Ewolucja cz owieka. Historia i przysz ość

Transkrypt

1 Ewolucja cz owieka Historia i przysz ość 1

2 Dywergencja cz owiek-szympans

3 Milion lat temu...

4 Hipoteza ciąg ości regionalnej (multiregionalna)

5 OAR Out of Africa Replacement

6 Mitochondria Liczba mitochondriów w komórce ludzkiej wynosi przeważnie kilkaset do kilku tysięcy Liczba zależy od rodzaju komórki i jej stanu energetycznego Każde mitochondrium zawiera od 1 do około 10 cząsteczek mitochondrialnego DNA (mtdna) Zdolność do podziału i łączenia się mitochondriów Komórki są w stanie żyć bez mtdna, nie zaś bez mitochondriów Mitochondria u człowieka dziedziczą się od matki

7 Funkcje mitochondriów Około białek, z czego tylko 13 kodowane w mtdna Cykl Krebsa Fosforylacja oksydacyjna Bufor Ca 2+ Apoptoza Utlenianie kwasów tłuszczowych, cykl mocznikowy Energia: cukry + lipidy + O 2 = energia (ciepło + praca) + CO 2 + H 2 O ROS: oddychanie reaktywne formy tlenu Apoptoza: energia + ROS aktywacja mptp apoptoza

8 Oddychanie (OXPHOS) Łańcuch oddechowy kompleksy I, III, IV, V są złożone z białek kodowanych w mtdna i ndna Powstają wolne rodniki (kompleksy I i III) Wolne rodniki powstają w większej ilości gdy łańcuch oddechowy jest uszkodzony/mniej sprawny uszkodzenia oksydacyjne w chorobach mitochondrialnych i w starzeniu

9 Reaktywne formy tlenu (ROS) Dysmutaza nadtlenkowa, peroksydaza glutationu Myszy z nokautem MnSOD, CuZnSOD, peroksydazy glutationu Uszkodzenia oksydacyjne mtdna, peroksydacja białek i lipidów Inicjacja apoptozy

10 mtdna cz owieka par zasad koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rrna (16S i 12S), 22 trna niezbędne i wystarczające do translacji białek kodowanych mitochondrialnie Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji

11 Polimorfizy mtda mtdna jest wysoce polimorficzny, zwłaszcza w obszarach niekodujących (pętla D) Ponieważ mtdna dziedziczy się jako jedna jednostka genetyczna (brak lub rzadka rekombinacja, dziedziczenie tylko od matki) określone układy polimorfizmów dziedziczą się razem haplotypy Haplogrupy (zbiory haplotypów o określonych wspólnych polimorfizmach) korelują z historią populacji ludzkich narzędzie w antropologii, kryminalistyce itp.

12 Haplogrupy mtdna

13 Drzewo ewolucyjne

14 Rozk ad haplogrup Y

15 Wnioski Drzewo ewolucyjne mtdna i haplotypów Y jest zakorzenione w populacjach afrykańskich TMRCA lat Wyniki wspierają hipotezę OAR (niedawne afrykańskie pochodzenie ludzi)

16

17 Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka Przyczyna szybka ekspansja populacji

18 Niedawne zmiany różnorodności Haplotyp Y Star cluster Mongolia ~1,000 (700-1,300) lat temu Obecnie u ~8% mężczyzn w Azji środkowo-wschodniej, ~0.5% w skali świata Genghis Khan? Zerjal et al. (2003) Am. J. Hum. Genet. 72,

19 Neandertalczycy Neandertalczyk pojawił się w Azji - pierwsze ślady o cechach neandertalskich już ok lat temu Żył w Europie, wyginął około lat temu Przodkowie człowieka współczesnego zasiedlili Europę ok lat temu Czy Neandertalczycy byli przodkami Europejczyków, czy krzyżowali się z ludźmi?

