RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2272507 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.07.2004 10012336.3 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/70 (2006.01) A61K 31/485 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 10.10.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/41 EP 2272507 B1 (54) Tytuł wynalazku: Preparat przezskórny zawierający opioidowy środek przeciwbólowy i kompozycję aloesową (30) Pierwszeństwo: 02.09.2003 DE 10340428 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.01.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 29.03.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/03 (73) Uprawniony z patentu: Acino AG, Miesbach, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2272507 T3 ELISABETH MEYER, Miesbach, DE PETER ALTENSCHÖPFER, Greiling, DE ANGELIKA BAUMANN, Miesbach, DE SARAH MCLEOD, München, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jadwiga Witusowska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy sposobów i kompozycji do przezskórnego podawania środków przeciwbólowych z pomocą przezskórnego środka penetracyjnego. Tło wynalazku [0002] Przezskórne aplikowanie leków wykazuje znaczne korzyści w porównaniu z konwencjonalnymi sposobami podawania. Na przykład niektóre leki nie mogą być absorbowane z przewodu pokarmowego, a dożylne i podskórne podawanie drogą iniekcji jest bolesne i inwazyjne. Innym powodem jest możliwość pominięcia układowego metabolizmu pierwszego przejścia po podaniu doustnym. [0003] Niestety, ze względu na opór skóry wobec penetracji leku, tylko ograniczona liczba leków jest biodostępna drogą aplikowania przezskórnego (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. str. 7). Skóra jest złożonym wielowarstwowym narządem o łącznej grubości 2-3 mm. Podściółka tłuszczowa, warstwa tłuszczowa o zmiennej grubości, znajduje się poniżej skóry właściwej. Skóra właściwa stanowi warstwę spoistej tkanki łącznej, która znajduje się pod naskórkiem. Naskórek składa się z warstwy komórek nabłonkowych i ma grubość około 100 µm. Naskórek dzieli się ponadto na szereg warstw, z których najbardziej zewnętrzna warstwa stanowi warstwę rogową (15-20 µm grubości). Warstwa rogowa składa się z wysoko spoistej, zrogowaciałej tkanki i jest w skórze głównym źródłem oporu wobec penetracji i przenikania (Montagna, W. i Parakkal, P. F. (1974) The Structure and Function of Skin, Academic Press, Nowy Jork, i Holbrook, K. A. i Wolf, K. (1993), The Structure and Development of Skin, In: Dermatology in General Medicine, tom 1, 4. wydanie, wydawcy T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff, I. M. Feedberg i K. F. Austen, McGraw Hill, Inc., Nowy Jork, str. 97-145). [0004] Proponuje się następującą sekwencję mechanizmów dla absorpcji przezskórnej: 1) przenikanie leku ze stosowanego nośnika do warstwy rogowej; 2) dyfuzja poprzez warstwę rogową; 3) przenikanie z warstwy rogowej do naskórka; 4) dyfuzja poprzez naskórek; i 5) wychwyt kapilarny (Potts et al. (1992) Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, Ed. Mukhtar, H. CRC Press, str. 13-27). [0005] Ze względu na wewnętrzny opór skóry wobec penetracji leku, stosowanie środków penetracyjnych jest często istotne w przypadku przezskórnego podawania leków. Określenie środek penetracyjny stosuje się na ogół do klasy substancji chemicznych, które zwiększają przenikanie (przekazywanie) i/lub dyfuzję substancji czynnej (na przykład patrz Ghosh, T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(3):72-98; Ghosh, T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(4): 62-89; Ghosh, T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(5) : 68-76; Pfister et al. Pharm. Tech. 14(9) :132-140). Idealne środki penetracyjne powinny być farmakologicznie obojętne, nietoksyczne, niedrażniące i nie będące alergenami, kompatybilne ze składnikami preparatu, powinny szybko rozpoczynać działanie i powinny być odwracalne w swym redukowaniu właściwości barierowych skóry. Środek penetracyjny powinien się również dobrze rozprzestrzeniać w skórze z właściwym odczuciem skóry. W praktyce rzadko spotyka się spełnienie tych idealnych wymagań i istnieje zapotrzebowanie na polepszone środki penetracyjne. (Aungst (1991), Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug delivery. In: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, wydawca M. Szycher, str. 527-538). 1
[0006] Aloes, gatunek rośliny pochodzący z Afryki, znany jest również jako lilia pustyni, roślina nieśmiertelności i roślina medyczna. Nazwa pochodzi od arabskiego alloeh oznaczającego gorzki, ze względu na gorzką ciecz znalezioną w liściach. W 1500 przed naszą erą Egipcjanie zanotowali stosowanie tej ziołowej rośliny do leczenia oparzeń, infekcji i pasożytów. [0007] Ponad 500 gatunków aloesu rośnie w różnych klimatach na całym świecie. Starożytni Grecy, Arabowie i Hiszpanie stosowali tę roślinę przez wieki. Afrykańscy myśliwi wciąż jeszcze wcierają ten żel w swe ciała w celu zmniejszenia pocenia się i ze względu na zapach. Szerokie badania od lat 1930 wykazały, że przezroczysty żel wykazuje silną zdolność gojenia ran, wrzodów i oparzeń przez nakładanie ochronnej powłoki na zaatakowane przestrzenie i przyspieszanie gojenia. [0008] Roślina zawiera około 96% wody. Pozostałość zawiera substancje czynne obejmujące olejki eteryczne, aminokwasy, substancje mineralne, witaminy, enzymy i glikoproteiny. Nowocześni uzdrowiciele stosują ją jako roślinę leczniczą od lat 1930. Opracowano wiele ciekłych postaci do traktowania zdrowotnego, niektóre łączące sok aloesu z innymi roślinami i ziołami. Sok wykazuje działanie uśmierzające wobec podrażnień przewodu pokarmowego, takich jak zapalenie okrężnicy i wrzody trawienne. [0009] Aloes zawiera co najmniej trzy przeciwzapalne kwasy tłuszczowe, które działają dobroczynnie na żołądek, jelito cienkie i okrężnicę. Związek ostatnio odkryty w aloesie, acemannan, bada się obecnie pod kątem jego zdolności do wzmacniania naturalnej odporności organizmu. Badania wykazały, że acemannan wzmaga komórki T-limfocytowe, które wspierają układ odpornościowy. [0010] W przezskórnych układach leczniczych aloe vera stosuje się na ogół jako środek ochronny skóry. W opisie US 6455066 podaje się, że aloe vera podwyższa penetrację lidokainy przez warstwę rogową do naskórka lub skóry właściwej. Pomimo to aloe vera nie wpływa na absorpcję leku przez włosowate naczynia krwi. Nieoczekiwanie i po raz pierwszy obecnie stwierdzono znaczące działanie aloe vera jako środka zwiększającego penetrację leku w przypadku substancji przeciwbólowej poprzez skórę obejmującą absorpcję substancji przez układ buforowy. Streszczenie wynalazku [0011] Problem dotyczący wynalazku rozwiązany jest przez plaster przezskórny zawierający opioidowy środek przeciwbólowy z grupy fenantrenu albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną i kompozycję aloesową jako przezskórny środek penetracyjny oraz podłoże, wrażliwy na nacisk środek przyczepny i wkładkę uwalniającą, przy czym środek przyczepny składa się z albo zawiera kauczukowy środek przyczepny wybrany spośród kopolimeru blokowego styren-butadien-styren i kopolimeru blokowego styren-butadien. [0012] Preparat według wynalazku może stanowić plaster zaopatrzony w warstwę pokrywającą. [0013] Ponadto zgodnie z wynalazkiem plaster może być preparatem wybranym z grupy obejmującej plaster typu matrycowego, plaster typu zbiornikowego, plaster typu wielowarstwowego lek-w-środku przyczepnym i plaster typu monolitycznego lek-w-środku przyczepnym. [0014] Ponadto zgodnie z wynalazkiem preparat może stanowić plaster typu monolitycznego lek-w-środku przyczepnym. [0015] Ponadto zgodnie z wynalazkiem środek przyczepny może zawierać lub składać się ze składników wybranych z grupy obejmującej kauczuk naturalny, kauczuk syntetyczny, akrylowy środek przyczepny, poli(octan winylu), poli(dimetylosiloksan) i hydrożele, zwłaszcza o wysokiej masie cząsteczkowej poliwinylopirolidon i oligomeryczny poli(tlenek etylenu). 2
