Podział chorób neurometabolicznych jest sprawą otwartą. W zależności od potrzeb można posłużyć się jednym z niżej wymienionych podziałów. BIOCHEMICZNY UWZGLĘDNIAJĄCY NIEPRAWIDŁOWY SZLAK METABOLICZNY I/LUB BUDOWĘ CHEMICZNĄ SUBSTANCJI GROMADZĄCEJ SIĘ W WYNIKU BLOKU ENZYMATYCZNEGO np: LIPIDOZY MUKOPOLISACHARYDOZY AMINOACIDOPATIE KOMPARTMENTOWY* (subkomórkowy) UWZGLĘDNIAJĄCY ROZMIESZCZENIE KOMPARTMENTOWE ENZYMÓW, BIORĄCYCH UDZIAŁ W ZABURZONYM PROCESIE BIOCHEMICZNYM CHOROBY LIZOSOMALNE PEROKSYZOMALNE MITOCHONDRIALNE SIARECZKA ŚRÓDPLAZMATYCZNA APARAT GOLGIEGO STRUKTURALNY UWZGLĘDNIAJĄCY LOKALIZACJĘ ZMIAN W BADANIACH WIZUALIZACYJNYCH LUB NEUROPATOLOGICZNYCH (USZKODZENIE ISTOTY SZAREJ LUB ISTOTY BIAŁEJ)
CHOROBY ZWYRODNIENIOWE USZKADZAJĄCE PIERWOTNIE ISTOTĘ SZARĄ CEROIDOLIPOFUSCYNOZA MUKOLIPIDOZA TYP I CHOROBA MENKESA ZESPÓŁ RETTA CHOROBA ALPERSA CHOROBY ZWYRODNIENIOWE USZKADZAJĄCE PIERWOTNIE ISTOTĘ BIAŁĄ LEUKODYSTROFIA METACHROMATYCZNA LEUKODYSTROFIA GLOBOIDALNA (CH. KRABEGO) ADRENOLEUKODYSTROFIA - X CHOROBA PELIZAEUSA-MERZBACHERA CHOROBA CANAVANA ZESPÓŁ CACH (CHILDHOOD ATAXIA WITH DIFFUSE CEREBRAL HYPOMIELINATION) LEUKODYSTROFIA Z WIELKOGŁOWIEM I TORBIELAMI PODKOROWYMI O ŁAGODNYM PRZEBIEGU
CHOROBY MITOCHONDRIALNE PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE Choroby mitochondrialne to schorzenia, w których defekt biochemiczny zlokalizowany jest w obrębie mitochondriów Defekty białek strukturalnych Defekty białek niestrukturalnych Defekty w komunikacji międzygenomowej mtdna 16.569 par zasad 37 genów: 13 podjednostek łańcucha oddechowego 24 mitochondrialne RNA (zabezpieczają translację mtdna) 22 trna 2 rrna DZIEDZICZENIE ODMATCZYNE mtdna przekazywane przez matkę potomstwu obu płci, jedynie córki przekażą swoje mtdna kolejnemu pokoleniu. PODZIAŁ GENETYCZNY CHORÓB MITOCHONDRIALNYCH 1. Uwarunkowane mutacjami mtdna Mutacje punktowe (dziedziczone od matki lub sporadyczne) Delecje, duplikacje (najczęściej sporadyczne) 2. Uwarunkowane mutacjami ndna (dziedziczenie mendlowskie: autosomowe recesywne, dominujące, sprzężone z chromosomemx, lub sporadyczne ) Genom mitochondrialny wyłącznie sekwencje kodujące HETEROPLAZMIA Stan, w którym w komórkach i tkankach znajdują się dwie subpopulacje mtdna (prawidłowa oraz zawierająca mutację) Homoplazmia jednorodna populacja mtdna
EFEKT PROGOWY Stopień heteroplazmii (%zmutowanego mtdna) powyżej którego wystąpią objawy kliniczne. Różny dla różnych tkanek, tym niższy próg krytyczny im wyższe zapotrzebowanie energetyczne danej tkanki. SEGREGACJA MITOTYCZNA Zachodzi podczas podziału komórki w jej wyniku do komórek potomnych przechodzi różny odsetek zmutowanych cząsteczek stopień heteroplazmii może podnieść się lub obniżyć Stopień heteroplazmii może się zmieniać z wiekiem (1% na 1 rok!) nasilanie się objawów klinicznych wraz z wiekiem HETEROPLAZMIA wraz SEGREGACJĄ MITOTYCZNĄ mogą prowadzić do przeskakiwania pokoleń (stąd trudności w analizowaniu rodowodu) HETEROGENNOŚĆ KLINICZNA: Ta sama mutacja może dawać różne zespoły lub objawy Np. mutacja nt 3243 typowa dla MELAS Ale również: cukrzyca, głuchota zespół LEIGHA HETEROGENNOŚĆ GENETYCZNA U podłoża tego samego zespołu mogą leżeć różne mutacje Np. zespół LEIGHA Uwarunkowany mutacjami: genomu mitochondrialnego genomu jądrowego - autosomowe recesywne, sprzężony z chromosomem X OBJAWY KLINICZNE W CHOROBACH MITOCHONDRIALNYCH różny wiek wystąpienia objawów wielonarządowość różny przebieg postępujący (piorunujący, przewlekły) intermitujący stacjonarny
OBJAWY ZE STRONY RÓŻNYCH NARZĄDÓW Układ nerwowy i mięśnie: oftalmoplegia zewnętrzna obustronna głuchota odbiorcza (27%, aminoglikozydy) miopatia migrena drgawki/mioklonie encefalomielopatia otępienie epizody udarowe parkinsonizm/dystonie paraparesa spastyczna neuropatia obwodowa rabdomioliza zanik nerwów wzrokowych retinopatia barwnikowa Układ krążenia: kardiomiopatia przerostowa nieprawidłowe drogi przewodzenia blok serca Endokrynopatie cukrzyca (0,5-1% wszystkich cukrzyc) niedoczynność przytarczyc karłowatość hipogonadyzm bezpłodność Przewód pokarmowy cykliczne wymioty dysfagia zaparcia i/lub biegunki
Nerki tubulopatia zespół Fanconiego aminoaciduria zespół Barttera uszkodzenie śródmiąższu i cewek Układ krwiotwórczy pancytopenia anemia sideroblastyczna Trzustka i wątroba niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki niewydolność hepatocytów Zaburzenia psychiczne depresja psychozy Dermatologiczne: - mnogie symetryczne tłuszczaki OBJAWY SUGERUJĄCE CHOROBĘ MITOCHONDRIALNĄ: - postępujący przebieg (piorunujący, przewlekły; intermitujący; stacjonarny) - objawy zajęcia układu nerwowego i/lub mięśniowego - niski wzrost - nietolerancja wysiłku (męczliwość) - nietolerancja gorąca - kwasica mleczanowa - zmiany w badaniach neuroobrazowych (udary, zwapnienia zwojów podstawy, symetryczne zmiany w zwojach podstawy i pniu mózgu, leukodystrofie) - w wywiadzie liczne poronienia, wczesne zgony