20

21 Genom Neandertalczyka Zsekwencjonowano fragmenty mtdna z kilku próbek (1997) Zsekwencjonowano ok bp DNA jądrowego (2006) 60% genomu jądrowego (2010)

22 mtdna Krings M., Stone A., Schmitz R.W., Krainitzki H., Stoneking M., and Pääbo S. (1997), Cell, 90:19-30.

23 mtdna - drzewo Knight A. (2003): Journal of Human Evolution, 44:

24 mtdna - wnioski Sekwencje mtdna Neandertalczyka lokują się poza drzewem populacji ludzkich Nie są bardziej podobne do sekwencji europejskich Brak śladów mieszania się Neandertalczyków i ludzi współczesnych (w linii żeńskiej N.) Zróżnicowanie wewnątrzpopulacyjne Neandertalczyka jest niewielkie, podobnie jak u ludzi

25 Analizy ndna

26 Analiza DNA genomowego Rozejście się linii człowieka i Neandertalczyka znacznie wcześniejsze niż ekspansja człowieka z Afryki - N. nie był naszym przodkiem

27 Analiza polimorfizmów Analiza ~1100 pozycji, gdzie występują pojedyncze różnice SNP Allel przodka Allel nowy (pochodny) 30% Dane z Green et al. (2006), Nature:444:

28 Analiza polimorfizmów 30% z ~1100 SNP - u Neandertalczyka allel nowy, taki jak u człowieka - więcej, niż w teorii powinno być Np. wariant FOXP2 Neandertalczyka taki, jak człowieka Większa dywergencja chromosomu X Neandertalczyka Możliwe mieszanie przodków ludzi i Neandertalczyków

29 Wyniki analizy genomu z 2010 Potwierdzenie, że ostateczna dywergencja populacji ~ tys. lat temu Analiza polimorfizmów Neandertalczyk bardziej podobny do mieszkańców Eurazji, niż Afryki 29

30 Czy cz owiek i Neandertalczyk się krzyżowali? Większe podobieństwo do mieszkańców Eurazji niż Afryki ok. 4% genomów Eurazji bardzo podobnych do N. Prawdopodobnie dochodziło do krzyżowania przodków mieszkańców Eurazji z Neandertalczykami Wkład N. w genom człowieka jest bardzo niewielki Brak śladów wkładu człowieka do genomu N. 30

31 Scenariusze To, że podobieństwo N. do Europejczyków, Azjatów i Papuasów jest takie samo wskazuje na scenariusz 3 Krzyżowanie z przodkami E, A i PNG, na obszarze bliskiego Wschodu Nie można wykluczyć scenariusza 4 Do krzyżowania dochodziło bardzo rzadko niewielki wkład efekt fali szybka ekspansja populacji kolonizującej wzmacnia wkład z krzyżowania z populacją natywną 31

32 Wnioski Model OAR zasadniczo utzrymany, ale nie taki prosy, jak się zdawało Mogło dochodzić do krzyżowania się migrantów z populacjami osiadłymi wcześniej Nie potwierdziły się koncepcje, że np. dominujący w Eurazji allel mikrocefaliny pochodzi od Neandertalczyka Geny, które podlegały selekcji po rozdzieleniu człowieka i Neandertalczyka dużo np. związanych z układem odpornościowym wiele genów wiązanych z dziedzicznymi upośledzeniami umuysłowymi 32

33 Medycyna ewolucyjna Przykład - mutacje i polimorfizmy mitochondrialne

34 Funkcje mitochondriów Około białek, z czego tylko 13 kodowane w mtdna Cykl Krebsa Fosforylacja oksydacyjna Bufor Ca 2+ Apoptoza Utlenianie kwasów tłuszczowych, cykl mocznikowy Energia: cukry + lipidy + O 2 = energia (ciepło + praca) + CO 2 + H 2 O ROS: oddychanie reaktywne formy tlenu Apoptoza: energia + ROS aktywacja mptp apoptoza

35 mtdna cz owieka par zasad koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rrna (16S i 12S), 22 trna niezbędne i wystarczające do translacji białek kodowanych mitochondrialnie Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji

36 Choroby i zaburzenia mitochondrialne mutacje mtdna mutacje w jądrowych genach kodujących białka mitochondrialne wieloczynnikowe zaburzenia funkcji mitochondriów (uszkodzenia oksydacyjne, zakłócenia apoptozy)

37 Mutacje mtdna Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtdna Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) Złożone relacje genotyp/fenotyp dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami

38 Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera (LHON, Leber hereditary optic neuropathy) bezbolesna utrata wzroku związana z zanikiem nerwu wzrokowego zachodzi jednocześnie w obu oczach lub sekwencyjnie rzadko wiąże się z dodatkowymi zaburzeniami neurologicznymi dotyczy przede wszystkim młodych mężczyzn rokowania różne, zależnie od rodzaju mutacji

39 Mutacje mtdna w zespole Lebera w genach mtdna kodujących białka pierwotne (11778A, 3460A, 14484A, 15257A) i wtórne (kilkanaście różnych mutacji) ostre (11778A) i łagodne (3460A) heteroplazmatyczne i homoplazmatyczne

40 Encefalomiopatie mitochondrialne MELAS (ang. myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) Charakteryzuje się miopatią, encefalopatią, drgawkami, epizodami udaropodobnymi, bólami głowy Przeważnie powodowana przez mutacje w genach mitochondrialnych trna Najczęstszą mutacją jest mutacja 3243G, w genie trna leucynowego zawsze heteroplazmatyczna Powyższa mutacja oprócz MELAS może być odpowiedzialna za schorzenia takie jak cukrzyca czy PEO NARP/Zespół Leigha (ang. neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa) Zespół Leigha przeważnie jest powodowany przez mutacje jądrowe, głównie w genie SURF1 składanie kompleksu IV, oraz w genach kompleksu I Znana jest również mitochondrialna odmiana zespołu Leigha powodowana przeważnie przez mutacje w nukleotydzie 8993, znane są dwie mutacje tego nukleotydu, jedna odpowiedzialna za ostrzejszą (T-G), a druga (T-C) za łagodniejszą formę choroby Choroba ujawnia się w dzieciństwie, przeważnie poniżej 2 roku życia, śmiertelna MERRF (ang. myoclonic epilepsy with ragged red fibers) Mutacja A8344G (trna-lys) odpowiada za 90% przypadków, heteroplazmia. Objawia się najczęściej w wieku dorastania - drgawki kloniczne mięśni, padaczka, ataksja, demencja.

41 Mutacje mtdna w miopatiach i neuropatiach

42 Somatyczne mutacje w mtdna Mutacje powstające w trakcie życia organizmu w komórkach somatycznych mtdna podlega replikacji przez cały czas, także w tkankach postmitotycznych Mutacje somatyczne są heteroplazmatyczne, niekiedy stają się homoplazmatyczne (dryf czy dobór?) Akumulację mutacji mtdna obserwuje się w tkankach postmitotycznych (neurony, mięśnie) u osób w starszym wieku (>70 lat), w schorzeniach neurodegeneracyjnych (Alzheimer, Parkinson) i w nowotworach (guzy, białaczki) problem przyczyna czy skutek?

43 Mitochondria a nowotwory Komórki nowotworowe charakteryzują się przejściem z metabolizmu tlenowego (oddychanie) na beztlenowy (glikoliza) efekt Warburga (1936, 1956!) W komórkach nowotworowych często obserwowane są mutacje somatyczne nie występujące w prawidłowej tkance tego samego pacjenta. Są to polimorfizmy lub mutacje upośledzające działanie mitochondriów (np. mutacja A3243G, związana z MELAS) Mutacje te często obserwuje się w postaci homoplazmatycznej dryf, czy dobór? Mutacje w genach kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej kompleksu II (SDHB, SDHC, SDHD) w dziedzicznych nowotworach guzy chromochłonne nadnerczy i nerwiaki przyzwojowe (u heterozygot homozygoty rozwijają ciężkie dysfunkcje neurologiczne) Udział mitochondrialnych białek w apoptozie, regulacji cyklu komórkowego, homeostazie wapnia itp. różnorodne i złożone związki z nowotworzeniem

