JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 5 NUMER 4 SIERPIEŃ 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Wyniki wyłącznej radioterapii u chorych z zespołem ucisku rdzenia kręgowego powodowanym nielicznymi przerzutami Dirk Rades, Theo Veninga, Lukas J.A. Stalpers, Hiba Basic, Volker Rudat, Johann H. Karstens, Juergen Dunst i Steven E. Schild Department of Radiation Oncology, University Hospital Schleswig-Holstein, Luebeck; Department of Radiation Oncology, University Hospital Hamburg-Eppendorf, Hamburg; Department of Radiation Oncology, Dr. Bernard Verbeeten Institute, Tilburg; Department of Radiation Oncology, St Josef Hospital, Ruhr University, Bochum; Department of Radiation Oncology, Medical School, Hannover, Germany; Department of Radiotherapy, Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; Department of Radiation Oncology, University Hospital, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina; and the Department of Radiation Oncology, Mayo Clinic, Scottsdale, AZ. Otrzymano 13 sierpnia 2006; zaakceptowano 23 października 2006. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Dirk Rades, MD, Department of Radiation Oncology, University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Luebeck, Ratzeburger Allee 160, D-23538 Luebeck, Germany; e-mail: Rades.Dirk@gmx.net 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2501-50/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.08.7155 S T R E S Z C Z E N I E Cel Ocena wyników i rokowanie u chorych leczonych wyłącznie napromienianiem z powodu zespołu ucisku rdzenia kręgowego (metastatic spinal cord compression, MSCC) powodowanego nielicznymi zmianami przerzutowymi. Chorzy i metody Występowanie nielicznych przerzutów nowotworowych określono jako zajęcie trzech lub mniej kręgów bez cech innych przerzutów do kości lub narządów miąższowych. U 521 chorych z nielicznymi przerzutami nowotworowymi powodującymi MSCC oceniono efekt czynnościowy, status ambulatoryjny, kontrolę miejscową MSCC i przeżycie. Ponadto analizie poddano siedem potencjalnych czynników rokowniczych. Wyniki Poprawę funkcji motorycznych stwierdzono u 40% chorych (n = 207), stabilizację u 54% chorych (n = 279), a pogorszenie u 7% chorych (n = 35). Pięćdziesięciu ośmiu (54%) spośród 107 wymagających hospitalizacji stało się chorymi ambulatoryjnymi, a 388 (94%) spośród 414 chorych ambulatoryjnych utrzymało ten status. Poprawa funkcjonalna była istotnie związana z typem nowotworu i dłuższym czasem pojawiania się ubytków motorycznych ( 14 dni). Kontrola miejscowa po 1, 2 i 3 latach wynosiła odpowiednio 92%, 88% i 78%. Poprawa kontroli miejscowej była istotnie związana z długim schematem frakcjonowania dawki napromieniania. Przeżycie po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 71%, 58% i 50%. Poprawa przeżycia była istotnie związana z typem nowotworu, statusem ambulatoryjnym chorego, wolniejszym pojawianiem się ubytków motorycznych i długim schematem frakcjonowania dawki napromieniania. Chorzy, u których ubytki motoryczne rozwijały się wolno ( 14 dni przed rozpoczęciem leczenia), zostali włączeni do dalszej analizy. W tej podgrupie najlepsze wyniki obserwowano w przypadku szpiczaka/chłoniaka i raka piersi. U żadnego z tych chorych nie doszło do progresji i deficytu funkcji motorycznych. Po radioterapii 100% (szpiczak/chłoniak) i 99% (rak piersi) chorych mogło funkcjonować w warunkach ambulatoryjnych. Kontrola miejscowa po roku wyniosła 100% i 98%, a jednoroczne przeżycia 94% i 89%. Wniosek Uwzględniając ograniczenia analizy retrospektywnej, prawdopodobieństwo uzyskania korzystnych wyników wśród chorych z MSCC powodowanym nielicznymi przerzutami wiązało się z takimi czynnikami, jak rozpoznanie szpiczaka/chłoniaka lub raka piersi, powolne pojawianie się ubytków motorycznych i zastosowanie długiego schematu frakcjonowania dawki napromieniania. J Clin Oncol 25:50 56. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Chorzy z nielicznymi przerzutami nowotworowymi rokują lepiej niż chorzy z chorobą bardziej uogólnioną. 1 Definicja nielicznych przerzutów różni się w piśmiennictwie. Liczba przerzutów tak określana wynosi od dwóch do trzech, czterech lub mniej i pięciu lub mniej. 1-7 W przedstawianym badaniu wzięli udział chorzy z powodowanym przerzutami zespołem ucisku rdzenia kręgowego (metastatic spinal cord compression, MSCC), a zajęcie trzech lub mniej kręgów przy nieobecności innych przerzutów do kości lub narządów miąższowych definiowano jako chorobę z obecnością nielicznych przerzutów. Jest to pierwsze badanie, w którym oceniono chorych z MSCC z obecnością nielicznych przerzutów. Celem badania była ocena wyników leczenia z udziałem wyłącznego napromieniania oraz określenie istotnych czynników rokowniczych mających wpływ na funkcje motoryczne, kontrolę miejscową MSCC i przeżycie całkowite. Dokładne określenie czynników rokowniczych może pomóc w wyborze optymalnego leczenia dla poszczególnych chorych z MSCC. Niedawno opublikowane badanie randomizowane z udziałem 101 chorych wykazało, 231

