klinicznych). Najbardziej popularnym rodzajem badania jest test gwajakolowy (hematyna wywołuje barwną reakcję oksydacji żywicy gwajakolowej).
54 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU Zalety testu na krew utajoną w stolcu: Tani, Nieinwazyjny, Umożliwia wykrycie wczesnych postaci raka jelita grubego, Może być wykonany w domu (dogodność dla pacjenta), Oprócz diety nie wymaga specjalnego przygotowania (w przeciwieństwie do kolonoskopii).
55 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU Wady testu: Wykrywa obecność krwi w stolcu bez wskazania przyczyny krwawienia (rak vs choroba nienowotworowa lub dieta osoby zdrowej), Wyniki fałszywie dodatnie powodujące stres wśród części badanych, Do 12% wyników fałszywie dodatnich (zwł. u osób spożywających mięso), Wyniki fałszywie ujemne powodujące przeoczenie choroby, Czułość testu: 40-85%.
56 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU Zalecane jako badanie przesiewowe - raz na rok u osób po 50 r.ż. (obecnie w Polsce prowadzony jest kolonoskopowy screening raka jelita grubego). Większość guzów jelita grubego krwawi, a stopień utraty krwi nie zależy od stopnia zaawansowania nowotworu wg skali Dukesa. Test Haemoccult pozwala na wykrycie 3 do 5 przypadków na 1000 badanych bez objawów choroby, w większości raków w stopniu A w skali Dukesa.
57 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU Należy odstąpić od wykonania testu w następujących przypadkach: Krwawienie miesięczne (3 dni przed, w trakcie, do 3 dni po zakończeniu), Krwawiące guzki krwawnicze odbytu (hemoroidy), Choroba jelit leczona w czasie ostatnich 12 miesięcy, Obecność świeżej krwi widocznej w stolcu/ wydobywającej się przez odbyt.
58 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU Wyniki dodatnie pomimo braku obecności raka jelita grubego mogą wystąpić w następujących stanach: Krwawienie z dziąseł po większych zabiegach stomatologicznych, Krwawienie z nosa, odkrztuszanie krwi (połykanie), Krwawienie z żylaków przełyku, Zapalenie błony śluzowej przełyku i żołądka, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, Choroby zapalne jelita grubego (np. colitis ulcerosa).
59 BADANIE NA KREW UTAJONĄ W STOLCU Wyniki dodatnie pomimo braku obecności raka jelita grubego mogą wystąpić w następujących sytuacjach: Przyjmowanie leków: niesterydowe leki przeciwzapalne, antykoagulanty, kolchicyna, kortykosterydy, preparaty żelaza stosowane w wysokich dawkach, Spożywanie czerwonego mięsa, melonów, brokułów, chrzanu, rzodkiewki i rzepy do 3 dni przed wykonaniem testu. Wyniki fałszywie ujemne mogą być spowodowane przyjmowaniem wysokich dawek witaminy C.
60 BADANIA DIAGNOSTYCZNE W przypadku pozytywnego wyniku testu (potwierdzona obecność krwi utajonej) kolejnym wykonywanym obowiązkowo badaniem jest kolonoskopia. Badanie polega na oglądaniu błony śluzowej jelita grubego na całej długości jego przebiegu.
61 BADANIA DIAGNOSTYCZNE Fotografia przedstawia egzofityczny guz okrężnicy, obejmujący cały obwód ściany jelita. Rosnący guz powoduje zaburzenia pasażu jelitowego, w zaawansowanych przypadkach niedrożność przewodu pokarmowego (łac. ileus) - zatrzymanie gazów i stolca.
62 BADANIA DIAGNOSTYCZNE Podczas badania endoskopowego zostaje pobrany materiał do badania histopatologicznego. Weryfikacja histopatologiczna guza jest obowiązkowa w każdym przypadku przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego. Pominąwszy przypadki niedrożności przewodu pokarmowego, operowane ze wskazań życiowych w trybie pilnym w warunkach ostrego dyżuru chirurgicznego (niedrożność jest stanem zagrożenia życia), w każdym przypadku stwierdzenia guza jelita należy pobrać wycinki i uzyskać weryfikację mikroskopową.
63 HISTOPATOLOGIA 90% nowotworów jelita grubego stanowią gruczolakoraki (adenocarcinoma), zwyczajowo w skrócie na skierowaniu na badanie opisywane jako adenoca lub ca (np. adenoca coli, ca recti na skierowaniu z prośbą o oznaczenie poziomu CEA). Rola weryfikacji mikroskopowej guza jest szczególne widoczna w przypadkach zmian położonych w okolicy odbytu, w której najczęstszym nowotworem jest rak płaskonabłonkowy, leczony skutecznie napromienianiem i chemioterapią, bez konieczności operowania i wyłaniania sztucznego odbytu tak, jak w przypadku leczenia gruczolakoraka okolicy odbytu.
64 BADANIA DIAGNOSTYCZNE Innym badaniem obrazowym, pozwalającym na stwierdzenie obecności guza/nacieku ściany jelita grubego jest badanie radiologiczne metodą podwójnego kontrastu (podanie barytu jako środka kontrastowego oraz insuflacja powietrza). Jest to badanie obecnie rzadko wykonywane.