44 Somatyczne mutacje mtdna w nowotworach Neutralne (lub prawie neutralne) często w pozycjach odpowiadających miejscom polimorfizmów populacyjnych dryf - większość Wyraźnie upośledzające funkcje mitochondriów selekcja - rzadkie

45 Mitochondria a starzenie Wolnorodnikowa teoria starzenia za starzenie odpowiadają uszkodzenia wywoływane przez aktywne postacie tlenu (ROS - reactive oxygen species wolne rodniki, anion tlenowy), powstające głównie w mitochondriach uszkodzenia te mogą prowadzić do nagromadzania somatycznych mutacji w mtdna, co z kolei może upośledzać funkcję mitochondriów i przyczyniać się do wzrostu produkcji ROS (sprzężenie zwrotne) długowieczność może zależeć od sprawności łańcucha oddechowego i enzymów usuwających wolne rodniki poszukiwania korelacji długowieczności z określonymi polimorfizmami mtdna, haplogrupami nadekspresja katalazy w mitochondriach myszy transgenicznych przedłuża ich życie

46 Wolnorodnikowa teoria starzenia

47 Wolnorodnikowa teoria chorób degeneracyjnych Podobny mechanizm sugerowany dla chorób degeneracyjnych (AD, PD, przewlekła choroba wieńcowa) W mózgach pacjentów AD wzrost liczby mutacji i rearanżacji mtdna i obniżenie aktywności OXPHOS, ale U pacjentów AD w podeszłym wieku (>75lat) nagły spadek liczby delecji mtdna komórki obciążone mutacjami obumierają

48 Mitochondria a cukrzyca

49 Mitochondria a cukrzyca Mutacje mtdna (trna, delecje) i jądrowych genów OXPHOS i regulatorowych powiązano z cukrzycą (typu II) Myszy transgeniczne bez mttfam w komórkach β wzrost poziomu glukozy we krwi, apoptoza komórek β, podobnie u myszy z mutacją w kanale KATP Przeładowanie OXPHOS produkcja ROS apoptoza komórek β Nadmiar glukozy w organizmie wolnorodnikowe uszkodzenia objawy cukrzycy

50 mtdna a historia populacji ludzkich

51 Ewolucyjna medycyna mitochondrialna Niektóre polimorfizmy mtdna mają znaczenie selekcyjne Warianty zaadoptowane do zimnego klimatu: słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP (większe straty większa produkcja ciepła). Korelacje z zapadaniem na choroby związane z niedostatecznym wytwarzaniem energii (np. LHON), ale mniejsza szkodliwość diety wysokokalorycznej, mniejsza zapadalność na związane z wytwarzaniem ROS choroby degeneracyjne, cukrzycę. Długowieczność. Np. haplogrupa J (Europa), D (Azja)

52 Ewolucyjna medycyna mitochondrialna Warianty zaadoptowane do ciepłego klimatu: silne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP. Wydajne wykorzystanie kalorii z pokarmu. W połączeniu z wysokokaloryczną dietą zwiększone wytwarzanie ROS, podatność na choroby degeneracyjne (np. AD), cukrzycę. Mniej wydajne sprzężenie OXPHOS mniej wydajne wykorzystanie kalorii, ale lepsze przystosowanie do zmian klimatu związek z migracjami populacji.

53 Adaptacje mtdna konsekwencje Ciepły klimat Silne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP Wydajne wykorzystanie kalorii z pokarmu W połączeniu z wysokokaloryczną dietą zwiększone wytwarzanie ROS Krótszy czas życia Podatność na choroby degeneracyjne (np. AD), cukrzycę. Zimny klimat Słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP Mniej wydajne wykorzystywanie kalorii z pokarmu, termogeneza Mniejsze wytwarzanie ROS przy diecie wysokokalorycznej Długowieczność Mniejsza zapadalność na choroby degeneracyjne (AD, PD, cukrzyca). Mniejsza zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON). Większa zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON).