RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1806136 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.10.2005 05790245.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 30.11.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/48 EP 1806136 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4045 (2006.01) A61P 13/08 (2006.01) C07D 209/14 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja medyczna do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (30) Pierwszeństwo: 06.10.2004 JP 2004294358 01.06.2005 JP 2005160843 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 11.07.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/28 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.04.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/04 (73) Uprawniony z patentu: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1806136 T3 YOSHIO OKUBO, Tokyo, JP TOMOJI SHIMIZU, Tokyo, JP NOBUHIKO ARAI, Tokyo, JP YASUHIRO OMORI, Tokyo, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT. 37 02-770 Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis Dziedzina techniczna [0001] Obecny wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. [0002] Bardziej szczegółowo, obecny wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, która zawiera pochodną indoliny, mianowicie silodosin lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Tło [0003] Łagodny rozrost gruczołu krokowego jest chorobą o dużej częstotliwości występowania u mężczyzn w wieku starszym i stwierdzono, że cierpi na nią 70% mężczyzn po 60 roku życia. W starzejącym się społeczeństwie ostatnich lat zwiększyła się liczba pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego i skupia znaczną uwagę. [0004] Główne sposoby leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego stanowi terapia lekami oraz leczenie operacyjne. Jako metody operacyjne znane są: otwarte wycięcie gruczołu krokowego, przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TUR-P), termoterapia, terapia laserowa, metoda wszczepiania stentu i tym podobne. Otwarte wycięcie gruczołu krokowego staje się wskazaniem w przypadku dużego rozmiaru gruczołu krokowego, w przypadku powtarzającego się zatrzymania moczu i tym podobnych, ale jest najbardziej inwazyjne. TUR-P jest sposobem, w którym wprowadza się endoskop przez cewkę moczową i wycina gruczoł krokowy elektrycznym nożem chirurgicznym od wewnątrz, podczas obserwacji gruczołu krokowego przy użyciu lusterka. Obecnie, jest to najbardziej popularna standardowa metoda leczenia operacyjnego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, która jest przeprowadzana w około pięćdziesięciu tysiącach przypadków rocznie w Japoni i w około trzystu tysiącach przypadków rocznie w Stanach Zjednoczonych. W porównaniu z otwartym wycięciem gruczołu krokowego krwawienie jest niewielkie, a rekonwalescencja po operacji jest szybka. Również termoterapia jest sposobem, w którym otwarcie cewki moczowej jest polepszane przez niszczenie tkanki wewnętrznego gruczołu prostaty poprzez ogrzewanie jej przez promieniowanie mikrofalowe od strony cewki. Jest to sposób leczenia, który może być przeprowadzany u pacjentów ambulatoryjnych, powoduje niewielki ból i jest skuteczny w łagodnym rozroście gruczołu krokowego o umiarkowanym lub mniejszym stopniu zaawansowania. Terapia laserowa jest sposobem, w którym tkanka gruczolaka przerostowego prostaty ulega nekrozie lub jest niszczona przez promieniowanie laserowe. Ponieważ ta metoda ma wiele zalet w porównaniu z TUR-P, takich jak niewielkie krwawienie, krótki okres terapii, niewielki ból u pacjentów i tym podobnych, wzbudza zainteresowanie jako wysoce zaawansowana metoda terapeutyczna obok termoterapii. Metoda wszczepiania stentu jest sposobem, w którym rurka (stent) jest wprowadzana na stałe do części cewki moczowej, zwężonej poprzez parcie powiększonego gruczołu krokowego (na przykład, patrz Odnośnik niepatentowy 1). 1
[0005] Jako farmakoterapię łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, stosuje się antagonistę receptora adrenergicznego αl, lek antyandrogenowy, oraz ziołowe środki lecznicze i tym podobne. Odnotowano, że działanie antagonisty receptora adrenergicznego αl, chlorowodorku tamsulosyny redukujące chorobę spichrzeniową, zostało wskazane jako podobne do działania TUR-P w krótkich okresach (na przykład, patrz Odnośnik niepatentowy 2). [0006] Przy decydowaniu o sposobie leczenia generalnie uwzględnia się, ogólny stopień nasilenia na podstawie całkowitego wyniku I-PSS. (International Prostate Symptom Score), wynik QOL, maksymalny przepływ, objętość resztkową moczu oraz objętość gruczołu krokowego. Na przykład, gdy ogólny stopień nasilenia jest umiarkowany lub większy, wskazaniem staje się leczenie operacyjne takie jak TUR-P lub tym podobne (na przykład, Odnośniki niepatentowe 3 i 4). Jednak, ponieważ jest wielu pacjentów, którzy nie chcą leczenia operacyjnego jako terapii inwazyjnej, pożądane było opracowanie leku, który może zapobiegać przejściu na leczenie operacyjne u pacjentów w stanie poważnym, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu. [0007] Silodosin lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wyraźnie użyteczny jako środek do leczenia dyzurii związanej z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego i tym podobnych, ponieważ ma selektywne działanie hamujące skurcz mięśni gładkich cewki moczowej i może obniżać ciśnienie w cewce moczowej bez dużego wpływu na ciśnienie krwi (patrz Odnośniki patentowe 1 do 3). Jednak nie ma tam opisów ani sugestii, że silodosin o następującym wzorze (II), lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą zapobiegać przejściu na leczenie operacyjne pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, który podlega leczeniu operacyjnemu,. Odnośnik patentowy 1 JP-A-H06-220015; Odnośnik patentowy 2: Międzynarodowa publikacja nr 99-15202 broszura; Odnośnik patentowy 3: Międzynarodowa publikacja nr 2004-22538 broszura; Odnośnik niepatentowy 1: Satoru Takahashi, "Yoku Wakaru Zenritsusen No Byoki (Good Understanding on Prostatic Diseases)", opublikowany przez Iwanami Shoten, March 4, 2004, pp. 58-94; Odnośnik niepatentowy 2: B. Djavan, Shinyaku To Chiryo (New Drugs and Treatments), nr 442, tom 53, nr 3, 2003, pp. 11-12; Odnośnik niepatentowy 3: Hainyo Shogai Rinsho Shiken Gaidolain Sakusei Iinkai Hen (pod redakcją Urinary Disturbance Clinical Test Guideline Preparation Committee), "Hainyo, Shogai Rinsho Shiken 2
Gaidolain Daiichibu Zenritsusen HidaiSho (Urinary Disturbance Clinical Test Guideline Part 1, Benign Prostatic Hyperplasia", opublikowany przez Igaku Tosho Shuppan, 1997; Odnośnik niepatentowy 4: Hinyokika Ryoiki No Chiryo Hyojunka Ni Kansuru Kenkyu Han Hen (pod redakcją a Research Group on the Treatment Standardization in the Field of Urology), "Zenritsusen Hidaisho Shinryo Gaidolain (Guideline on the Medical Examination and Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia)", opublikowany przez Jiho Shuppan, 2001, pp. 11-24. Ujawnienie wynalazku Problem do rozwiązania poprzez wynalazek [0008] Przedmiotem obecnego wynalazku jest zapewnienie środka, który może zapobiegać przejściu na leczenie operacyjne w łagodnym rozroście gruczołu krokowego. Środki do rozwiązania problemów [0009] Biorąc pod uwagę powyższe problemy, obecni twórcy przeprowadzili intensywne badania i niespodziewanie stwierdzili, że przez podawanie silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli można zapobiec przejściu na leczenie operacyjne u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, podlegających leczeniu operacyjnemu, tworząc w ten sposób podstawę obecnego wynalazku. [0010] Zatem, obecny wynalazek zapewnia kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego, do zastosowania w zapobieganiu przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny, która zawiera jako dawkę dzienną na osobę dorosłą 4 do 8 mg silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0011] Obecny wynalazek zapewnia również kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego, do zastosowania w leczeniu pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny, która zawiera jako dawkę dzienną na osobę dorosłą 4 do 8 mg silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0012] Obecny wynalazek zapewnia również zastosowanie silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej jako dawkę dzienną na osobę dorosłą 4 do 8 mg silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny lub do leczenia pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny. [0013] Leczeniem operacyjnym może być transcewkowa resekcja gruczołu krokowego. 3
[0014] Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego może być podawana pacjentowi z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny. [0015] Dzienna dawka silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od 4 do 8 mg. Działanie wynalazku [0016] Kompozycja farmaceutyczna, która zawiera silodosin lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jest użyteczna jako środek do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne u pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego podlegającego leczeniu operacyjnemu. Najlepszy sposób wykonania wynalazku [0017] Silodosin, mianowicie (-)-1-(3-hydroksypropylo)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2-trifluoroetylo)- oksy]fenylo}oksy)etylo]amino}propylo)-2,3-dihydro-1h-indolo-7-karboksyamid, może być wytwarzany sposobem opisanym w odnośniku patentowym 2. [0018] Włączone są również solwaty silodosinu z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda lub etanol. [0019] Co do farmaceutycznie dopuszczalnych soli silodosinu, to na przykład, grupa karboksylowa może być przekształcana do jej soli z zasadą nieorganiczna taką jak sodowa, potasowa lub wapniowa lub z organiczną aminą taką jak morfolina lub piperydyna. [0020] Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego może być wytwarzana przez mieszanie silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z powszechnie stosowanymi nośnikami do produkcji leków. [0021] Nośniki do wytwarzania leków mogą być stosowane przez dowolne ich łączenie w zależności od postaci dawkowania, a ich przykłady obejmują: rozczynniki, takie jak laktoza; lubrykanty, takie jak stearynian magnezu; środki rozsadzające, takie jak karboksymetyloceluloza; środki wiążące, takie jak hydroksypropylometyloceluloza; środki powierzchniowo czynne, takie jak makrogol; środki spieniające, takie jak wodorowęglan sodu; środki wspomagające rozpuszczanie, takie jak cyklodekstryna; środki zakwaszające takie jak kwas cytrynowy; środki stabilizujące, takie jak edetynian sodu; oraz środki regulujące ph takie jak fosforan. [0022] Jako postać dawkowania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego można zilustrować na przykład, preparaty do podawania doustnego takie jak proszki, granulki, subtelnie rozdrobnione, suche syropy, tabletki lub kapsułki. [0023] Powyższe preparaty są wytwarzane w taki sposób, że silodosin lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest podawana w zakresie od 4 to 8 mg dziennie na osobę dorosłą, w postaci preparatów do podawania doustnego. [0024] W obecnym wynalazku, pacjenci z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którzy stali się przedmiotem wskazania, są pacjentami o stopniu zaawansowania, który staje się wskazaniem do leczenia operacyjnego, mianowicie zaawansowanym, wykluczając pacjentów z zatrzymaniem moczu 4
lub powikłaniami spowodowanymi przez łagodny rozrost gruczołu krokowego; i jako przykład można zilustrować pacjentów w stanie poważnym, na podstawie kryteriów oceny ogólnego stopnia nasilenia według powyższych wytycznych dla badania medycznego i leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. [0025] W obecnym wynalazku, leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego oznacza inwazyjną terapię, która jest przeprowadzana w celu leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Obejmuje ono również terapię mało inwazyjną. Na przykład, ilustracją może być otwarte wycięcie gruczołu krokowego, przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego) (TUR-P), termoterapia, terapia laserowa, metoda wszczepiania stentu i tym podobne, a szczególnie korzystny jest TUR-P. [0026] W obecnym wynalazku, zapobieganie przejściu na leczenie operacyjne oznacza terapię, która jest przeprowadzana w celu uniknięcia leczenia operacyjnego, lub przedłużenia czasu do leczenia operacyjnego, u powyższych pacjentów podlegających leczeniu operacyjnemu. Przykłady [0027] Obecny wynalazek zostanie dalej opisany bardziej szczegółowo za pomocą następujących przykładów. Jednak obecny wynalazek nie jest do nich ograniczony. [Przykład 1] Efekty kliniczne u pacjentów podlegających leczeniu operacyjnemu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. [0028] Na podstawie wyników podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanej placebo, przeprowadzonej u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, oceniano efekty kliniczne silodosinu i chlorowodorku tamsulosyny u pacjentów podlegających leczeniu operacyjnemu. Jako pacjentów którzy podlegają leczeniu operacyjnemu wybrano pacjentów, u których ogólny stopień nasilenia przed podaniem był "poważny " na podstawie kryteriów oceny ogólnego stopnia nasilenia (Odnośnik niepatentowy 3). Obiekt: 147 pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Sposób podania: podawanie doustne przez 12 tygodni. Grupy przyjmujące: Grupa Silodosinu (4 mg silodosinu/jednorazowo, dwa razy dziennie, 63 pacjentów), Grupa Tamsulosinu (0.2 mg chlorowodorku tamsulosyny, raz dziennie, 55 pacjentów) oraz Grupa Placebo (lek placebo, 29 pacjentów). Główne punkty końcowe: wynik całkowity I-PSS, wynik QOL. 5
Kryteria ogólnego stopnia nasilenia: w stopniu nasilenia odpowiadających przedmiotów oceny przedstawionych w tablicy 1, ogólny stopień nasilenia jest uznawany za poważny, kiedy poważny występuje w dwóch przedmiotach lub więcej. W tym względzie Qmaks. w tabeli oznacza maksymalny przepływ (ml/sekundę), RU oznacza objętość resztkową moczu (ml) i PV oznacza objętość gruczołu krokowego (ml) ocenioną poprzez tomografię ultradźwiękową. [Tablica 1] [0029] Tablica1. Kryteria oceny ogólnego stopnia nasilenia Odpowiadające przedmioty oceny Umiarkowany Poważny 1. T-PSS całkowity wynik 8 19 20-35 2. QOL wynik 2, 3, 4 5, 6 3. Maks.; Resztkowa objętość moczu Qmaks.: 5 ml/sekundę lub powyżej oraz RU: poniżej100 ml Qmaks.: poniżej 5 ml/sekundę lub RU: 100 ml lub powyżej 4. Ustalona objętość gruczołu krokowego (PV) 20 ml lub powyżej, i poniżej 50 ml 50 ml lub powyżej I-PSS przedmioty oceny (1) Wyczuwanie resztkowego moczu [0030] " Czy miał Pan uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza po oddaniu moczu? " (2) Oddawanie moczu w przeciągu 2 godzin. [0031] Czy musiał Pan oddawać mocz ponownie w czasie krótszym niż 2 godziny po jego poprzednim oddaniu? (3) Nieregularność strumienia moczu [0032] Czy obserwował Pan kilkukrotne przerywanie oddawania moczu? " (4) Nagła potrzeba [0033] "Czy miał pan uczucie trudności z powstrzymaniem oddania moczu?" 6
(5) Siła strumienia moczu [0034] Czy obserwował Pan osłabiony strumień moczu? (6) Wysiłek podczas oddawania moczu [0035] "Czy musiał pan przeć albo się wysilać aby rozpocząć oddawanie moczu?" [0036] Wyniki (1) do (6) są następujące. [0037] Nigdy: 0 punktów, mniej niż 1 raz na 5 razy: 1 punkt, mniej niż 1 raz na 2 razy: 2 punkty, około 1 raz na 2 razy: 3 punkty, więcej niż 1 raz na 2 razy: 4 punkty, prawie zawsze: 5 punktów. (7) Oddawanie moczu w nocy [0038] "Jak często wstawał Pan żeby oddać mocz od momentu położenia się do łóżka wieczorem do momentu obudzenia się rano?" [0039] Wyniki są następujące. [0040] Ani razu : 0.punktów, 1 raz: 1 punkt, 2 razy: 2 punkty, 3 razy: 3 punkty, 4 razy: 4 punkty, 5 razy lub powyżej: 5 punktów. Wynik QOL [0041] Jak by się Pan czuł, gdyby obecny stan oddawania moczu utrzymywał się w dalszym ciągu na obecnym poziomie? [0042] Bardzo dobrze: 0 punktów, dobrze: 1 punkt,: raczej dobrze 2 punkty, ani dobrze, ani źle :3 punkty, raczej źle: 4 punkty, źle: 5 punktów, bardzo źle: 6 punktów. Wyniki [0043] W przypadku pacjentów, u których ogólny stopień nasilenia na podstawie kryteriów oceny ogólnego stopnia nasilenia (Odnośnik niepatentowy 3) przed podaniem był poważny, podczas ostatecznej oceny porównywano zmiany w ogólnym wyniku I-PSS i wyniku QOL. Wyniki przedstawiono w tablicy 2 i w tablicy 3 odpowiednio. W tym celu przeprowadzono porównanie pomiędzy grupami leczonymi przy użyciu testu t z dwiema próbami, a "*" i "**" w tabelach wskazują że stwierdzono istotne różnice na poziomach istotności poniżej 5% i poniżej 1%, odpowiednio. "N.S." oznacza że nie stwierdzono istotności. [Tablica 2] [0044] 7
Tablica 2. Zmiana w ogólnym wyniku I-PSS Grupy leczone Przypadki I-PSS przed podaniem Zmiana w I-PSS na końcu Średnia ± odchylenie standardowe Silodosin 63 22,8-12, 0 ± 7,1 Tamsulosin 55 21, 9-8,6 ± 6,2 Placebo 29 23,5-8,2 ± 8,2 1) Grupa silodosinu w stosunku do grupy placebo 2) Grupa silodosinu w stosunku do grupy tamsulosinu 3) Grupa tamsulosinu w stosunku do grupy placebo *: P < 0,05 ; **: P < 0,01; N.S.: brak istotności 1) * 2) ** 3) N.S. [Tablica 3] [0045] Tablica 3. Zmiana w wyniku QoL Grupy leczone Przypadki QOL przed podaniem Zmiana w QOL na końcu Średnia ± SD Silodosin 63 5,5-2,3 ± 1,6. Tamsulosin 55 5,3-1,5 ±1,3 Placebo 29 5,3-1,4 ± 1,3 1) Grupa silodosinu w stosunku do grupy placebo 2) Grupa silodosinu w stosunku do grupy tamsulosinu 3) Grupa tamsulosinu w stosunku do grupy placebo *: P < 0,05 ; **: P < 0,01; N.S.: brak istotności 1) ** 2) ** 3) N.S. [0046] Jak przedstawiono w tablicy 2, w grupie silodosinu istotnie poprawił się ogólny wynik I-PSS u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia przed podaniem był poważny. Efekt w grupie silodosinu był istotny statystycznie w porównaniu z grupą placebo i z grupą tamsulosinu. Ponadto, jak przedstawiono w tablicy 3, w grupie silodosinu również wynik QOL poprawił się znacząco statystycznie w porównaniu z grupą placebo i grupą tamsulosinu. Na tej podstawie wykazano, że silodosin istotnie poprawia ogólny wynik I-PSS u pacjentów z 8
łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu, i ma wpływ na uniknięcie przejścia na leczenie operacyjne. [0047] Następnie, w każdej z leczonych grup oceniano działanie przynoszące poprawę w kwestii stopnia zaawansowania na podstawie ogólnego wyniku I-PSS, u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia przed podaniem był poważny. Wyniki przedstawiono w tablicy 4. W tym celu przeprowadzono porównanie pomiędzy grupami leczonymi poprzez test Wilcoxona z dwiema próbami, a "*" i "**" w tabeli wskazują, że stwierdzono istotne różnice na poziomach istotności poniżej 5% i poniżej 1% odpowiednio; i "N.S." oznacza że nie stwierdzono istotności. [Tablicaa 4] [0048] Tablica 4. Działanie dające poprawę w kwestii stopnia nasilenia według ogólnego wyniku I-PSS Stopień nasilenia subiektywnych objawów u liczby Grupy leczone Przypadki Łagodny pacjentów (%) Umiarkowany Poważny Porównanie pomiędzy grupami (0-7) (8-19) (20 35) Silodosin 63 24 (38,1%) 33 (52,4%) 6 (9,5%) 1) ** 2) * Tamsulosin 55 12 (21,8%) 34 (61,8%) (16,4%) 3) N.S. Placebo 29 6 (20,7%) 11 (37,9%) 12 (41,4%) 1) Grupa silodosinu w stosunku do grupy placebo 2) Grupa silodosinu w stosunku do grupy tamsulosinu 3) Grupa tamsulosinu w stosunku do grupy placebo *: P < 0,05 ; **: P < 0,01; N.S.: brak istotności [0049] Jak przedstawiono w tablicy 4, w grupie silodosinu nastąpiła istotna poprawa w kwestii stopnia nasilenia, na podstawie ogólnego wyniku I-PSS, u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia przed podaniem był poważny. To znaczy, można zauważyć, że stopień nasilenia na podstawie ogólnego wyniku I-PSS u około 38% pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu uległ poprawie do stopnia łagodnego. Efekt polepszenia w grupie silodosinu stanowił istotną statystycznie różnicę w porównaniu z grupą placebo i z grupą tamsulosinu. [0050] Jak przedstawiono wyżej, w porównawczym podwójnie ślepym teście klinicznym kontrolowanym placebo, silodosin był zdolny do istotnej poprawy ogólnego wyniku I-PSS i wyniku QOL u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia przed podaniem był poważny oraz do złagodzenia objawów u pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu do poziomu, który nie jest przedmiotem leczenia operacyjnego, a zatem do umożliwienia uniknięcia przejścia na leczenie operacyjne. 9
[Przykład 2] Wpływ na obiektywne objawy u pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. [0051] Na podstawie wyników testu z długotrwałym podawaniem u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, oceniano działanie silodosinu na obiektywne objawy u pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu. Jako pacjentów którzy podlegają leczeniu operacyjnemu wybierano pacjentów, u których ogólne stopnie nasilenia przed podaniem były "umiarkowane" i "poważne" według kryteriów oceny ogólnego stopnia nasilenia opisanych w powyższej tablicy 1. Obiekt: 229 pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Sposób podania: 4 mg silodosinu/jednorazowo (można ewentualnie zredukować do 2 mg/jednorazowo); dwa razy dziennie, podawanie doustne przez 52 tygodni Analizowane grupy: 101 pacjentów w stanie poważnym (wśród nich w 9 przypadkach dawkę zredukowano do 2 mg/jednorazowo), 128 pacjentów w stanie umiarkowanym (wśród nich w 17 przypadkach dawkę zredukowano do 2 mg/jednorazowo) [0052] Jako objaw obiektywny, w tablicy 5 przedstawiono wyniki maksymalnego przepływu (Qmaks.) (ml/sec). [Tablica 5] [0053] Tablica 5. Działanie oprawiające maksymalny przepływ (Qmaks.) Grupy Grupa leczona Przypadki Przed podaniem (średnia ± SD) Zmiana po 52 tygodniach (średnia ± SD) Poważna silodosin 101 8,9 ± 3,0 3,2 ± 4,9 Umiarkowana silodosin 128 10,3 ± 3,0 2,3 ± 5,3. [0054] Jak przedstawiono w tablicy 5, zmiany po 52 tygodniach podawania silodosinu wynosiły 3,2 ml/sekundę w grupie poważnej i 2,3 ml/sekundę w grupie umiarkowanej, a polepszenie w kwestii objawu obiektywnego obserwowano w każdej z grup w porównaniu z przypadkiem przed podaniem. Szczególnie istotny był efekt w grupie poważnej. Zastosowanie przemysłowe 10
[0055] Kompozycja farmaceutyczna jest wyraźnie użyteczna jako środek do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne, ponieważ przynosi istotną poprawę w subiektywnych i obiektywnych objawach u pacjentów, którzy podlegają leczeniu operacyjnemu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Zastrzeżenia 1. Kompozycja farmaceutycznej do podawania doustnego, do zastosowania w zapobieganiu przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny, która zawiera jako dawkę dzienną na osobę dorosłą 4 do 8 mg silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 2. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1, gdzie leczeniem operacyjnym jest transcewkowa resekcja prostaty. 3. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 1 lub 2, gdzie zapobieganie obejmuje podawanie silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli pacjentowi z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny. 4. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, do zastosowania w leczeniu pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny, która zawiera jako dawkę dzienną na osobę dorosłą od 4 to 8 mg silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 5. Zastosowanie silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej jako dawkę dzienną na osobę dorosłą od 4 do 8 mg silodosinu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do zapobiegania przejściu na leczenie operacyjne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny lub do leczenia pacjenta z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którego ogólny stopień nasilenia jest poważny. 6. Zastosowanie jak zastrzeżono w zastrzeżeniu 5, gdzie leczeniem operacyjnym jest transcewkowa resekcja gruczołu krokowego. 11
ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeżeli dołożono największej troski do jego ujęcia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i EPO odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie JP H06220015 A [0007] WO 9915202 A [0007] WO 200422538 A [0007] Cytowana w opisie literatura niepatentowa Satoru Takahashi. Yoku Wakaru Zenritsusen, No Byoki. Iwanami Shoten, 4 marca 2004, 58-94 [0007] B. Djavan, Shinyaku To Chiryo, 2003, tom 53, (3),11-12 [0007] Hainyo Shogai; Rinsho Shiken; Gaidolain Sakusei; Iinkai Hen, Hainyo, Shogai Rinsho Shiken Gaidolain Daiichibu Zenritsusen HidaiSho, Igaku Tosho Shuppan, 1997 [0007] Hinyokika Ryoiki; No Chiryo; Hyojunka Ni; Kansuru Kenkyu; Han Hen, Zenritsusen Hidaisho Shinryo Gaidolain, Jiho Shuppan, 2001, 11-24 [0007] 12