65 PRZYKŁAD 1. Pacjentka: 51 lat. Stan ogólny dobry, Wywiad: ojciec - rak odbytnicy w 67 r.ż., Dolegliwości: pobolewanie w okolicy prawego i łuku żebrowego, Badanie na krew utajoną w stolcu (+) USG j. brzusznej: pogrubienie ściany jelita w okolicy zgięcia wątrobowego okrężnicy. Poza tym narządy jamy brzusznej bez zmian (w tym pęcherzyk żółciowy wolny od złogów),
66 PRZYKŁAD 1. Hgb 10.7 g/dl. Poza tym wyniki badań laboratoryjnych w normie, CEA 1.0 ng/ml (w normie), Kolonoskopia: w okolicy zgięcia wątrobowego okrężnicy egzofityczny guz o nierównej powierzchni krwawiącej przy dotyku. Poza tym błona śluzowa jelita grubego bez zmian, Badanie hist.pat. wycinków z guza okrężnicy: adenocarcinoma G2 (gruczolakorak).
67 PRZYKŁAD 1. Zmiana została zweryfikowana (guz widoczny w badaniu endoskopowym, gruczolakorak w badaniu mikroskopowym). Kolejne kroki to ocena stanu zaawansowania procesu: USG jamy brzusznej nie wykazało obecności zmian przerzutowych w narządach miąższowych jamy brzusznej (zwłaszcza w wątrobie), Rtg klatki piersiowej bez zmian, Zwraca uwagę prawidłowy poziom CEA pomimo rozpoznania raka okrężnicy.
68 PRZYKŁAD 1. U pacjentki rozpoznano raka okrężnicy, wykluczono rozsiew procesu. Stan chorej określono jako dobry, nie stwierdzono przeciwwskazań onkologicznych i internistycznych do leczenia chirurgicznego. Leczeniem z wyboru (optymalnym w tym określonym przypadku) jest leczenie chirurgiczne. Zabieg przeprowadzony w znieczuleniu ogólnym polega na wykonaniu hemikolektomii prawostronnej (hemicolectomia dex.) - wycięciu prawej części jelita grubego.
69 PRZYKŁAD 2. Pacjentka 65 lat. Wywiad rodzinny ujemny. Stan ogólny dobry, W wywiadzie skargi na zaparcia trwające od 4 miesięcy, ołówkowato zwężone stolce z domieszką krwi. W przeszłości leczona zachowawczo z powodu hemoroidów, Wobec obecności krwi w stolcu odstąpiono od testu FOBT, W kolonoskopii widoczny guz esicy zwężający jej światło, w badaniu hist.pat. wycinka z guza stwierdzono utkanie gruczolakoraka, Stężenie CEA 22.5 ng/ml.
70 PRZYKŁAD 2. Przed 4 miesiącami wykonano USG jamy brzusznej, w którym nie stwierdzono patologii. Wobec znamiennego wzrostu poziomu CEA sugerującego rozsiew procesu konieczne jest wykonanie badań pozwalających na jego rozpoznanie (lub wykluczających obecność przerzutów, jeżeli sam guz był przyczyną wzrostu poziomu markera). Wykonano TK jamy brzusznej, w którym uwidoczniono dwie zmiany o charakterze przerzutów (określane skrótowo jako meta od słowa metastases), zlokalizowane brzeżnie w prawym płacie wątroby. Średnica opisanych ognisk nie przekracza 20 mm.
71 PRZYKŁAD 2. Leczeniem z wyboru jest w przypadku opisywanej chorej zabieg operacyjny wycięcie esicy (sigmoidectomia), zwłaszcza wobec objawów podniedrożności przewodu pokarmowego. Obie zmiany w wątrobie zostaną wycięte jednoczasowo podczas zabiegu lub w drugim etapie, po zastosowaniu leczenia systemowego (chemioterapii).
72 PRZYKŁAD 3. 64-letnia pacjentka bez istotnego wywiadu chorobowego została hospitalizowana z powodu osłabienia i bladości powłok. Nie zgłasza zaparć. Poziom Hgb 8,9 g/dl, podwyższony poziom enzymów wątrobowych, poziom bilirubiny prawidłowy. W kolonoskopii stwierdzono obecność guza okrężnicy wstępującej, przepuszczającego fiberoskop. W badaniu hist.pat. wycinków z guza: adenocarcinoma G3.
73 PRZYKŁAD 3. Poziom CEA - 69.5 ng/ml (sugestia znacznego zaawansowania procesu, prawdopodobny rozsiew choroby). W USG jamy brzusznej widoczne liczne zmiany przerzutowe w obu płatach wątroby. Rtg klatki piersiowej b.z. Wobec obrazu rozsianego procesu i braku objawów zaburzenia drożności jelita odstąpiono od leczenia chirurgicznego (wycięcie guza nie spowoduje wyleczenia z choroby, wobec obecności zmian w wątrobie). Pacjentka zostaje skierowana na paliatywną chemioterapię.
74 BADANIA DIAGNOSTYCZNE Spektrum badań wykonywanych w przypadkach raka odbytnicy jest szersze niż w diagnostyce raków okrężnicy. Obejmuje specyficzne badania określające zaawansowanie miejscowe guza (cechę T w systemie TNM). W terapii raka odbytnicy zastosowanie ma większa niż w przypadku raka okrężnicy liczba metod terapeutycznych. Oprócz chirurgii i chemioterapii w leczeniu skojarzonym raka odbytnicy stosowana jest radioterapia.
LECZENIE SKOJARZONE RAKA ODBYTNICY CHIRURGIA LECZENIE SYSTEMOWE RADIOTERAPIA 75
LECZENIE SKOJARZONE RAKA ODBYTNICY Wybór metody leczenia zależy od stopnia zaawansowania procesu: zaawansowania miejscowego (stopnia naciekania ściany jelita) i regionalnego (zajęcia okolicznych węzłów chłonnych węzłów mesorectum, tkanki otaczającej odbytnicę). ewentualnej obecności przerzutów do narządów odległych (zmian zlokalizowanych najczęściej w wątrobie). 76
77 RAK ODBYTNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE Badanie palcem per rectum (brak guza w zasięgu palca nie zwalnia od obowiązku wykonania badania endoskopowego guz może być położony na głębokosci 12 cm, poza zasięgiem palca badającego per rectum). Badanie na krew utajoną w stolcu (bezcelowe wobec zgłaszanej w wywiadzie krwi w stolcu). Kolonoskopia, biopsja guza, weryfikacja hist.pat. guza.
78 RAK ODBYTNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE Wprawdzie wybadany dotykiem guz odbytnicy możemy zobaczyć i poddać biopsji w rektoskopii (prostszej, tańszej i mniej kłopotliwej dla obu stron), jednak zaleca się wykonanie kolonoskopii - wobec możliwości współistnienia zmian synchronicznych (innego ogniska raka w około 4% przypadków).
79 RAK ODBYTNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE Poziom CEA (brak wskazań do oznaczania innych markerów, wyniki badań oceniające czułość markerów CA 19-9 i TPA w porównaniu z CEA są sprzeczne). Badania laboratoryjne (morfologia krwi, biochemia z oceną enzymów wątrobowych, układu krzepnięcia, oznaczenie grupy krwi przed leczeniem operacyjnym, badanie ogólne moczu). Ocena czynności zwieraczy odbytu.
80 RAK ODBYTNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE Zalecenia ASCO nie rekomendują oceny markerów innych niż CEA. Dotyczy to zarówno CA19-9 (brak znaczenia w którymkolwiek etapie postępowania), jak i p53. Jakkolwiek biologiczne obserwacje dotyczące ekspresji p53 u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy zostały ocenione jako interesujące, nie potwierdzono znaczenia p53 w roli czynnika prognostycznego i predykcyjnego.
81 RAK ODBYTNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE Ocena zaawansowania miejscowego guza odbytnicy: Badanie palcem per rectum: ocena ruchomości zmiany oraz następujące badania obrazowe: USG przezodbytnicze (TRUS) Rezonans magnetyczny miednicy mniejszej Ewentualnie TK miednicy mniejszej, które pozwalają na ocenę naciekania przez guz poszczególnych warstw ściany odbytnicy.
82 RAK ODBYTNICY BADANIA DIAGNOSTYCZNE Na podstawie badań obrazowych otrzymujemy informację dotyczącą zaawansowania miejscowego guza: guz nie przechodzi przez ścianę odbytnicy (cecha T1 i T2 w systemie TNM), guz przechodzi przez ścianę jelita i nacieka tkankę tłuszczową okołoodbytniczą (cecha T3), guz nacieka sąsiednie struktury anatomiczne (cecha T4).
83 RAK ODBYTNICY - LECZENIE OCENA ZAAWANSOWANIA MIEJSCOWEGO GUZA (WYKLUCZONO ROZSIEW) T1,T2,N0 T3,N0,N1 T4,każde N CHIRURGIA RADIOTERAPIA PRZEDOPERACYJNA 5X5 Gy, CHIRURGIA RADIO-CHEMIOTERAPIA PRZEDOPERACYJNA
84 RAK ODBYTNICY - LECZENIE Radioterapia przedoperacyjna cechuje się wyższą skutecznością od radioterapii pooperacyjnej, jednocześnie jest związana z mniejszym odsetkiem działań niepożądanych. Dlatego tak ważne jest przeprowadzenie odpowiednich badań oceniających stopień zaawansowania procesu i określona standardem postępowania taktyka leczenia - kolejność stosowanych w danym przypadku metod.
85 RAK ODBYTNICY - LECZENIE Leczenie chirurgiczne polega na wycięciu odbytnicy z guzem wraz z mesorectum (tkanką tłuszczową położoną wokół odbytnicy, zawierającą regionalne węzły chłonne). W zależności od odległości guza od zwieraczy odbytu, ich stanu i warunków anatomicznych, radykalne leczenie chirurgiczne polega na wykonaniu następujących zabiegów: Przednia resekcja odbytnicy z odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego, Brzuszno-krzyżowa lub brzuszno-kroczowa amputacja odbytnicy wraz z guzem i odbytem; wyłonienie przetoki kałowej.
86 RAK ODBYTNICY - LECZENIE Wyłonienie przetoki kałowej (anus praeter, sztucznego odbytu): Podczas radykalnego zabiegu brzusznokrzyżowej (lub brzusznokroczowej) amputacji odbytnicy, Podczas zabiegu Hartmanna (wycięcie fragmentu jelita grubego z guzem, pozostawienie zamkniętego kikuta odbytnicy i wyłonienie przetoki kałowej).