[0016] Ponadto zgodnie z wynalazkiem dalszym środkiem przyczepnym może być akrylowy środek przyczepny. [0017] Ponadto zgodnie z wynalazkiem akrylowy środek przyczepny może zawierać albo składać się z poliakrylanu. [0018] Ponadto zgodnie z wynalazkiem poliakrylan może być wybrany z grupy obejmującej poli(akrylan butylu), poli(akrylan metylu) i poli(akrylan 2-etyloheksylu). [0019] Ponadto zgodnie z wynalazkiem środek przyczepny może zawierać środek sieciujący. [0020] Ponadto zgodnie z wynalazkiem środkiem przeciwbólowym może być buprenorfina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0021] Ponadto zgodnie z wynalazkiem środkiem przeciwbólowym może być buprenorfina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0022] Ponadto zgodnie z wynalazkiem środkiem ekstrakcyjnym wyciągu aloesu albo podłożem może być olej roślinny. [0023] Ponadto zgodnie z wynalazkiem olejem roślinnym może być olej uwodorniony. [0024] Ponadto zgodnie z wynalazkiem olejem roślinnym może być olej sojowy. [0025] Ponadto zgodnie z wynalazkiem preparat może zawierać inny środek penetracyjny dodatkowo do kompozycji aloesowej. [0026] Ponadto zgodnie z wynalazkiem dodatkowy środek penetracyjny jest wybrany z grupy obejmującej alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, oktylofenol, eter oktylofenylowy glikolu polietylenowego, kwas oleinowy, glikol polietylenowy (PEG), zwłaszcza PEG 400; glikol propylenowy, sulfotlenek N- decylometylowy, estry kwasów tłuszczowych, zwłaszcza mirystynian izopropylu, laurynian metylu, monooleinian gliceryny i monooleinian glikolu propylenowego; oraz N-metylopirolidon. [0027] Ponadto zgodnie z wynalazkiem kompozycja może zawierać środek konserwujący, zwłaszcza środek konserwujący wybrany z grupy alkoholi, czwartorzędowych amin, kwasów organicznych, parabenów i fenoli. [0028] Ponadto zgodnie z wynalazkiem kompozycja może zawierać podłoże zawierające lub składające się z materiału wybranego z grupy obejmującej poliolefiny, poliestry, poli(chlorek winylidenu), poliuretany, bawełnę lub wełnę. [0029] Ponadto zgodnie z wynalazkiem podłożem może być folia poliolefinowa. [0030] W końcu zgodnie z wynalazkiem folia może wykazywać grubość wynoszącą 0,5 do 1,5, a zwłaszcza 0,6 do 1,0 mm. [0031] Z powyższego opisu wynika, że obecnie stwierdzono, iż kompozycje aloesowe są środkami penetracyjnymi do zwiększania penetracji przezskórnie podawanych środków przeciwbólowych poprzez warstwę rogową i do naskórka lub skóry właściwej i dalej do krążącej krwi. [0032] W jednym z rozwiązań wynalazek dotyczy sposobu podawania środka przeciwbólowego. Sposób ten obejmuje stosowanie na skórę osobnika farmaceutycznie dopuszczalnego preparatu przezskórnego zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwbólowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i zwiększającą penetrację ilość przezskórnego środka penetracyjnego wybranego z grupy obejmującej kompozycję aloesową, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny preparat przezskórny stanowi plaster. [0033] W jeszcze innym rozwiązaniu wynalazek dotyczy plastra zawierającego zwiększającą penetrację ilość przezskórnego środka penetracyjnego wybranego z grupy obejmującej kompozycję aloesową, oraz terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwbólowego do podawania środka przeciwbólowego osobnikowi 3
potrzebującemu działania przeciwbólowego, opakowanego w zestawieniu z instrukcjami, przy czym instrukcje te dotyczą sposobu stosowania plastra na skórę. [0034] W jeszcze innym rozwiązaniu wynalazek dotyczy plastra zawierającego podłoże i wrażliwy na ucisk środek przyczepny styren-butadien-styren, przy czym środek przyczepny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwbólowego i zwiększającą penetrację ilość przezskórnego środka penetracyjnego wybranego z kompozycji aloesowej. [0035] Te i inne cechy, aspekty i zalety wynalazku będą lepiej zrozumiane w odniesieniu do następującego szczegółowego opisu, przykładu i załączonych zastrzeżeń. Szczegółowy opis wynalazku [0036] W jednym z rozwiązań wynalazek dotyczy sposobu podawania środka przeciwbólowego osobnikowi potrzebującemu działania przeciwbólowego przez stosowanie na skórę osobnika farmaceutycznie dopuszczalnego przezskórnego preparatu w postaci plastra zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwbólowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i zwiększającą penetrację ilość przezskórnego środka penetracyjnego wybranego z kompozycji aloesowej. [0037] Jak tu stosowano, określenie przezskórny środek penetracyjny oznacza środek zdolny do przenoszenia farmakologicznie czynnego związku poprzez warstwę rogową do naskórka lub skóry właściwej i dalszego wychwytu przez naczynia włosowate. Ilość zwiększająca penetrację przezskórnego środka penetracyjnego oznacza ilość, która zwiększa szybkość penetracji środka przeciwbólowego przez warstwę rogową i/lub zwiększa rozpuszczalność środka przeciwbólowego w skórze. [0038] Określenie farmaceutycznie dopuszczalny preparat przezskórny, jak tu stosowano, oznacza dowolny preparat, który jest farmaceutycznie dopuszczalny do przezskórnego podawania środka przeciwbólowego. Zgodnie z wynalazkiem preparat przezskórny obejmuje przynajmniej jeden środek przeciwbólowy i przezskórny środek penetracyjny. Wybór preparatu przezskórnego zależy od szeregu czynników, takich jak stan chorobowy, który ma być leczony, charakterystyka fizykochemiczna środka przeciwbólowego i innych obecnych substancji pomocniczych, ich trwałość w preparacie, dostępne wyposażenie do wytwarzania i ograniczenia kosztowe. [0039] Jak tu stosowano, terapeutycznie skuteczna ilość środka przeciwbólowego oznacza ilość środka przeciwbólowego wymagana do wywołania działania przeciwbólowego dostatecznego do stłumienia bólu. [0040] Jak tu stosowano, określenie osobnik oznacza jakiekolwiek zwierzę, korzystnie ssaki, bardziej korzystnie człowieka. [0041] Szczególnie korzystnie do stosowania zgodnie z wynalazkiem używa się olejowy wyciąg aloesu, na przykład, lecz bez ograniczania, oleje z orzechów, takie jak olej z migdałów i olej z orzechów laskowych; olej rycynowy; olej z orzechów kokosowych; olej kukurydziany; olej z nasion bawełny; olej jojoba; olej z siemienia lnianego; olej z nasion winogron; olej z nasion rzepaku; olej gorczyczny; oliwę z oliwek; olej palmowy i olej z ziaren palmowych; olej arachidowy; olej szafranowy; olej sezamowy; olej sojowy; olej z nasion słonecznika; olej z nasion katranu abisyńskiego; olej z kiełków pszenicy; masło kakaowe; albo ich mieszaniny, jako środek ekstrakcyjny albo podłoże. Olej sojowy jest korzystnym olejem roślinnym do stosowania zgodnie z wynalazkiem. Jeśli to pożądane, oleje roślinne mogą być poddawane obróbce, na przykład drogą uwodorniania. [0042] Jak tu stosowano, określenie kompozycja aloesowa oznacza wyciąg lub przetworzoną postać rośliny rodzaju Aloe, rodziny Liliaceae. Na przykład wyciągi aloesowe i przetworzone postacie aloesu do stosowania zgodnie z wynalazkiem można otrzymywać z gatunków aloesu Aloe arbrorescens, Aloe 4
barbandensis albo Aloe ferox. Do przetwarzania lub ekstrahowania można stosować każdą część rośliny, taką jak liście, łodygi lub kwiaty. Przykłady odpowiednich kompozycji aloesowych obejmują wyciąg z liści Aloe arbrorescens (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, N.J.); wyciąg z liści Aloe barbandensis (Florida Food Products, Inc., Eustis, Fla.); wyciąg z kwiatów Aloe barbandensis (Tri-K, Industries, Emerson, N.J.); żel Aloe barbandensis (Active Organics, Dallas, Tex.); i wyciąg z liści Aloe ferox (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, N.J.). Korzystną kompozycją aloesową do stosowania zgodnie z wynalazkiem jest żel aloe barbandensis, który stanowi świeży śluzowaty żel otrzymywany z tkanki miąższowej środka liścia, określany tu jako żel aloe-vera". [0043] Jak tu stosowano, określenie przeciwbólowy oznacza każdy lek, który działa przeciwbólowo albo każdy lek, który powoduje blokadę bólu nocyceptywnego i w niektórych przypadkach również bólu neuropatycznego. Środkiem przeciwbólowym może być każdy opioidowy środek przeciwbólowy z grupy fenantrenu, jak na przykład buprenorfina lub nalbufina, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo ich mieszaniny. [0044] Ponadto dla polepszenia skuteczności i tolerancji obecnej skutecznej terapii do stosowania miejscowego opioidowe środki przeciwbólowe o różnych właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych można łączyć w jednym farmaceutycznie dopuszczalnym preparacie do stosowania miejscowego. [0045] Określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól(e), jak tu stosowano, jeśli nie podano inaczej, oznacza takie sole, które utrzymują biologiczną skuteczność i właściwości obojętnych środków przeciwbólowych i które poza tym nie są nieakceptowalne do zastosowania farmaceutycznego. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole grup kwasowych lub zasadowych, które to grupy mogą występować w opioidowych środkach przeciwbólowych. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasadowych opioidowych środków przeciwbólowych stosowanych w niniejszym wynalazku są to sole, które tworzą nietoksyczne sole, to jest sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, azotany, siarczany, wodorosiarczany, fosforany, wodorofosforany, izonikotyniany, octany, mleczany, salicylany, cytryniany, winiany, pantoteniany, wodorowiniany, askorbiniany, bursztyniany, maleiniany, gentyzyniany, fumarany, glukoniany, glukaroniany, cukrzany, mrówczany, benzoesany, glutaminiany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, p- toluenosulfoniany i pamoany (to jest 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesany)). Środki przeciwbólowe według niniejszego wynalazku, które zawierają grupę aminową, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z różnymi aminokwasami. Odpowiednie sole zasad otrzymuje się z zasad, które tworzą nietoksyczne sole i przykłady obejmują sole glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu, cynku i sole dietanoloaminy. Dla przeglądu farmaceutycznie dopuszczalnych soli patrz Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). [0046] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem można stosować wszelkie kombinacje kompozycji aloesowych, na przykład mieszaninę oleju sojowego i żelu aloe-vera. [0047] Odpowiednie środki konserwujące obejmują, lecz bez ograniczania, alkohole, aminy czwartorzędowe, kwasy organiczne, parabeny i fenole. [0048] Odpowiednie przeciwutleniacze obejmują, lecz bez ograniczania, kwas askorbinowy i jego estry, wodorosiarczyn sodu, butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol, tokoferole i środki chelatujące, takie jak EDTA i kwas cytrynowy. 5
[0049] Odpowiednie środki nawilżające obejmują, lecz bez ograniczania, glicerynę, sorbitol, glikole polietylenowe, mocznik i glikol propylenowy. [0050] Odpowiednie środki buforujące do stosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują, lecz bez ograniczania, bufory kwasu cytrynowego, chlorowodorowego i mlekowego. [0051] Odpowiednie środki ułatwiające rozpuszczanie obejmują, lecz bez ograniczania, czwartorzędowe chlorki amoniowe, cyklodekstryny, benzoesan benzylu, lecytynę i polisorbaty. [0052] Środki penetracyjne do stosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują, lecz bez ograniczania, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, glikol oktoilofenylopolietylenowy, kwas oleinowy, glikol polietylenowy 400, glikol propylenowy, sulfotlenek N-decylometylowy, estry kwasów tłuszczowych (np. mirystynian izopropylu, laurynian metylu, monooleinian gliceryny i monooleinian glikolu propylenowego); i N-metylopirolidon. [0053] Odpowiednie środki chroniące skórę, które można stosować w preparatach do miejscowego stosowania według wynalazku, obejmują, lecz bez ograniczania, oleistą witaminę E, allantoinę, dimetikon, glicerynę, wazelinę i tlenek cynku. [0054] Preparat zawierający środek przeciwbólowy i przezskórny środek penetracyjny jest zawarty w plastrze, który stosuje się w sposób przylegający do skóry. Jak tu stosowano, plaster zawiera co najmniej preparat do stosowania miejscowego oraz warstwę pokywającą taką, aby plaster mógł być umieszczony na skórze. Korzystnie plaster jest przeznaczony do skrócenia czasu rozpoczęcia działania, ułatwia jednolitą absorpcję i redukuje mechaniczne otarcia. [0055] Korzystnie składniki plastra odpowiadają wiskoelastycznym właściwościom skóry i dostosowują się do skóry podczas poruszania się, zapobiegając niekorzystnemu pękaniu i rozwarstwianiu. [0056] Plaster zawierający preparat do stosowania miejscowego według wynalazku wykazuje zalety w porównaniu z innymi konwencjonalnymi sposobami podawania. Jedną z zalet jest to, że dawka jest kontrolowana za pomocą pola powierzchni plastra. Innymi zaletami plastrów są stała ilość podawana na jednostkę czasu (szybkość podawania), dłuższy czas trwania działania (zdolność przylegania do skóry w ciągu 1, 3, 7 dni lub dłużej); polepszona wygoda pacjenta, nieinwazyjne dawkowanie i działanie odwracalne (to jest plaster można po prostu usunąć). [0057] Korzystne plastry obejmują (1) plaster typu matrycowego; (2) plaster typu zbiornikowego: (3) plaster typu wielowarstwowego lek-w-środku przyczepnym; i (4) plaster typu monolitycznego lek-w-środku przyczepnym (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. str. 249-297). Plastry te są znane i na ogół dostępne w handlu. [0058] W praktyce wynalazku plastry typu matrycowego i typu lek-w-środku przyczepnym są szczególnie korzystne. Korzystniejszym plastrem typu lek-w-środku przyczepnym jest typ monolityczny. [0059] Plaster matrycowy składa się z matrycy zawierającej środek przeciwbólowy, nałożonej warstwy podłoża ze środkiem przyczepnym i wkładki uwalniającej. W niektórych przypadkach może się okazać konieczne włączenie warstwy nieprzepuszczalnej w celu zminimalizowania migracji leku do warstwy podłoża (np. opis patentowy USA nr 4336243). Matryca zawierająca środek przeciwbólowy jest utrzymywana przy skórze za pomocą przyczepnej nakładki. Przykłady odpowiednich materiałów do matrycy przeciwbólowej obejmują, lecz bez ograniczania, polimery lipofilowe, takie jak poli(chlorek winylu), poli(dimetylosiloksan), i polimery hydrofilowe, takie jak poliwinylopirolidon, poli(alkohol winylowy), hydrożele na podstawie żelatyny, albo mieszaniny poliwinylopirolidonu/ poli(tlenku etylenu). [0060] Plaster typu zbiornikowego charakteryzuje się warstwą podłoża powlekaną środkiem przyczepnym oraz przedziałem zbiornikowym zawierającym preparat leku korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny, 6
oddzielonym od skóry przez błonę półprzepuszczalną (np. opis patentowy USA nr 4615699). Warstwa podłoża powlekana środkiem przyczepnym rozciąga się wokół granicy zbiornika, zapewniając koncentryczną szczelność wobec skóry i utrzymując zbiornik w sposób przylegający do skóry. [0061] Plaster typu monolitycznego lek-w-środku przyczepnym charakteryzuje się inkluzją preparatu leku do warstwy przyczepnej kontaktującej się ze skórą, warstwy podłoża i korzystnie wkładki uwalniającej. Środek przyczepny działa zarówno w celu uwalniania środka przeciwbólowego, jak i dla przylegania matrycy przeciwbólowej do skóry. Układ lek-w-środku przyczepnym nie wymaga nakładki przyczepnej. Także plastry typu lek-w-środku przyczepnym są cienkie i wygodne (np. opis patentowy USA nr 4751087). [0062] Plastry typu wielowarstwowego lek-w-środku przyczepnym zawierają ponadto dodatkową błonę półprzepuszczalną pomiędzy dwoma odrębnymi warstwami lek-w-środku przyczepnym albo wieloma warstwami lek-w-środku przyczepnym pod jedną warstwą podłoża (Peterson, T. A. and Dreyer, S. J., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21; 477-478). [0063] Błony półprzepuszczalne stosowane w przypadku plastrów typu zbiornikowego lub wielowarstwowego zawierają cienkie nieporowate warstwy octanu etylenowinylu albo cienkie mikroporowate błony polietylenowe stosowane w mikrolaminatowych plastrach typu zbiornikowego w stanie stałym. [0064] Środki przyczepne do stosowania w plastrach typu lek-w-środku przyczepnym są znane w stanie techniki i wybór jest łatwy do przeprowadzenia przez fachowca. Stosuje się zazwyczaj trzy podstawowe typy, a mianowicie poliizobutyleny, silikony i związki akrylowe. Środki przyczepne stosowane w niniejszym wynalazku mogą funkcjonować w szerokim zakresie warunków, takich jak wysoka i niska wilgotność, kąpiel, pocenie się itp. Środki przyczepne mogą stanowić kompozycję opartą na naturalnym lub syntetycznym kauczuku; poliakrylanach, takich jak poli(akrylan butylu), poli(akrylan metylu), poli(akrylan 2-etyloheksylu); poli(octanie winylu); poli(dimetylosiloksanie); albo też hydrożelach (np. o wysokiej masie cząsteczkowej poliwinylopirolidon i oligomeryczny poli(tlenek etylenu). Najkorzystniejszym środkiem przyczepnym jest wrażliwy na nacisk kauczukowy środek przyczepny kopolimeru styren-butadien-styren, na przykład środki przyczepne Durotak.RTM. (np. Durotak.RTM. 87-6173, National Starch and Chemicals). Środki przyczepne mogą zawierać zagęszczacz, taki jak zagęszczacz krzemionkowy (np. Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.) albo środek sieciujący, taki jak acetyloacetonian glinu. [0065] Odpowiednie wkładki uwalniające obejmują, lecz bez ograniczania, okluzyjne, nieprzezroczyste albo przezroczyste warstwy poliestrowe z cienką powłoką wrażliwej na nacisk wkładki uwalniającej (np. silikonyfluorosilikony i polimery na podstawie perfluorowęglanów). [0066] Warstwy podłoża mogą być okluzyjne lub przepuszczalne i pochodzą od syntetycznych polimerów, takich jak folie poliolefinowe, poliestry, polietylen, poli(chlorek winylidenu) i poliuretany, albo od substancji naturalnych, takich jak bawełna, wełna itp. Okluzyjne warstwy podłoża, takie jak syntetyczne poliestry, powodują nawodnienie zewnętrznych warstw warstwy rogowej, podczas gdy podłoża nieokluzyjne pozwalają na oddychanie tej przestrzeni (to jest ułatwiają przenoszenie pary wodnej z powierzchni skóry). Bardziej korzystnie warstwa podłoża stanowi okluzyjną folię poliolefinową (Alevo, Dreieich; Niemcy). Folia poliolefinowa ma korzystnie grubość około 0,6 do około 1 mm. [0067] Ilość środka przeciwbólowego w preparacie do stosowania miejscowego wynosi na ogół od około 0,5% do około 25% łącznej masy preparatu. [0068] Na ogół przezskórny środek penetracyjny stanowi od około 0,5% do około 40% wagowych łącznej masy plastra, korzystnie od około 2% do około 20%. 7
[0069] Chociaż wynalazek niniejszy został opisany w godnych uwagi szczegółach z odniesieniem do określonych korzystnych rozwiązań, to możliwe są również inne rozwiązania. Przykłady [0070] Następujące przykłady są przewidziane tylko do celów ilustracyjnych i nie mogą być w żadnej mierze uważane jako ograniczające zakres wynalazku. Przykład 1 [0071] Porównawcze badania przepuszczalności skóry dla różnych kompozycji buprenorfina/aloe vera. [0072] Badania prowadzi się z plastrem matrycowym 1,05 cm 2. Matryca składa się z mieszaniny buprenorfiny i aloesu w postaci przezskórnego środka penetracyjnego w polimerze styren-butadien-styren. [0073] Matrycę wytwarza się przez rozpuszczanie buprenorfiny (5-15% wagowych) w etylometyloketonie (w stosunku 1 : 4,2); dodawanie przezskórnego środka penetracyjnego (0-20% wagowych) i polimeru styrenbutadien-styren (Durotak,RTM, -6173) i mieszanie aż do uzyskania jednorodności. Z jednorodnej mieszaniny wytwarza się następnie powłokę na folii poliolefinowej za pomocą ręcznego urządzenia do powlekania do średniej masy powierzchniowej około 50g/m 2. Powlekaną folię suszy się w ciągu około 15 minut w temperaturze około 80 C w celu odparowania rozpuszczalnika etylometyloketonu. Ilość buprenorfiny i przezskórnego środka penetracyjnego w każdym plastrze podana jest w poniższej Tabeli I jako procent łącznej masy plastra. [0074] Plaster matrycowy stosuje się na pozbawioną sierści skórę samicy myszy. Tabela I: Ilość buprenorfiny i aloe vera oraz odpowiednie dane dotyczące przepływu Seria Buprenorfina Aloes PSA Przepływ % % (pozbawiona sierści skóra myszy) 001 15 20 DT 6173 2,3 µg/(cm 2 *h) 002 5 20 DT 6173 0,8 µg/(cm 2 *h) 003 10 10 DT 6173 0,9 µg/(cm 2 *h) [0075] Dane dotyczące przepływu w Tabeli I wykazują, że ilość aloe vera w matrycy skutecznie wpływa na przepływ. Podczas gdy przezskórny układ matrycowy zawierający tylko 10% aloesu prowadzi do maksymalnego przepływu wynoszącego 0,9 µg/(cm 2 *h), układ zawierający 20% aloe vera (& 15% buprenorfiny, patrz seria 001) wykazuje przepływ do 2,3 µg/(cm 2 *h). [0076] W powyższym opisie przedstawiono możliwie szeroko najwłaściwsze i najważniejsze cechy niniejszego wynalazku. Zastrzeżenia patentowe 1. Plaster przezskórny, zawierający: - opioidowy środek przeciwbólowy z grupy fenantrenu albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną, - kompozycję aloesową jako przezskórny środek penetracyjny i - warstwę pokrywającą, wrażliwy na nacisk środek przyczepny i wkładkę uwalniającą, przy czym środek przyczepny składa się lub zawiera kauczukowy środek przyczepny wybrany spośród kopolimeru blokowego styren-butadien-styren i kopolimeru blokowego styren-butadien. 8
2. Plaster przezskórny według zastrz.1, w którym plaster jest wybrany z grupy obejmującej plaster typu matrycowego, plaster typu zbiornikowego, plaster typu wielowarstwowego lek-w-środku przyczepnym i plaster typu monolitycznego lek-w-środku przyczepnym. 3. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, w którym plaster jest plastrem typu monolitycznego lek-w-środku przyczepnym. 4. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, w którym środek przyczepny zawiera ponadto składnik wybrany z grupy obejmującej kauczuk naturalny; kauczuk syntetyczny; akrylowy środek przyczepny; poli(octan winylu); poli(dimetylosiloksan); i hydrożele, zwłaszcza o wysokiej masie cząsteczkowej poliwinylopirolidon i oligomeryczny poli(tlenek etylenu). 5. Plaster przezskórny według zastrz.4, w którym dalszym środkiem przyczepnym jest akrylowy środek przyczepny. 6. Plaster przezskórny według zastrz.5, w którym akrylowy środek przyczepny składa się lub zawiera poliakrylan. 7. Plaster przezskórny według zastrz.6, w którym poliakrylan jest wybrany z grupy obejmującej poli(akrylan butylu), poli(akrylan metylu) i poli(akrylan 2-etyloheksylu). 8. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z zastrz.4 do 7, w którym środek przyczepny zawiera środek sieciujący. 9. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, w którym środkiem przeciwbólowym jest buprenorfina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. 10. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, a zwłaszcza według zastrz.9, w którym środkiem ekstrakcyjnym wyciągu aloesowego albo nośnikiem jest olej roślinny. 11. Plaster przezskórny według zastrz.10, w którym olejem roślinnym jest olej uwodorniony. 12. Plaster przezskórny według zastrz.10 albo 11, w którym olejem roślinnym jest olej sojowy. 13. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, w którym plaster zawiera inny środek penetracyjny dodatkowo do kompozycji aloesowej. 14. Plaster przezskórny według zastrz.13, w którym dodatkowy środek penetracyjny jest wybrany z grupy obejmującej alkohol etylowy; alkohol izopropylowy; oktylofenol; eter oktylofenylowy glikolu polietylenowego; kwas oleinowy; glikol polietylenowy (PEG), zwłaszcza PEG 400; glikol propylenowy; sulfotlenek n-decylometylowy; estry kwasów tłuszczowych, zwłaszcza mirystynian izopropylu, laurynian metylu, monooleinian gliceryny i monooleinian glikolu propylenowego; oraz N-metylopirolidon. 15. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, w którym kompozycja zawiera środek konserwujący, zwłaszcza środek konserwujący wybrany z grupy alkoholi, amin czwartorzędowych, kwasów organicznych, parabenów i fenoli. 16. Plaster przezskórny według przynajmniej jednego z powyższych zastrzeżeń, w którym podłoże składa się lub zawiera materiał wybrany z grupy obejmującej poliolefiny, poliestry, poli(chlorek winylidenu), poliuretany, bawełnę lub wełnę. 17. Plaster przezskórny według zastrz.16, w którym podłoże stanowi folię poliolefinową. 18. Plaster przezskórny według zastrz.17, w którym folia ma grubość 0,5 do 1,5, a zwłaszcza 0,6 do 1,0 mm. 9
ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym zakresie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie Literatura niepatentowa, cytowana w opisie 10