Rades i wsp. że odbarczający zabieg chirurgiczny z następową radioterapią wiąże się z poprawą funkcjonalną i lepszym przeżyciem w porównaniu z wyłącznym napromienianiem. 8 Jednakże, jeśli u chorych z MSCC z obecnością nielicznych przerzutów zastosowanie wyłącznej radioterapii wiązałoby się z dobrymi wynikami, mogą oni nie wymagać interwencji chirurgicznej. CHORZY I METODY Łącznie 521 chorych z zajęciem najwyżej trzech kręgów, bez innych przerzutów do kości lub narządów miąższowych, włączono do analizy retrospektywnej. W celu oceny zmian przerzutowych u znacznej większości chorych wykonano przynajmniej USG jamy brzusznej, radiogramy klatki piersiowej i/lub tomografię komputerową (CT), scyntygrafię kości i badanie całego rdzenia kręgowego za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Ponad 95% historii chorób było dodatkowo ocenionych przez głównego badacza (D.R.) w celu ujednolicenia analizy danych z ośrodków włączonych do badania. Wszyscy chorzy byli napromieniani z powodu MSCC w okresie od stycznia 1992 do października 2005 roku. Zastosowano albo skrócone schematy radioterapii oparte na podaniu 8 Gy w jednej dawce frakcyjnej (n = 97) lub 5 4 Gy podanych w ciągu tygodnia (pięć frakcji po 4 Gy frakcji na tydzień; n = 113) albo dłuższe schematy frakcjonowania z podaniem 10 3 Gy w ciągu 2 tygodni (pięć frakcji po 3 Gy frakcji tygodniowo; n = 107), 15 2,5 Gy podanych w ciągu 3 tygodni (pięć frakcji po 2,5 Gy frakcji tygodniowo; n = 71) lub 20 2 Gy podanych w ciągu 4 tygodni (pięć frakcji po 2 Gy frakcji tygodniowo; n = 133). Efekt biologiczny radioterapii zależy od dawki całkowitej i frakcjonowania. Schematy napromieniania, w których stosuje się różne dawki całkowite i frakcyjne, można porównać odnosząc je do równoważnej dawki frakcyjnej wynoszącej 2 Gy (Equivalent Dose 2 Gy, EQD2). EQD2 jest obliczana z równania EQD2 = D [(d + R/S)/2 Gy + R/S)], które pochodzi z modelu liniowo-kwadratowego; gdzie: D = dawka całkowita, d = dawka frakcyjna, R = liniowa składowa śmierci komórki (frakcja komórek zabitych po podaniu jednego kwantu promieniowania), S = kwadratowa składowa śmierci komórki (frakcja komórek uszkodzonych działaniem wielu trafień ), współczynnik R/S = dawka, przy której oba mechanizmy powodują zniszczenie takiej samej liczby komórek. 9 Zakładając, że współczynnik R/S dla komórek guza wynosi 10 Gy, EQD2 dla schematów skróconych równa się 12 Gy (1 8 Gy podawanych jednego dnia) i 23,3 Gy (5 4 Gy podawanych w ciągu 1 tygodnia). EQD2 dla dłuższych schematów frakcjonowania wynosi 32,5 Gy (10 3 Gy podawanych w ciągu 2 tygodni), 39,1 Gy (15 2,5 Gy podawanych w ciągu 3 tygodni) oraz 40 Gy (20 2 Gy podawanych w ciągu 4 tygodni). Wybór schematu napromieniania należał do ośrodka. Wszyscy chorzy z ośrodków biorących udział w badaniu stanowili nieselekcjonowaną grupę chorych leczonych krótkim lub długim schematem frakcjonowania dawki. Do pozostałych kryteriów włączenia należała obecność ubytku motorycznego powodowanego MSCC, brak uprzedniego napromieniania zajętego odcinka rdzenia kręgowego, potwierdzenie MSCC za pomocą CT lub MRI oraz stosowanie deksametazonu (12 do 32 mg/d) od 1. dnia radioterapii przez przynajmniej jeden tydzień. Dane uzyskano od chorych, lekarzy pierwszego kontaktu, onkologów oraz z historii chorób. Większość analizowanych danych pochodziła z historii chorób (badania kontrolne). Chorzy byli zazwyczaj oceniani 1 i 3 miesiące po zakończeniu radioterapii. W późniejszym okresie regularne badania kontrolne odbywały się mniej więcej co 6 miesięcy, do czasu pogorszenia funkcji motorycznych. Dodatkowe dane, w szczególności na temat daty zgonu, uzyskano na podstawie kontaktu z lekarzem domowym. Chorzy przed radioterapią byli zazwyczaj konsultowani przez neurochirurga pod kątem możliwości wykonania odbarczającego zabiegu operacyjnego. Charakterystykę chorych przedstawiono w Tabeli 1. Napromienianie prowadzono przy użyciu przyspieszaczy liniowych o energiach 6- do 10-MV lub aparatów kobaltowych Co-60.Wzależnościodgłębokościpołożeniardzeniakręgowego, ocenianej na podstawie CT lub MRI, napromienianie realizowano za pomocą pojedynczego pola tylnego (głębokość # 6 cm) lub techniką dwóch pól (głębokość 6 cm). Dawka była obliczana w ustalonym punkcie referencyjnym (technika dwupolowa) lub w rdzeniu kręgowym (jedno pole