87 RAK ODBYTNICY - LECZENIE Wyłonienie przetoki kałowej (anus praeter, sztucznego odbytu): W sytuacji, kiedy guz odbytnicy jest nieresekcyjny lub doszło do rozsiewu procesu (stomia wyprowadzona w celu odbarczenia przewodu pokarmowego), Odbarczenie niedrożności w warunkach ostrego dyżuru u pacjenta z zapaleniem otrzewnej.
88 RAK ODBYTNICY - LECZENIE Jeżeli na podstawie analizy czynników prognostycznych prawdopodobieństwo nawrotu choroby po zabiegu radykalnym zostaje ocenione jako wysokie, pacjent jest kwalifikowany do uzupełniającej (adjuwantowej) chemioterapii (leczenia systemowego). Paliatywne leczenie systemowe jest stosowane w sytuacji, kiedy przeprowadzenie radykalnego leczenia skojarzonego jest niemożliwe (nieresekcyjny guz, obecność przerzutów do narządów odległych).
89 KONTROLA PO ZAKOŃCZENIU LECZENIA Po zakończeniu leczenia onkologicznego pacjent znajduje się pod opieką lekarza w ramach regularnej kontroli. Prowadzenie kontroli po zakończeniu leczenia jest charakterystyczne dla ośrodków onkologicznych. Celem kontroli jest jak najszybsze wykrycie ewentualnego nawrotu choroby i podjecie odpowiedniego leczenia. W tym celu w regularnych odstępach czasu wykonywane są określone w standardzie postępowania badania.
90 KONTROLA PO ZAKOŃCZENIU LECZENIA Na podstawie metaanaliz randomizowanych badań klinicznych Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej zaleca wykonywanie następujących badań: TK jamy brzusznej i klatki piersiowej, a u pacjentów leczonych z powodu raka odbytnicy dodatkowo TK miednicy mniejszej co 12 miesięcy przez 3 lata, Kolonoskopia po 3 latach, następna co 5 lat, Badanie kliniczne co 3-6 miesięcy, Badanie poziomu CEA w surowicy co 3 miesiące przez 3 lata. Przestawiono zalecenia amerykańskie. Należy uwzględnić możliwości ekonomiczne finansowanie systemu ochrony zdrowia.
91 PRZYKŁAD 4. 63-letni pacjent przed 2 laty był leczony w sposób skojarzony z powodu gruczolakoraka odbytnicy T3N1M0 (radioterapia przedoperacyjna, przednia resekcja odbytnicy, chemioterapia adjuwantowa). Nie zgłasza poważniejszych dolegliwości. TK jamy brzusznej wykonane przed 4 miesiącami nie wykazało zmian, podobnie poziom CEA mierzony przed 3 miesiącami. Poziom CEA oznaczony przed tygodniem wykazuje wzrost do 14 ng/ml.
92 PRZYKŁAD 4. Wzrost poziomu CEA sugeruje nawrót choroby. USG jamy brzusznej nie wykazuje zmian w jej obrębie. Kolejne badania markera wskazuje na dalszy wzrost stężenia do 19 ng/ml. TK miednicy mniejszej wykazuje obecność miękkotkankowej struktury zlokalizowanej w okolicy przedkrzyżowej prawdopodobnie wznowy procesu. Chory zostaje zakwalifikowany do relaparotomii i wycięcia wznowy.
93 RAK ŻOŁĄDKA - EPIDEMIOLOGIA Świat: 2 miejsce wśród najczęstszych nowotworów. Wysoka zapadalność: Daleki Wschód. Europa i USA: spadkowy trend zapadalności (związany prawdopodobnie ze zmianą sposobu przechowywania żywności zastąpienie jej konserwowania przechowywaniem w niskich temperaturach).
94 RAK ŻOŁĄDKA - EPIDEMIOLOGIA Środowiskowe czynniki ryzyka: Dieta bogata w pokarmy solone, wędzone, marynowane, peklowane, Niskie spożycie warzyw i owoców, Przewlekłe niedożywienie, Palenie tytoniu.
95 RAK ŻOŁĄDKA - EPIDEMIOLOGIA Choroby usposabiające do zachorowania na raka żołądka i stany przedrakowe: Zanikowe zapalenie żołądka, Achlorhydria, Niedokrwistość złośliwa, Przerostowe zapalenie żołądka, Stan po częściowej resekcji żołądka (rak w kikucie), Infekcja Helicobacter pylori.
96 RAK ŻOŁĄDKA - EPIDEMIOLOGIA Dziedziczne zespoły zwiększonego ryzyka zachorowania na raka żołądka: 8 10% ogółu przypadków: Zespół Li-Fraumeni, Rodzinny rak żołądka o charakterze rozlanym, Zespół Lyncha (HNPCC), Polipowatość rodzinna przewodu pokarmowego (FAP), Zespół Peutza-Jeghersa.
97 RAK ŻOŁĄDKA - EPIDEMIOLOGIA Czynniki protekcyjne: Dieta bogata w warzywa i owoce, Witaminy A i C, Związki wapnia, Przechowywanie żywności w lodówkach (zamiast solenia, peklowania, wędzenia, marynowania itp.).
RAK ŻOŁĄDKA HISTOPATOLOGIA Podział Laurena Typ jelitowy: Pacjenci starsi Ograniczony wzrost, rak dobrze zróżnicowany Lokalizacja w obwodowej części żołądka Rozsiew głównie drogą krwionośną Typ rozlany: Pacjenci młodsi Wzrost naciekający Brak związku ze stanami przednowotworowymi Rozsiew głównie drogą chłonki 98
RAK ŻOŁĄDKA HISTOPATOLOGIA Gruczolakorak (rak gruczołowy, adenocarcinoma) stanowi 95% ogółu przypadków raka żołądka. Pozostałe 5% - mięsaki: chłoniaki (lymphoma malignum), mięsaki z tkanki mięśniowej (leiomyosarcoma), nowotwory wywodzące się z podścieliska (GIST). Wczesny rak żołądka to rak naciekający jedynie błonę śluzową lub podśluzową żołądka, niezależnie od stanu regionalnych węzłów chłonnych. Wyniki leczenia wczesnego raka żołądka są lepsze od efektów leczenia pozostałych przypadków. 99
100 RAK ŻOŁĄDKA DROGI SZERZENIA Wzrost przez ciągłość obejmowanie głębszych warstw ściany żołądka i naciek śródścienny (aż do linitis plastica), naciekanie otaczających struktur. Drogą chłonki, lokalizacja trudna do przewidzenia. Drogą krwi stosunkowo rzadko, lokalizacja zamian w wątrobie. Rozsiew w jamie otrzewnej (częściej w przypadku raka rozlanego): Rozsiew drobnoguzkowy na powierzchni otrzewnej, Guz Krukenberga (przerzut do jajnika), Próg (półka) Blummera (opór w miednicy mniejszej w badaniu per rectum), Guzek siostry Mary Joseph (przerzut do pępka).
101 RAK ŻOŁĄDKA- OBJAWY Brak objawów wczesnych Ból, uczucie pełności w nadbrzuszu, sytości, osłabienie, wstręt do niektórych pokarmów (zwłaszcza mięsnych) Chlustające wymioty (lokalizacja oddźwiernikowa guza) Dysfagia (lokalizacja okołowpustowa) Anemia, wyniszczenie Węzeł Virchowa (powiększony węzeł chłonny wyczuwalny w lewym dole nadobojczykowym)
102 RAK ŻOŁĄDKA- OBJAWY Objawy raka żołądka występują dość późno. Pojawiające się pobolewania są często odbierane początkowo jako wynik błędów dietetycznych, stresu lub jako symptomy choroby wrzodowej. Skryty przebieg, późne pojawienie się objawów, ale także i długotrwałe leczenie zachowawcze bez weryfikacji przyczyny dolegliwości prowadzą do spotykanej w 30 do 50% przypadków nieresekcyjności guza a w konsekwencji niskiej wyleczalności raka żołądka (25% przeżyć 5letnich).
103 RAK ŻOŁĄDKA- OBJAWY Niezwykle ważne są: znajomość objawów, wczesne zgłoszenie się do lekarza po ich wystąpieniu, unikanie długotrwałego leczenia zachowawczego bez wykonania wykluczającej raka gastroskopii.
104 RAK ŻOŁĄDKA - DIAGNOSTYKA Gastroskopia, biopsja guza, weryfikacja hist.pat. Badanie kontrastowe (mniej czułe niż gastroskopia) USG ocena ściany żołądka, stanu węzłów chłonnych, obecności przerzutów EUS USG endoskopowe ocena zaawansowania miejscowego guza TK jamy brzusznej CEA wzrost poziomu u 1/3 chorych anemia
105 RAK ŻOŁĄDKA - DIAGNOSTYKA Linitis plastica postać raka żołądka, w której naciek nowotworowy szerzy się śródściennie, nie powodując widocznych zmian błony śluzowej żołądka. Rozpoznanie na podstawie braku podatności żołądka na insuflację gazu, pogrubienie ścian widoczne w TK, zaburzenie kurczliwości w badaniu radiologicznym żołądka.
106 RAK ŻOŁĄDKA - DIAGNOSTYKA U chorych na raka żołądka można stwierdzić podwyższone poziomy markerów CEA, CA 19-9, CA 72-4, TPA i CA 125 (w części przypadków). Stężenie markerów może korelować ze stopniem zaawansowania procesu (np. podwyższony poziom CEA wiązał się z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych i otrzewnej w badaniu Horie i wsp. (Horie Y et al.: Cancer 1996 May 15;77(10):1991-7).
107 RAK ŻOŁĄDKA - DIAGNOSTYKA Badanie Kodamy i wsp. wykazało celowość oznaczania stężeń markerów CA 72-4 i CEA u chorych na raka żołądka, wskazując korelację ze stopniem zaawansowania. Wskazano jednocześnie wzrost CA 72-4 jako objaw poprzedzający kliniczne stwierdzenie wznowy procesu. (Kodama I. et al. Int Surg 1995 Jan-Mar;80(1):45-8.) Rolę CA72-4 potwierdziło badanie Marelli i wsp. (Marrelli D et al. Am J Surg. 2001 Jan;181(1):16-9.) Badanie Lai potwierdziło znaczenie diagnostyczne markera CA 72-4, negując jego znaczenie prognostyczne dla wystąpienia wznowy. (Lai I.R. et al. Hepatogastroenterology 2002 Jul-Aug;49(46):1157-60.)
108 RAK ŻOŁĄDKA - DIAGNOSTYKA Niska czułość i swoistość badań i ich poziom wykluczają jednak (w nawiązaniu do poprzedniego przeźrocza) oznaczanie markerów jako narzędzia diagnostyczne w rozpoznawaniu raka żołądka. W niektórych badaniach przedoperacyjne podniesienie poziomu markerów korelowało z gorszym rokowaniem. Jednakże zmiana strategii leczenia (np. dyskwalifikacja od zabiegu) na podstawie wyniku badania markerów nie jest stosowana.
109 RAK ŻOŁĄDKA- LECZENIE Polska: do leczenia radykalnego kwalifikuje się ok. 50% chorych. Radykalne leczenie chirurgiczne: resekcja żołądka (całkowita - gastrectomia totalis lub prawie całkowita- fere totalis) oraz wycięcie regionalnych węzłów chłonnych (lymphadenectomia regionalis): węzłów położonych wzdłuż pnia trzewnego, tętnicy wątrobowej wspólnej, tętnicy śledzionowej, zlokalizowanych we wnęce śledziony oraz wzdłuż tętnicy wątrobowej lewej.
110 RAK ŻOŁĄDKA- LECZENIE Leczenie przypadków nieresekcyjnych (guz naciekający okoliczne struktury, których wycięcie nie jest możliwe np. pień trzewny lub wnękę wątroby): Wykonanie omijającego przeszkodę (guz) zespolenia żołądkowo jelitowego w przypadku zaburzeń pasażu pokarmowego, Protezowanie wpustu w przypadkach nieresekcyjnego raka wpustu, Przezskórne wyłonienie przetoki odżywczej (gastrostomii lub mikrojejunostomii), umożliwiające dojelitowe karmienie pacjenta z guzem powodującym zaburzenia pasażu żołądkowego.
111 RAK ŻOŁĄDKA - LECZENIE Leczenie skojarzone: Chemioterapia stosowana jako terapia uzupełniająca. Opinie na temat efektywności leczenia systemowego w roli terapii adjuwantowej są podzielone, Chemioterapia przedoperacyjna mająca zwiększyć odsetek wyleczeń w ośrodkach onkologicznych, Radioterapia stosowana w ramach badań klinicznych, Pacjenci z nieadekwatnie wykonaną limfadenektomią D2 powinni być leczeni radiochemioterapią.
112 RAK ŻOŁĄDKA - LECZENIE Należy podkreślić, że żaden model leczenia uzupełniającego nie może zastąpić poprawnego pod względem radykalności leczenia chirurgicznego, którego jakość powinna być monitorowana wynikiem badania histopatologicznego ( ) Zalecenia postępowania diagnostycznoterapeutycznego w nowotworach złośliwych. Polska Unia Onkologii 2007/2008
113 RAK PRZEŁYKU Trzeci pod względem częstości występowania na świecie nowotwór w obrębie przewodu pokarmowego. Najwyższa zapadalność: płn. Chiny i Iran (100/100 000). Sri Lanka, Indie, Francja, Szwajcaria (10-50/100 000). Europa (poza Francją i Szwajcarią): <10/100 000.
114 RAK PRZEŁYKU - HISTOPATOLOGIA rak płaskonabłonkowy (ca squamosum) relatywnie stała zapadalność rak gruczołowy (adenocarcinoma) gwałtownie rosnąca zapadalność (USA: 1980: 15%, 1994: 60% przypadków raka przełyku)
115 RAK PRZEŁYKU CZYNNIKI RYZYKA dieta (Środkowy i Daleki Wschód) nitrozaminy, potrawy gorące i pikantne alkohol i tytoń dla raka płaskonabłonkowego palenie tytoniu: wzrost ryzyka 5-10x dla raka płaskonabłonkowego 2 x dla gruczolakoraka znaczne nadużywanie alkoholu i palenie tytoniu wzrost ryzyka 100x otyłość: wzrost ryzyka dla gruczolakoraka spadek dla raka płaskonabłonkowego narażenie zawodowe? (azbest, perchloroetylen) dla raka płaskonabłonkowego
RAK PRZEŁYKU STANY PRZEDNOWOTOWOROWE Zespół Plummera i Vinsona (zanik bł. śluzowej gardła i przełyku -wtórny do niedoboru żelaza i witamin). Pooparzeniowe zwężenia przełyku, zwłaszcza po ekspozycji na ługi. Achalazja (zwężenie przełyku). Przełyk Barreta (pojawianie się nabłonka walcowatego w miejscu płaskiego metaplazja nabłonkowa). 116
RAK PRZEŁYKU DROGI SZERZENIA wzrost miejscowy: radialnie (zajmowanie kolejnych warstw przełyku). wzdłuż długiej osi przełyku: śródściennie (bł. podśluzowa i warstwa mięśniowa). przerzuty drogą limfatyczną do węzłów chłonnych głębokich szyi, okołoprzełykowych, tchawiczych, śródpiersia tylnego i nadbrzusza w zależności od lokalizacji guza w przełyku. przerzuty drogą krwionośną w fazie zaawansowanej: zmiany zlokalizowane w wątrobie, płucach, nadnerczach. 117
118 RAK PRZEŁYKU - OBJAWY Początkowe: dysfagia i utrata masy w 90% przypadków (objawy pierwsze, aczkolwiek późno występujące w związku z brakiem surowicówki i wobec tego możliwością plastycznego rozszerzania się przełyku podczas aktu połykania pokarmu; dysfagia pojawia się po zajęciu ponad 75% obwodu przełyku). Odynofagia (ból podczas przełykania) - 20%. Ślinotok, zwracanie, nudności. Kacheksja- 10%-80%. Ból zamostkowy.
119 RAK PRZEŁYKU - OBJAWY Chrypka Kaszel, pneumonia Rzadko: krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, zespół żyły głównej górnej, objawy neurologiczne W związku z tym, że objawy rak przełyku pojawiają się stosunkowo późno, a następnie są często lekceważone przez pacjentów, chorzy do lekarza zgłaszają się z opóźnieniem. W efekcie resekcyjność i operacyjność wynoszą w Polsce zaledwie 20%, zaś odsetek przeżyć 5-letnich 5%.
RAK PRZEŁYKU BADANIE PRZEDMIOTOWE Badanie przedmiotowe wnosi niewiele. Niekiedy występują następujące objawy: Powiększone węzły chłonne w okolicach nadobojczykowych, W zaawansowanych przypadkach: powiększenie wątroby, żółtaczka, wodobrzusze. 120
RAK PRZEŁYKU BADANIA: ENDOSKOPIA Stwierdzenie obecności guza - jego wielkości, kształtu, określenie lokalizacji. Biopsja i weryfikacja. Chromoendoskopia (płyn Lugola wybarwia niezmienioną błonę śluzową, błękit toluidyny wybarwia ogniska dysplazji). 121
122 RAK PRZEŁYKU - BADANIA Rtg klatki piersiowej: poszerzenie śródpiersia, obecność przerzutów w płucach niedodma, zmiany zapalne TK klatki piersiowej: Patologia: grubość ściany > 5 mm Wady: nie można odróżnić warstw przełyku Nieskuteczna w przypadku zmian wczesnych badanie powinno objąć okolice nadobojczykowe, płuca, śródpiersie, wątrobę, nadnercza, okolicę pnia trzewnego
123 RAK PRZEŁYKU - BADANIA Radiologiczne badanie z kontrastem: Czułość: 74-97% Zwężenie światła Zniesienie fałdów Zaburzenie osi przełyku Niska skuteczność w rozpoznawaniu zmian wczesnych
124 RAK PRZEŁYKU - BADANIA USG endoskopowe (EUS): Ocena stopnia naciekania ściany przełyku, Ocena regionalnych węzłów chłonnych. Inne badania: Bronchoskopia, Mediastinoskopia, Laparoskopia, Marker SCC-RA podwyższony u 42-50% chorych, nie jest rutynowo oznaczany.
125 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Leczenie skojarzone: chirurgia, radioterapia, chemioterapia. Większość (do 80%) zgłasza się do leczenia w stadium zaawansowanej choroby. 40% chorych jest kwalifikowanych do leczenia radykalnego, zaledwie 10% z nich do zabiegu operacyjnego.
126 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Rak przełyku jest jednym z najgorzej rokujących nowotworów. Chorzy operowani: 5-letnie przeżycia: 20%. Śmiertelność okołooperacyjna 6-10%.
127 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Rak przełyku rozsiew klin. i hist.pat. bez cech rozsiewu Stan ogólny zły stan ogólny dobry Zabieg(eksploracja) przerzuty odległe i/lub nieresekcyjny guz paliacja dysfagii (radioterapia, stent, ablacja, chth) brak przerzutów resekcyjny guz resekcja
128 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Odcinek szyjny przełyku: leczenie z wyboru: radio-chemioterapia lub radioterapia, chirurgia w przypadku naciekania podgłośniowego odcinka krtani lub wznowy po radioterapii, PLE pharyngo-laryngo-esophagectomy wycięcie przełyku i krtani. Ponieważ wyniki leczenia radio-chemioterapią i okaleczającą chirurgią są podobne, leczeniem z wyboru jest radio-chemioterapia.
129 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Piersiowy odcinek przełyku cz. środkowa i dolna: Zabieg Ivor-Lewisa: wycięcie przełyku wraz z regionalnymi węzłami chłonnymi, odtworzenie ciągłości przewodu pokarmowego za pomocą żołądka, Resekcja transhiatalna: wycięcie przełyku z dostępu przez cięcie na szyi i laparotomię (otwarcie jamy brzusznej), bez torakotomii (otwarcia klatki piersiowej), Wybór techniki w zależności od preferencji chirurga.
130 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Rekonstrukcja ubytku odtworzenie ciągłości przewodu pokarmowego za pomocą: Żołądka (możliwość mobilizacji, dobre ukrwienie), Okrężnicy, Wolnych przeszczepów jelita (zespolenie naczyń krezkowych z t. szyjną zewn. i żyłą szyjną wewnętrzną).
131 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Większość chorych nie kwalifikuje się do radykalnego zabiegu operacyjnego. W przypadkach nieresekcyjnych i nieoperacyjnych stosowane jest leczenie paliatywne, umożliwiające chorym przełykanie pokarmu, płynów, śliny. Zespolenia omijające nie są obecnie wykonywane ze względu na wysoką śmiertelność okołooperacyjną rzędu 40%.
132 RAK PRZEŁYKU - LECZENIE Stosowane są następujące metody leczenia paliatywnego: Rozszerzanie: rozszerzadła Edera, Puestowa, balon z terapią laserową. Ostrzykiwanie guza etanolem Laser Nd:Yag i argonowy (waporyzacja) Protezowanie przełyku: endoprotezy wady: brak elastyczności, perforacje, martwica, przemieszczenie Stenty samorozprężalne Brachyterapia Wyłonienie przetok odżywczych (gastro- i jejunostomii)
133 RAK TRZUSTKI Czynniki ryzyka: Wiek (większość zachorowań po 60 r.ż.) Palenie tytoniu (nitrozaminy zawarte w dymie) ryzyko dwukrotnie wyższe u palaczy Dieta wysokotłuszczowa i wysokowęglowodanowa, uboga w warzywa i owoce Przewlekłe zapalenie trzustki Cukrzyca (sześciokrotny wzrost ryzyka u kobiet chorujących na cukrzycę)
134 RAK TRZUSTKI - OBJAWY Objawy pojawiają się dość późno z tego względu wielu chorych zgłasza się do lekarza w późnych stadiach choroby: Żółtaczka (spowodowana uciskiem dróg żółciowych przez guz głowy trzustki lub zniszczeniem wątroby przez przerzuty) Bóle brzucha Wymioty (powodowane przez guz głowy trzustki uciskający dwunastnicę, powodujący wysoką niedrożność przewodu pokarmowego) Guz brzucha i wodobrzusze w zaawansowanych stadiach procesu
135 RAK TRZUSTKI - OBJAWY Gorączka Cukrzyca Zespół Trousseau (wędrujące zakrzepowe zapalenie żył) Utrata masy ciała związana z zaburzeniami łaknienia
136 RAK TRZUSTKI - BADANIA USG jamy brzusznej czułość 80-90% TK jamy brzusznej standard diagnostyki raka trzustki Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW, ang. ERCP) Magnetyczny rezonans i cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP) Przezskórna biopsja cienkoigłowa guza pod kontrolą USG w przypadkach nieresekcyjnych, w planowaniu leczenia skojarzonego
137 RAK TRZUSTKI - DIAGNOSTYKA Badania laboratoryjne: Zwykle bez odchyleń od normy Hiperbilirubinemia i wzrost poziomu enzymów cholestatycznych w przypadkach przebiegających z żółtaczką zaporową Umiarkowana niedokrwistość
138 RAK TRZUSTKI - DIAGNOSTYKA Badania laboratoryjne: markery Wzrost poziomu markerów Ca 19-9 i CEA Korelacja poziomu CA 19-9 i stadium zaawansowania raka trzustki Wzrost poziomu CA 19-9 w przypadkach zapalenia trzustki wyklucza przydatność w różnicowaniu guza zapalnego i niskozaawansowanego raka trzustki
139 RAK TRZUSTKI - DIAGNOSTYKA Wysoki (powyżej 1000 U/l) poziom markera CA 19-9 sugeruje nieoperacyjność guza Niska czułość i swoistość testu ograniczają jego zastosowanie. Wysokie stężenie markera CA 199 nie jest czynnikiem dyskwalifikującym od leczenia operacyjnego Marker TPA: wysoka czułość, niska specyficzność ograniczają zastosowanie testu u chorych na raka trzustki
140 CA 19-9 Marker raka trzustki. Dla raka trzustki średnia czułość testu wynosi 81%, zaś jego specyficzność - 90% (Steinberg). Jako wartość graniczną przyjęto 37 U/ml. Marker oznaczany drogą radioimmunometryczną. Pacjenci z grupą krwi Lewis a-b (5% populacji) nie wytwarzają antygenu CA 19-9.
141 CA 19-9 Oprócz raka trzustki, podwyższony poziom markera CA19-9 stwierdza się w następujących stanach: Zaawansowane stadia innych nowotworów (rak dróg żółciowych, wątroby, rzadziej: żołądka, jelita grubego, jajnika, rzadko: płuca, piersi i macicy) Ostre i przewlekłe zapalenie trzustki Marskość wątroby Zapalenie dróg żółciowych Żółtaczka
142 RAK TRZUSTKI - LECZENIE Klasyfikacja i wybór strategii leczenia wg Polskiej Unii Onkologii: Rak resekcyjny brak naciekania narządów sąsiednich i przestrzeni zaotrzewnowej, stwierdzony w badaniach obrazowych Rak miejscowo nieresekcyjny stwierdzono naciekanie naczyń przestrzeni zaotrzewnowej. Brak przerzutów do narządów odległych Rak uogólniony rozsiew procesu: obecne przerzuty do narządów odległych
143 RAK TRZUSTKI - LECZENIE Standaryzowane współczynniki zapadalności i umieralności z powodu tego nowotworu są do siebie zbliżone. Objawy raka trzustki są niecharakterystyczne. Symptomy pojawiają się w zaawansowanej fazie choroby, wskutek czego pacjenci zgłaszają się do lekarza późno, z nowotworami w zaawansowanych stadiach. Resekcyjność i operacyjność przypadków raka trzustki nie przekraczają w Polsce 20%, a przeżycia 5-letnie 7%.