tylne). Obszar napromieniany obejmował jeden prawidłowy kręg powyżej i poniżej stwierdzanych zmian przerzutowych. Funkcja motoryczna była oceniana przed radioterapią oraz 1, 3 i 6 miesięcy po jej zakończeniu, za pomocą 5-stopniowej skali: 10 0 zachowana normalna siła; 1 chory ambulatoryjny niewymagający pomocy osoby drugiej; 2 chory ambulatoryjny wymagający pomocy osoby drugiej; 3 chory nieambulatoryjny; 4 paraplegia. Poprawa funkcji motorycznej określona była jako zmiana na korzyść o co najmniej 1 stopień. Jako niepowodzenie miejscowe uważano nawrót ubytków motorycznych związanych z MSCC w obszarze uprzednio napromienianego odcinka rdzenia, jeżeli radioterapia pierwotnie doprowadziła do poprawy funkcji motorycznej, lub nasilenie zaburzeń motorycznych, jeżeli radioterapia skutkowała ich stabilizacją. Rozpoznanie było potwierdzone za pomocą spiralnej CT lub MRI. Czas do niepowodzenia miejscowego mierzony był od końca napromieniania. Analizie poddano następujące potencjalne czynniki rokownicze: wiek (# 64, 64 lat; mediana 64 lata), płeć, typ nowotworu (rak piersi, rak gruczołu krokowego, szpiczak/chłoniak, rak płuca, inne nowotwory), czas pomiędzy rozpoznaniem nowotworu i wystąpieniem MSCC (# 15, 15 miesięcy; mediana 15 miesięcy), stan chorego przed radioterapią, czas pojawienia się ubytków motorycznych przed napromienianiem (od 1 do 7, 8 14, 14 dni) oraz schemat frakcjonowania dawki (krótki lub długi). Stopień sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nie był badany, ponieważ jest on skorelowany ze statusem ambulatoryjnym chorego (od 1 do 2 = ambulatoryjny, od 3 do 4 = nieambulatoryjny) i mógł być czynnikiem zakłócającym analizę. Chorzy byli obserwowani do momentu zgonu lub przez minimum 6 miesięcy. Mediana czasu obserwacji wynosiła 12 miesięcy (zakres, od 2 do 96 miesięcy) w całym materiale klinicznym i 14 miesięcy (zakres, od 6 do 96 miesięcy) w grupie chorych żyjących. Chorzy żyjący byli cenzorowani w chwili ostatniej obserwacji. Trzydziestu dwóch chorych zostało utraconych z obserwacji w ciągu 12 miesięcy. Stu siedemdziesięciu jeden chorych zmarło w trakcie obserwacji przy medianie czasu przeżycia 9 miesięcy (zakres, od 2 do 61 miesięcy). Potencjalne czynniki rokownicze mogące mieć wpływ na wyniki czynnościowe włączono do analizy wielozmiennej, którą przeprowadzono za pomocą uporządkowanego modelu logitowego, ponieważ dane dotyczące efektu czynnościowego są zmiennymi porządkowymi ( 1 = pogorszenie, 0 = bez zmiany, 1 = poprawa). W celu dodania zmiennych z uporządkowanego 232 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Radioterapia u chorych z MSCC powodowanym nielicznymi przerzutami Tabela 1. Wpływ charakterystyki chorych (potencjalne czynniki rokownicze) na poprawę funkcjonalną po RT Charakterystyka Poprawa funkcji motorycznych Bez wpływu na funkcje motoryczne Pogorszenie funkcji motorycznych Liczba chorych Liczba % Liczba % Liczba % Wiek, lata # 64 275 116 42 138 50 21 8 64 246 91 37 141 57 14 6 Płeć Kobiety 230 81 35 133 58 16 7 Mężczyźni 291 126 43 146 50 19 7 Rodzaj pierwotnego nowotworu Rak piersi 149 49 33 91 61 9 6 Rak gruczołu krokowego 133 53 40 74 56 6 5 Szpiczak/chłoniak 63 48 76 14 22 1 2 Rak płuca 52 15 29 30 58 7 13 Inne nowotwory 124 42 33 70 56 12 10 Czas pomiędzy rozpoznaniem nowotworu a MSCC, miesiące # 15 251 100 40 124 49 27 11 15 270 107 40 155 57 8 3 Ambulatoryjny stan przed RT Ambulatoryjny 414 165 40 229 55 20 5 Nieambulatoryjny 107 42 39 50 47 15 14 Czas do rozwoju ubytków motorycznych przed RT, dni 1-7 89 15 17 50 56 24 27 8-14 130 50 38 71 55 9 7 14 302 142 47 158 52 2 1 Schemat radioterapii Krótki schemat 210 87 41 111 53 12 6 Długi schemat 311 120 39 168 54 23 7 Skróty: RT radioterapia; MSCC przerzutowy zespół ucisku rdzenia kręgowego. modelu logitowego zastosowano poprawkę Bonferroniego dla wartości P porównującą wiele zmiennych. Z uwagi na analizę siedmiu potencjalnych czynników rokowniczych wartości P mniejsze od 0,007 określono jako istotne, co stanowi błąd alfa mniejszy od 0,05. Krzywe kontroli miejscowej i przeżycia estymowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. 11 Różnice pomiędzy krzywymi oceniono za pomocą testu log-rank. Odsetki kontroli miejscowej i przeżyć odnotowano po roku, 2 i 3 latach od zakończenia radioterapii. Czynniki rokownicze istotne w analizie jednozmiennej (P! 0,05) włączono do analizy wielozmiennej (model proporcjonalnych hazardów Coxa). WYNIKI Poprawa funkcji motorycznych wystąpiła u 40% chorych (n = 207), stabilizacja w zakresie ubytków motorycznych u 54% (n = 279), a pogorszenie u 7% chorych (n = 35). Spośród 107 chorych leżących, 54 (51%) odzyskało zdolność chodzenia w ciągu miesiąca od radioterapii, a dodatkowych czterech (3%) pomiędzy 1. a 3. miesiącem po leczeniu. Spośród 414 chorych ambulatoryjnych 388 (94%) zachowało ten status. Odsetek chorych pozostających ambulatoryjnymi po radioterapii wynosił 88%. Wpływ potencjalnych czynników rokowniczych na wyniki przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Poprawa funkcji motorycznych była istotnie związana z typem nowotworu (szpiczak/chłoniak) i wolniejszym narastaniem ubytków motorycznych przed radioterapią ( 14 dni). Zaobserwowano trend pomiędzy czasem od rozpoznania nowotworu do wystąpienia MSCC (ponad 15 miesięcy) a statusem ambulatoryjnym chorego. Schemat radioterapii nie miał istotnego wpływu na wyniki. Niepowodzenie miejscowe MSCC zaobserwowano u 52 chorych (10%) przy medianie wynoszącej 8 miesięcy (zakres, od 2 do 62 miesięcy). Odsetki kontroli miejscowej po roku, 2 i 3 latach wynosiły odpowiednio 92%, 88% i 78%. Potencjalne czynniki rokownicze wpływające na kontrolę miejscową przedstawiono w Tabeli 3. Na podstawie analizy jednozmiennej stwierdzono, że korzystny typ nowotworu (szpiczak/chłoniak, rak piersi) i dłuższy schemat frakcjonowania istotnie zwiększały prawdopodobieństwo kontroli miejscowej. W analizie wielozmiennej wykazano, że długi schemat frakcjonowania utrzymuje istotność statystyczną (współczynnik ryzyka [risk ratio, RR] = 0,30; 95% CI, od 0,16 do 0,52; P! 0,001). Typ nowotworu okazał się w tej analizie nieistotny statystycznie (RR = 1,02; 95% CI, od 0,84 do 1,22; P = 0,852). Spośród 52 chorych, u których wystąpiło niepowodzenie miejscowe powodowane MSCC, 38 (73%) zostało ponownie napromienionych. Ośmiu chorych (15%) było operowanych, dwóch (4%) otrzymało chemioterapię, a u czterech www.jco.org 233

Rades i wsp. Tabela 2. Analiza wielozmienna (uporządkowany model logitowy) potencjalnych czynników rokowniczych w odniesieniu do efektu funkcjonalnego Zmienna Estymacja 95% CI P* Wiek, lata # 64 0,37 0,75 do 0,01 0,056 64 Płeć Kobiety 0,26 0,32 do 0,84 0,383 Mężczyźni Rodzaj pierwotnego nowotworu Rak piersi 0,01 0,65 do 0,63 0,985 Rak gruczołu krokowego 0,34 0,89 do 0,21 0,222 Szpiczak/chłoniak 2,61 3,40 do 1,83! 0,001 Rak płuca 0,03 0,66 do 0,71 0,941 Inne nowotwory Czas między rozpoznaniem guza a MSCC, miesiące # 15 0,50 0,07 do 0,93 0,022 15 Stan ambulatoryjny przed RT Ambulatoryjny 1,55 2,74 do 0,35 0,011 Nieambulatoryjny Czas do rozwoju ubytków motorycznych przed RT, dni 1-7 2,55 1,94 do 3,17! 0,001 8-14 0,55 0,09 do 1,00 0,018 14 Schemat radioterapii Krótki schemat 0,33 0,71 do 0,04 0,083 Długi schemat UWAGI. Dodatnia estymacja = większe ryzyko pogorszenia w porównaniu z kategorią referencyjną. Skróty: RT radioterapia; MSCC przerzutowy zespół ucisku rdzenia kręgowego. *Zgodnie z poprawką Bonferroniego wartość P! 0,007 jest traktowana jako istotna. Kategoria referencyjna. (8%) nie podjęto żadnego leczenia. Stosowano następujące schematy powtórnej radioterapii: 1 8 Gy (n = 13), 5 3 Gy (n = 12), 5 4 Gy (n = 7), od 10 do 12 2Gy (n = 5) lub 17 1,8 Gy (n = 1). Trzydziestu dwóm chorym spośród ponownie napromienionych wcześniej podano krótki schemat frakcjonowania dawki, a sześciu otrzymało długie schematy radioterapii. Długi schemat frakcjonowania z podaniem dawki całkowitej powyżej 20 Gy zastosowano ponownie u jednego chorego (15 2,5 Gy plus 17 1,8 Gy po 10 miesiącach; kumulacyjna EQD2 = 69,2 Gy). Poprawa funkcji motorycznych wystąpiła u 42% (22 spośród 52) spośród wszystkich chorych leczonych z powodu niepowodzenia miejscowego MSCC, w tym u 45% (17 spośród 38) po ponownym napromienieniu i u 50% (4 spośród 8) po leczeniu chirurgicznym. U jednego z dwóch chorych otrzymujących chemioterapię i żadnego spośród czterech nieleczonych nie zaobserwowano poprawy. Odsetki przeżyć po 1, 2 i 3 latach dla całej grupy wynosiły odpowiednio 71%, 58% i 50%. Wpływ potencjalnych czynników rokowniczych na przeżycie przedstawiono Tabela 3. Odsetki kontroli miejscowej po RT w zależności od potencjalnych czynników rokowniczych: analiza jednozmienna Zmienna Po 6 miesiącach % Po roku Po 2 latach Po 3 latach P* Wiek, lata # 64 96 93 89 77 64 96 90 86 79 0,855 Płeć Kobiety 97 96 89 82 Mężczyźni 95 89 86 73 0,225 Rodzaj pierwotnego nowotworu Rak piersi 98 96 87 79 Rak gruczołu 93 84 80 66 krokowego Szpiczak/chłoniak 98 98 98 98 Rak płuca 96 86 86 64 Inne nowotwory 96 88 88 71 0,003 Czas między rozpoznaniem guza a MSCC, miesiące # 15 95 92 92 85 15 97 92 85 74 0,350 Stan ambulatoryjny przed RT Ambulatoryjny 97 93 88 77 Nieambulatoryjny 91 89 89 89 0,113 Czas do rozwoju ubytków motorycznych przed RT, dni 1-7 90 90 90 90 8-14 95 87 87 54 14 98 94 88 81 0,224 Schemat radioterapii Krótki schemat 93 86 80 61 Długi schemat 98 96 92 89! 0,001 Skróty: RT radioterapia; MSCC przerzutowy zespół ucisku rdzenia kręgowego. *Zgodnie z poprawką Bonferroniego wartość P! 0,007 jest traktowana jako istotna. w Tabeli 4. Na podstawie analizy jednozmiennej wykazano, że korzystny typ nowotworu (szpiczak/chłoniak, rak piersi), dłuższa przerwa pomiędzy rozpoznaniem i MSCC ( 15 miesięcy), ambulatoryjny status chorego, wolniejszy rozwój ubytków motorycznych ( 14 dni) i długi schemat frakcjonowania wiązały się istotnie z dłuższym przeżyciem. W analizie wielozmiennej istotność statystyczną utrzymały następujące potencjalne czynniki rokownicze: typ nowotworu (RR = 1,19; 95% CI, od 1,07 do 1,32; P! 0,001), ambulatoryjny status chorego (RR = 0,47; 95% CI, od 0,34 do 0,67; P! 0,001), wolniejszy rozwój ubytków motorycznych (RR = 0,66; 95% CI, od 0,54 do 0,80; P! 0,001) i długi schemat frakcjonowania (RR = 0,63; 95% CI, od 0,47 do 0,86; P = 0,004). Przerwa pomiędzy rozpoznaniem nowotworu i wystąpieniem MSCC nie wykazywała istotności statystycznej (RR = 0,87; 95% CI, od 0,75 do 1,03; P = 0,092). 234 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Radioterapia u chorych z MSCC powodowanym nielicznymi przerzutami Tabela 4. Odsetki przeżyć po RT w zależności od potencjalnych czynników rokowniczych: analiza jednozmienna Zmienna Po 6 miesiącach % Po roku Po 2 latach Po 3 latach P* Wiek, lata # 64 92 71 58 52 64 90 70 59 48 0,757 Płeć Kobiety 92 77 65 54 Mężczyźni 91 65 53 49 0,014 Rodzaj pierwotnego nowotworu Rak piersi 93 81 68 51 Rak gruczołu krokowego 89 71 62 54 Szpiczak/chłoniak 95 89 81 72 Rak płuca 85 52 34 34 Inne nowotwory 91 55 39 31! 0,001 Czas pomiędzy rozpoznaniem guza a MSCC, miesiące # 15 84 61 52 45 15 97 79 64 54! 0,001 Stan ambulatoryjny przed RT Ambulatoryjny 96 76 63 55 Nieambulatoryjny 71 49 41 33! 0,001 Czas do rozwoju ubytków motorycznych przed RT, dni 1-7 69 48 43 43 8-14 91 60 49 30 14 98 81 67 60! 0,001 Schemat radioterapii Krótki schemat 90 64 47 37 Długi schemat 92 75 66 59! 0,001 Skróty: RT radioterapia; MSCC przerzutowy zespół ucisku rdzenia kręgowego. *Zgodnie z poprawką Bonferroniego wartość P! 0,007 jest traktowana jako istotna. Odsetki przeżyć były niższe od odsetków kontroli miejscowej. W czasie obserwacji 120 (23%) spośród 521 chorych zmarło bez cech nasilenia ubytków motorycznych lub nawrotu MSCC po radioterapii, a przyczyną zgonu było uogólnienie procesu nowotworowego. Mediana przeżycia tej grupy chorych wyniosła 9 miesięcy (zakres, od 4 do 61 miesięcy). Wczesne działania niepożądane leczenia nie przekroczyły stopnia od 0 do 1 według Common Toxicity Criteria 2.0. 12 Nie zaobserwowano nasilonej późnej toksyczności w postaci mielopatii, również u chorych poddanych powtórnemu napromienianiu. Zakładając, że wartość współczynnika R/S dla ryzyka rozwoju mielopatii po radioterapii wynosi 2 Gy, kumulacyjna EQD2 pierwotnej i powtórnej radioterapii wahała się w zakresie od 40 Gy do 71,3 Gy (mediana, 50 Gy). Najsilniejszymi czynnikami predykcyjnymi poprawy czynnościowej był typ nowotworu i czas rozwoju ubytków motorycznych. W celu określenia grupy o najkorzystniejszym rokowaniu chorzy, u których ubytki motoryczne rozwijały się najwolniej ( 14 dni), byli analizowani odrębnie. Dane dotyczące tej podgrupy w całości i w odniesieniu do różnych typów nowotworu przedstawiono w Tabeli 5. Najkorzystniejsze wyniki zaobserwowano u chorych na szpiczaka/chłoniaka, a następnie w przypadkach raka piersi. Wyniki leczenia w odniesieniu do stopnia funkcjonalności przed radioterapią 10 przedstawiono w Tabeli 6. Stopień funkcjonalności przed leczeniem nie był włączony do analizy przedstawionej w Tabelach od 1 do 4, ponieważ jest skorelowany ze statusem ambulatoryjnym (od 1 do 2 = ambulatoryjny, od 3 do 4 = nieambulatoryjny), a przez to jest czynnikiem wikłającym. Lepszy stan funkcjonalny przed radioterapią związany był z poprawą czynnościową oraz lepszą kontrolą miejscową i przeżyciem. DYSKUSJA Jest to pierwsze badanie, które koncentruje się na napromienianiu z powodu MSCC u chorych z obecnością nielicznych przerzutów. Chorzy, u których stwierdza się nieliczne przerzuty, rokują lepiej od tych z chorobą bardziej uogólnioną. 1 Po zastosowanej radioterapii, u 40% analizowanych chorych wystąpiła poprawa funkcji motorycznych, co jest lepszym wynikiem w porównaniu z 27% obserwowanych w poprzednim doświadczeniu, w którym wzięło udział 1304 chorych zarówno z nielicznymi przerzutami, jak i chorobą bardziej uogólnioną. 13 W przedstawianym badaniu 51% spośród nieambulatoryjnych chorych odzyskało możliwość chodzenia w ciągu jednego miesiąca po radioterapii, w porównaniu z 26% w innych doniesieniach. Odsetki przypadków ambulatoryjnych po zastosowanym leczeniu w grupie z nielicznymi przerzutami w porównaniu do wszystkich chorych z MSCC wynosiły odpowiednio 88% i 68%. Obecność nielicznych przerzutów wiązała się z lepszym wynikiem czynnościowym w porównaniu z przypadkami bardziej rozsianymi. W przedstawianym badaniu poprawa czynnościowa była istotnie związana z korzystnym typem nowotworu i wolniejszym narastaniem ubytków motorycznych przed radioterapią. Zaobserwowano trend pomiędzy dłuższą przerwą między rozpoznaniem nowotworu a wystąpieniem MSCC i stanem ambulatoryjnym chorego. Wyniki te są zgodne z danymi z piśmiennictwa. 13-17 Kontrola miejscowa MSCC w badanej grupie była nieco lepsza niż w uprzednio opublikowanych badaniach, do których włączano również chorych z obecnością wielu przerzutów. 18 Odsetki kontroli miejscowej po roku wynosiły odpowiednio 92% i 89%, a po 2 latach 88% i 84%. W obecnym badaniu schemat frakcjonowania dawki był jedynym istotnym czynnikiem predykcyjnym kontroli www.jco.org 235

Rades i wsp. Tabela 5. Analiza podgrupy 302 chorych, u których ubytki motoryczne rozwinęły się w ciągu Rak piersi (n = 98) Rak gruczołu krokowego (n = 64) Szpiczak/ chłoniak (n = 40) 14 dni przed RT w zależności od typu nowotworu Rak płuca (n = 98) Inne nowotwory (n = 73) Cała podgrupa (n = 302) Podgrupa Liczba % Liczba % Liczba % Liczba % Liczba % Liczba % Poprawa funkcji motorycznych 43 44 27 42 32 80 9 33 31 42 142 47 Bez progresji ubytków motorycznych* 98 100 64 100 40 100 25 93 73 100 300 99 Chorzy ambulatoryjni po RT 97 99 60 94 40 100 24 89 70 96 291 96 Chorzy, którzy odzyskali zdolność chodzenia 6/7 86 9/13 69 5/5 100 3/5 60 8/11 73 31/41 76 Chorzy, którzy utrzymali zdolność chodzenia 91 100 51 100 35 100 21 95 62 100 261 99,6 Kontrola miejscowa po roku 98 89 100 96 89 94 Kontrola miejscowa po 2 latach 87 82 100 96 89 88 Przeżycie roku 89 81 94 63 70 81 Przeżycie 2-letnie 73 69 94 46 47 67 Skrót: RT radioterapia. *Poprawa lub brak dalszej progresji. miejscowej. Dłuższe schematy radioterapii wiązały się z lepszą kontrolą miejscową. Można to wyjaśnić wyższymi dawkami całkowitymi radioterapii (od 30 do 40 wobec od 8 do 20 Gy) i wyższą EQD2 (od 32,5 do 40 wobec od 12 do 23,3 Gy) podawanymi w trakcie dłuższego frakcjonowania. Niektórzy lekarze wahają się przed zaproponowaniem chorym ponownej radioterapii z uwagi na ryzyko mielopatii, która w przypadku podawania wyższych dawek całkowitych (od 30 do 40 Gy) może stanowić istotny problem. Kontrolę miejscową można dodatkowo poprawić podając bisfosfoniany, na przykład kwas zoledronowy, które zmniejszają powikłania kostne u chorych z przerzutami do kości, w tym z zajęciem trzonów kręgów. 19-21 Chorzy z MSCC przy obecności nielicznych przerzutów mają względnie korzystne rokowanie po zastosowaniu wyłącznej radioterapii. Przeżycie w analizowanej grupie chorych było znacznie lepsze niż w badaniu poprzednim, które obejmowało chorych z przerzutami odległymi. 17 Odsetki przeżyć chorych z nielicznymi przerzutami, w porównaniu ze wszystkimi chorymi z MSCC, wynosiły od- Tabela 6. Wpływ stanu czynnościowego przed napromienianiem 10 na wyniki leczenia po radioterapii Stopień Po RT Chorzy ambulatoryjni Stopień przed RT Stopień Liczba % Liczba % Po roku Kontrola miejscowa (%) Po 2 latach Przeżycie całkowite (%) Po roku 1 (n = 206) 0 17 8 203 99 94 87 78 64 1 170 83 2 16 8 3 3 1 4 0 0 2 (n = 208) 0 8 4 201 97 92 89 74 62 1 128 62 2 65 31 3 7 3 4 0 0 3 (n = 98) 0 1 1 50 51 88 88 50 40 1 16 16 2 33 34 3 43 44 4 5 5 4 (n = 9) 0 0 0 4 44 100 100 42 42 1 1 11 2 3 33 3 1 11 4 4 44 UWAGA. W odniesieniu do stanu czynnościowego po radioterapii (P! 0,001), stanu ambulatoryjnego po radioterapii (P! 0,001), kontroli miejscowej MSCC (P = 0,236) i przeżycia (P! 0,001). Skróty: RT radioterapia; MSCC przerzutowy zespół ucisku rdzenia kręgowego. Po 2 latach 236 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Radioterapia u chorych z MSCC powodowanym nielicznymi przerzutami powiednio 71% i 43% po roku, a po 2 latach 58% i 32%. Chorzy z MSCC o względnie korzystnym rokowaniu, m.in. chorzy z nielicznymi przerzutami, mają zwiększone ryzyko nawrotu objawów uciskowych, ponieważ żyją dłużej. Dlatego też wydłużony schemat frakcjonowania wydaje się w tej grupie lepszą opcją niż skrócone napromienianie, ponieważ wiąże się z poprawą kontroli miejscowej i przeżycia. W omawianym badaniu przeżycie było dodatnio związane ze stanem ambulatoryjnym, wolniejszym rozwojem ubytków motorycznych, korzystnym typem nowotworu i długim schematem radioterapii. Już wcześniej opisywano wartość rokowniczą stanu ambulatoryjnego i typu nowotworu w odniesieniu do przeżycia. 13,14,22-24 Negatywny wpływ szybszego rozwoju ubytków motorycznych był odbiciem dynamicznej progresji bardziej agresywnych nowotworów. Poprawę przeżycia po zastosowaniu dłuższego napromieniania można wyjaśnić faktem, iż nawrót MSCC, który jest częstszy po krótkich schematach radioterapii, może prowadzić do nasilenia zaburzeń neurologicznych i przerzutów do narządów trzewnych, a tym samym do krótszego przeżycia. Ponadto chorzy trwale unieruchomieni z powodu nawrotu MSCC mają większe ryzyko powikłań zagrażających życiu, takich jak zapalenie płuc. W celu lepszego określenia dobrze rokującej grupy chorych z MSCC z obecnością nielicznych przerzutów, leczonych wyłącznie napromienianiem, przeprowadzono analizę podgrup dotyczącą wyłącznie chorych z najkorzystniejszymi czynnikami rokowniczymi. Chorzy, u których najwolniej rozwijały się ubytki motoryczne ( 14 dni), zostali objęci analizą wyników leczenia. Tylko w 1% przypadków wystąpiło pogorszenie ubytków motorycznych po radioterapii, 96% chorych miało status ambulatoryjny po leczeniu, 76% spośród unieruchomionych chorych odzyskało zdolność chodzenia, a prawie 100% ambulatoryjnych chorych zachowało ten status. Mediana przeżycia wynosiła 60 miesięcy, a 5-letnia kontrola miejscowa 65%. Wyniki te są całkiem korzystne w porównaniu z wynikami innych chorych z MSCC. Typ nowotworu był drugim z istotnych czynników rokowniczych stanu czynnościowego, co uwzględniono w analizie (Tabela 5). Najlepsze wyniki zaobserwowano u chorych na szpiczaka/chłoniaka i raka piersi. W tych przypadkach wyłączne leczenie napromienianiem wydaje się postępowaniem właściwym. U chorych z kilkoma przerzutami, u których ubytki motoryczne rozwijają się szybciej (od 1 do 14 dni) lub pierwotny nowotwór jest inny niż szpiczak/chłoniak czy rak piersi, można rozważyć odbarczający zabieg chirurgiczny z następową radioterapią. Patchell i wsp. 8 przeprowadzili badanie III fazy porównujące wyłączne napromienianie z radioterapią i chirurgią u chorych z MSCC. Możliwość samodzielnego poruszania się istotnie częściej (P = 0,001) dotyczyła chorych leczonych skojarzeniem chirurgii i radioterapii (42 spośród 50; 84%), w porównaniu z wyłącznie napromienianymi (29 spośród 51; 57%). U chorych leczonych metodą skojarzoną obserwowano także wydłużenie czasu zachowania zdolności do chodzenia w porównaniu do grupy poddanej wyłącznej radioterapii (mediana, 122 wobec 13 dni; P = 0,003). Dodatkowo, mediana przeżycia po leczeniu operacyjnym i napromienianiu wynosiła 125 dni w porównaniu ze 100 dniami po wyłącznej radioterapii (P = 0,03). Przedstawiane badanie różni się w wielu aspektach od badania Patchella. Doświadczenie Patchella było małym (N = 101) badaniem III fazy, z którego wyłączono przypadki z korzystnymi typami histologicznymi, takimi jak szpiczak i chłoniak, ale włączono chorych z rozległymi przerzutami. Obecne badanie było większą analizą retrospektywną dotyczącą chorych z obecnością nielicznych przerzutów, do której włączono zarówno przypadki nowotworów o wysokiej, jak i o niskiej promieniowrażliwości. Dlatego też badania te nie są bezpośrednio porównywalne, aczkolwiek dostarczają uzupełniających się informacji. Potrzebne są dodatkowe prospektywne doświadczenia dotyczące leczenia chorych z MSCC, porównujące wyłączną radioterapię ze skojarzonym leczeniem operacyjnym i napromienianiem u chorych z obecnością nielicznych przerzutów. Prawdopodobnie można zidentyfikować podgrupę chorych, u których można uniknąć leczenia operacyjnego. 25,26 Podsumowując, chorzy z MSCC powodowanym nielicznymi przerzutami dobrze rokują w aspekcie stanu funkcjonalnego, statusu ambulatoryjnego, kontroli miejscowej MSCC i przeżycia w porównaniu do innych, z bardziej uogólnionymi zmianami. Najlepsze wyniki zaobserwowano u chorych na szpiczaka/chłoniaka i raka piersi, u których ubytki motoryczne rozwinęły się w okresie dłuższym niż 14 dni. Biorąc pod uwagę ograniczenia analizy retrospektywnej, wyniki obecnego badania sugerują, że u chorych z nielicznymi przerzutami leczenie operacyjne może nie być konieczne, szczególnie w przypadkach promieniowrażliwych nowotworów, przy wolnym narastaniu ubytków motorycznych. PIŚMIENNICTWO 1. Singh D, Yi WS, Brasacchio RA, et al: Is there a favourable subset of patients with prostate cancer who develop oligometastases? Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:3-10, 2004 2. Downey RJ, Ng KK: The management of nonsmall-cell lung cancer with oligometastases. Chest Surg Clin North Am 11:121-132, 2001 3. Kavanagh BD, Mc Garry RC, Timmerman RD: Extracranial radiosurgery (stereotactic body radiation therapy) for oligometastases. Semin Radiat Oncol 16:77-84, 2006 4. Yib FF, Das S, Kirkpatrick J, et al: Physics and imaging for targeting of ologometastases. Semin Radiat Oncol 16:85-101, 2006 5. Nieto Y, Nawaz S, Jones RB, et al: Prognostic model for relapse after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for stage IV oligometastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:707-718, 2002 6. Ewend MG, Elbabaa S, Caraey LA: Current treatment paradigms for the management of patients with brain metastases. Neurosurgery 57:S66-S77, 2005 (suppl 5) 7. Aoyama H, Shirato H, Onimaru R, et al: Hypofractionated stereotactic radiotherapy alone without whole-brain irradiation for patients with solitary and oligo brain metastasis using non-invasive fixation of the skull. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:793-800, 2003 8. Patchell R, Tibbs PA, Regine WF, et al: Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: A randomised trial. Lancet 366:643-648, 2005 www.jco.org 237

Rades i wsp. 9. Joiner MC, Van der Kogel AJ: The linearquadratic approach to fractionation and calculation of isoeffect relationships, in Steel GG (ed): Basic Clinical Radiobiology. New York, Oxford University Press, 1997, pp 106-112 10. Tomita T, Galicich JH, Sundaresan N: Radiation therapy for spinal epidural metastases with complete block. Acta Radiol Oncol 22:135-143, 1983 11. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958 12. Trotti A, Byhardt R, Stetz J, et al: Common toxicity criteria: Version 2.0 An improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: Impact on radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:13-47, 2000 13. Rades D, Stalpers LJA, Veninga T, et al: Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression in a series of 1304 patients. J Clin Oncol 23:3366-3375, 2005 14. Helweg-Larsen S, Sřrensen PS, Kreiner S: Prognostic factors in metastatic spinal cord compression: A prospective study using multivariate analysis of variables influencing survival and gait function in 153 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:1163-1169, 2000 15. Maranzano E, Latini P: Effectiveness of radiation therapy without surgery in metastatic spinal cord compression: Final results from a prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:959-967, 1995 16. Rades D, Heidenreich F, Karstens JH: Final results of a prospective study of the prognostic value of the time to develop motor deficits before irradiation in metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:975-979, 2002 17. Manabe S, Tanaka H, Higo Y, et al: Experimental analysis of the spinal cord compressed by spinal metastasis. Spine 14:1308-1315, 1989 18. Rades D, Fehlauer F, Schulte R, et al: Prognostic factors for local control and survival after radiotherapy of metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 24:3388-3393, 2006 19. Saad F, Gleason DM, Murreay R, et al: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 94:1458-1468, 2002 20. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, at al: Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: A phase II, double-blind, randomized trial The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 21:3150-3157, 2003 21. Rosen LS, Gordon DH, Dugan W, et al: Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 100:36-43, 2004 22. Hoskin PJ, Grover A, Bhana R: Metastatic spinal cord compression: Radiotherapy outcome and dose fractionation. Radiother Oncol 68:175-180, 2003 23. Brown PD, Stafford SL, Schild SE, et al: Metastatic spinal cord compression in patients with colorectal cancer. J Neuro-Oncol 44:175-180, 1999 24. Prasad D, Schiff D: Malignant spinal cord compression. Lancet Oncol 6:15-24, 2005 25. Kunkler I: Surgical resection in metastatic spinal cord compression. Lancet 367:109, 2006 26. Knisely J, Strugar J: Can decompressive surgery improve outcome in patients with metastatic epidural spinal-cord compression? Nat Clin Pract Oncol 3:14-15, 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości potencjalnych konfliktów interesów. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Dirk Rades, Steven E. Schild Wsparcie administracyjne: Juergen Dunst Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Dirk Rades, Theo Veninga, Lukas J.A. Stalpers, Hiba Basic, Volker Rudat, Johann H. Karstens Zbieranie i gromadzenie danych: Dirk Rades, Theo Veninga, Lukas J.A. Stalpers, Hiba Basic, Volker Rudat, Johann H. Karstens, Steven E. Schild Analiza i interpretacja danych: Dirk Rades, Volker Rudat, Juergen Dunst, Steven E. Schild Pisanie manuskryptu: Dirk Rades, Juergen Dunst, Steven E. Schild Ostateczna akceptacja manuskryptu: Dirk Rades, Theo Veninga, Lukas J.A. Stalpers, Hiba Basic, Volker Rudat, Johann H. Karstens, Juergen Dunst, Steven E. Schild 238 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY