Wszczepianie CRT/ICD u kobiet czy mamy dobre dane dla kobiet z niewydolnością serca?

PRACE POGLĄDOWE Barbara MAŁECKA Wszczepianie CRT/ICD u kobiet czy mamy dobre dane dla kobiet z niewydolnością serca? Implantation of CRT/ICD in women with heart failure do we have sufficient evidence? Klinika Elektrokardiologii Instytutu Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II Kraków Kierownik: Prof. dr hab. med. Jacek Lelakowski Dodatkowe słowa kluczowe: wszczepialny kardiowerter-defibrylator ICD terapia resynchronizująca serca CRT kobiety rokowanie powikłania elektroterapii Additional key words: implantable cardioverter defibrillator ICD cardiac resynchronization therapy CRT women prognosis electrotherapy complications Adres do korespondencji: Barbara Małecka tel: 12-614-23-81, tel. kom: 506-084-478 e-mail: barbara_malecka@go2.pl Istnieje szereg różnic płci w epidemiologii, przebiegu, rokowaniu i leczeniu niewydolności serca zwanej epidemią XXI wieku. U kobiet niewydolność serca występuje w późniejszym wieku metrykalnym i chociażby z tego powodu przy większym udziale chorób towarzyszących. Kliniczne objawy schorzenia u płci żeńskiej w wyższym odsetku powodowane są przez kardiomiopatię nieniedokrwienną i niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. Historia powstania obecnie obowiązujących wskazań do ICD odcisnęła swoiste piętno na innym i zależnym od płci dostępie pacjentów do implantacji ICD w profilaktyce nagłej śmierci sercowej. Kobiety z niewydolnością serca są kwalifikowane do ICD znacznie rzadziej niż mężczyźni. Wydaje się, że istniejąca dysproporcja w częstości kwalifikacji istotnie przewyższa różnicę pomiędzy płciami w zagrożeniu nagłą śmiercią sercową. Prawdopodobnie wytyczne do ICD ulegną poprawie dopiero po ustaleniu wskazań do ICD u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Mimo braku osobnych wskazań do CRT zależnych od płci, udział kobiet jest istotnie mniejszy niż mężczyzn także w tym sposobie leczenia niewydolności serca. Tymczasem kobiety prezentują większą poprawę po CRT, szczególnie w przeżywalności. Zauważalnie wysoki odsetek pacjentów nie odpowiadających korzystnie na CRT skłania do poszukiwania przyczyn tego zjawiska. Obecnie jest znaczne zainteresowanie morfologią i szerokością wyjściowego zespołu QRS. Włączenie parametru prawdziwego LBBB oraz skuteczniejszych sposobów określania dysynchronii mechanicznej serca, przy szerszej kwalifikacji kobiet do CRT, ma szansę zmniejszyć liczbę pacjentów, u których wszczepienie CRT nie daje oczekiwanych rezultatów. Kobiety, dodatkowo, są bardziej zagrożone powikłaniami zabiegu implantacji elektrod endokawitarnych, a także ich odległymi uszkodzeniami mechanicznymi, co stanowi wyzwanie dla producentów sprzętu i operatorów elektroterapii. There are several gender differences in epidemiology, the course, prognosis and treatment of heart failure which is called the epidemic of 21st century. In women heart failure appears at a later age and this can be a sufficient reason for incidence of concomitant diseases. Clinical symptoms of heart failure in females are caused at a higher percentage by non-ischaemic cardiomyopathy and heart failure with preserved ejection fraction of the left ventricle. The history of development of current guidelines for ICD has significantly influenced different, gender-dependent access of patients to ICD implantation in prevention of sudden cardiac death. Women with heart failure are qualified for ICD less frequently than men. It seems that the existing disparities in utilization of ICD are significantly higher than sexdependent differences in the risk of sudden cardiac death. Most probably the guidelines for ICD will be improved only after establishment of the indications for ICD in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Participation of females in CRT is significantly smaller despite the lack of separate indications for this mode of heart failure treatment. Women, however, demonstrate a greater improvement after CRT, especially as far as survival rate is concerned. A high rate of non-responders to CRT impels the search for its reason. Presently there is a considerable interest in morphology and duration of initial QRS. Including the parameter of true LBBB and more effective ways of describing mechanical dyssynchrony of the heart, with higher participation of women in CRT therapy, has the chance to decreasing the number of non-responders. Women are additionally at a greater risk of complications of endocardial lead implantation procedure as well as of late mechanical lead damage. This is a challenge for the producers of the devices and electrotherapy operators. 439

Wstęp Istotny postęp w leczeniu ostrych stanów kardiologicznych, w tym chorych z zawałem serca oraz wydłużenie czasu ich przeżycia, to główne przyczyny wzrostu liczby chorych z niewydolnością serca. Jest to jeden z ważniejszych problemów dzisiejszej kardiologii charakteryzujący się złym rokowaniem. Zaawansowana niewydolność serca powoduje większe przewidywalne skrócenie czasu życia niż powszechnie występujące schorzenia nowotworowe [1]. Umieralność w przebiegu niewydolności serca jest powodowana przez zaawansowanie schorzenia podstawowego, ale także przez schorzenia towarzyszące, również wypadki. Szczególnym rodzajem śmierci w przebiegu niewydolności serca jest śmierć nagła, zdefiniowana jako zakończenie życia do godziny od początku wystąpienia objawów [2]. Przyczyną nagłej śmierci sercowej jest najczęściej zatrzymanie pracy serca w przebiegu tzw. groźnych arytmii komorowych lub asystolii elektrycznej serca. Epidemiologia i rokowanie w niewydolności serca a płeć Obecnie wiadomo, że zachorowalność na niewydolność serca, rokowanie w przebiegu tego ciężkiego i nieuleczalnego schorzenia, a szczególnie zagrożenie nagłą śmiercią sercową w populacjach kobiet i mężczyzn, jest zróżnicowane. W EPICAL study w połowie lat 90-tych ubiegłego wieku podjęto wysiłek badania epidemiologicznego zakrojonego na szeroką skalę - populacja Lorraine we Francji. Zaawansowana niewydolność serca okazała się w tej obserwacji obarczona 35,4% roczną śmiertelnością, z 2,05 roczną częstością hospitalizacji połączonej ze średnim 27,6 dniowym pobytem w szpitalu. Występowanie zaawansowanej niewydolności serca miało ścisły związek z wiekiem i płcią: od 6 przypadków na milion u młodych kobiet (<30 lat) do 1480 zachorowań na milion w grupie starszych mężczyzn (70-80 lat). W sumie mężczyźni ponad 3-krotnie częściej mieli rozpoznaną zaawansowaną niewydolność serca [3]. Analiza 5 dużych badań lekowych obejmująca ponad 8 tysięcy mężczyzn i prawie 3 tysiące kobiet z zaawansowaną dysfunkcją skurczową lewej komory wykazała, że większość przypadków niewydolności serca u kobiet jest powodowana kardiomiopatią nieniedokrwienną. Mimo starszego wieku, rokowanie u kobiet co do przeżycia było lepsze [4]. W prospektywnej 16-miesięcznej obserwacji 412 pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca, kobiety stanowiąc 38% tej grupy były istotnie starsze i częściej prezentowały niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. Pomimo gorszej funkcji nerek i niższego poziomu hemoglobiny u kobiet, zagrożenie ponowną hospitalizacją i śmiercią u kobiet było takie samo jak u mężczyzn [5]. W badaniu obejmującym 557 pacjentów (177 kobiet) z objawową niewydolnością serca z ciężką dysfunkcją lewej komory, kobiety miały lepsze rokowanie co do przeżycia w okresie 2,4 letniej obserwacji. Kobiety żyły istotnie dłużej w dominującej w tym badaniu podgrupie z kardiomiopatią nieniedokrwienną [6]. Ryzyko i mechanizm nagłej śmierci u kobiet Dłuższe przeżycie kobiet z niewydolnością serca ma prawdopodobnie związek z mniejszym ryzykiem nagłej śmierci sercowej. Już w badaniu populacji miasta Framingham (USA) udowodniono, że nagła śmierć sercowa dotyka kobiety dwukrotnie rzadziej niż mężczyzn, a jej powodem jest częściej asystolia i brak pulsu przy zachowanej aktywności elektrycznej niż częstoskurcz komorowy lub migotanie komór [7]. W prospektywnej ponad 20-letniej obserwacji prawie 122 tysięcy amerykańskich pielęgniarek odnotowano tylko 244 przypadki nagłej śmierci, przy czym blisko 70% ofiar nagłej śmierci nie miało wcześniej objawów choroby serca [8]. W rejestrze śmierci sercowo-naczyniowej prowadzonym systematycznie przez departament obrony Stanów Zjednoczonych w populacji wojskowych (86-procentowy udział mężczyzn) wykazano, że nagła śmierć sercowa wystąpiła z częstością 6,7/100 000 osobo-lat u mężczyzn i 1,4/100 000 osobo-lat u kobiet (p<0,0001) [9]. Także w populacji chorych z niewydolnością serca została przeprowadzona metaanaliza 5 badań, która potwierdziła różnicę płci w ryzyku śmierci ogólnym i ryzyku śmierci z powodów arytmicznych. Wśród 8337 (20% kobiet) pacjentów z niewydolnością serca, kobiety miały ogólne ryzyko śmierci niższe o 24%, a ryzyko nagłej śmierci sercowej niższe o 31% [10]. Zapobieganie nagłej śmierci sercowej u kobiet z niewydolnością serca W minionych dekadach obserwujemy poprawę wyników leczenia niewydolności serca, co wynika między innymi z zastosowania coraz lepszych metod diagnostycznych oraz wdrożenia optymalnej farmakoterapii. Bez wątpienia przełomem w leczeniu tej grupy chorych było wprowadzenie do praktyki klinicznej wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów (Implantable Cardioverter Defibrillator - ICD) w celu zapobiegania nagłej śmierci sercowej. Rozróżnia się dwie podstawowe grupy wskazań do implantacji ICD: prewencja wtórna i pierwotna nagłej śmierci sercowej. Prewencja wtórna oznacza zastosowanie ICD u pacjentów odratowanych po epizodzie śmierci klinicznej w przebiegu groźnych arytmii komorowych jak migotanie, trzepotanie komór lub po istotnym hemodynamicznie częstoskurczu komorowym. Prewencja pierwotna to zabezpieczenie przed nagłą śmiercią pacjentów ze zwiększonym jej ryzykiem. Określenie zwiększonego ryzyka nagłej śmierci jest niezwykle trudne i od szeregu lat toczą się dyskusje nad wskazaniami do ICD w prewencji pierwotnej. Obecnie na podstawie przeprowadzonych dużych badań klinicznych określono, że populacje chorych z objawami niewydolności serca i istotnie obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory są zagrożone nagłą śmiercią i tym samym mają wskazania do implantacji ICD. Wskazania do implantacji ICD zostały ujęte w wytycznych towarzystw naukowych. W Europie są to wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, których ostatnia edycja była w 2015 roku. Wpływ płci na wskazania do implantacji ICD nie został wyróżniony w tym dokumencie [2]. Wskazaniem do implantacji ICD w prewencji pierwotnej jest objawowa niewydolność serca (NYHA II-III) z obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory równym lub niższym niż 35%, po okresie równym lub większym niż 3 miesiące optymalnej terapii medycznej u pacjentów, którzy rokują przynajmniej jednoroczne przeżycie w dobrym stanie funkcjonalnym. W etiologii niedokrwiennej niewydolności serca wskazanie do ICD powinno być ustalane po upływie przynajmniej 6 tygodni po zawale serca (I klasa wskazań przy poziomie dowodów A). Wskazania do ICD w etiologii nieniedokrwiennej pozostają w I klasie przy niższym poziomie dowodów B [2]. W całej ponad 30-letniej historii implantacji ICD kobiety były rzadziej poddawane tej terapii. Podsumowanie implantacji ICD w populacji hrabstwa Olmsted (USA) wykazało istotnie rzadsze wykonywanie takich zabiegów u kobiet we wszystkich trzech pięcioleciach od 1989 do 2004. Co więcej, narastająca lawinowo terapia ICD w tym okresie dotyczyła tylko populacji męskiej [11]. U ponad 65-letnich pacjentów rządowego programu opieki medycznej (MEDICARE) w Stanach Zjednoczonych, w populacji o porównywalnej ilości mężczyzn i kobiet, analizowano zastosowanie ICD w prewencji pierwotnej i wtórnej nagłej śmierci sercowej. W okresie 1999-2005 roku ilość implantacji ICD w prewencji pierwotnej była ponad 3-krotnie większa u mężczyzn wynosząc 32,3/1000 w porównaniu do 8,6/1000 kobiet [12]. Także ostatnio opublikowane podsumowanie 1 020 076 implantacji ICD w Stanach Zjednoczonych w latach 2003-2011 wykazało dwu i pół krotnie większy udział mężczyzn w tym leczeniu w porównaniu do kobiet (402/milion vs 163/milion). Znaczna różnica płci w ilości implantacji ICD istnieje nadal, przy spadku ogólnej liczby implantowanych ICD w okresie po 2006 roku i przy zauważalnym wyrównaniu dostępu rasy czarnej do tej procedury [13]. W badaniu IMPROVE wykazano istotność statystyczną w rzadszym zastosowaniu ICD u kobiet przy ich wyrównanym dostępie do farmakoterapii i terapii resynchronizującej bez funkcji ICD [14]. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że kobiety nie były właściwie reprezentowane w dużych badaniach klinicznych sprzed 10 lat, ustalających wskazania i miejsce terapii ICD w prewencji pierwotnej nagłej śmierci sercowej w przebiegu niewydolności serca [15]. Mały udział kobiet w tych badaniach, wynoszący od niespełna 10% do prawie 30%, miał częściowo zrozumiałe powody. Starszy wiek kobiet w momencie pojawienia się niewydolności serca i związana z tym faktem obecność schorzeń towarzyszących zniechęcały do naboru takich pacjentów. Dodatkowo niewydolność serca u kobiet ma często postać niewydolności z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory, a jednym z kryteriów kwalifikacji do ICD było i jest istotne obniżenie frakcji wyrzutowej. Wydaje się, że przyczyny ograniczonego udziału kobiet w badaniach, których wyniki przekładają się do chwili obecnej na wskazania do implantacji ICD, nadal powodują 440 B. Małecka

dużą różnicę pomiędzy płciami w dostępie do profilaktyki śmierci arytmicznej. Kiedy w kolejnym opracowaniu z terenu Stanów Zjednoczonych (2005-2007), porównano zastosowanie ICD w niewydolności serca u pacjentów spełniających kryteria ujęte w wytycznych towarzystw naukowych, okazało się, że istnieje istotna statystycznie różnica zależna od płci i rasy. Mniej niż 40% chorych z niewydolnością serca, mających wskazania otrzymywało ICD, ale ten odsetek był jeszcze niższy u kobiet i czarnoskórych pacjentów [16]. Przyjmując hipotezę bardziej rygorystycznego stosowania kryteriów kwalifikacji do ICD w prewencji pierwotnej nagłej śmierci sercowej u kobiet poddano analizie blisko 60 tysięcy pacjentów (27% kobiet) z National Cardiovascular Data Registry ICD (USA) z lat 2005-2007. W grupie starszych, ponad 65-letnich kobiet zaobserwowano nieco bardziej ścisłe przestrzeganie wskazań do ICD przyjętych w dużych badaniach klinicznych MADIT-II lub SCD-HeFT. Niezależnie od powyższej obserwacji względnego nadużycia wskazań do ICD u mężczyzn nie znaleziono innego wytłumaczenia dla różnic udziału płci w implantacjach ICD [17]. Skuteczność profilaktyki nagłej śmierci sercowej u kobiet Skuteczność w zapobieganiu nagłej śmierci sercowej należy oceniać w odpowiednio długim okresie czasu po implantacji ICD, przy proporcjonalnym udziale pacjentów, co pozwala wyciągać uprawnione statystycznie wnioski. Krótkotrwała obserwacja może nie ukazać korzyści z profilaktyki. Podobnie mały udział kobiet, który charakteryzował 5 dużych badań klinicznych (MUSTT, MADIT-II, DINAMIT, DEFINITE, SCD-HeFT) podsumowanych w metaanalizie z 2009 roku, przełożył się zbyt niską moc w wykrywaniu korzyści z zastosowanej profilaktyki u kobiet. Nie wykazano w niej redukcji śmiertelności w grupach kobiet poddanych terapii ICD, co wpłynęło na opinię o braku skuteczności ICD w zapobieganiu śmierci u kobiet z zaawansowaną niewydolnością serca [15]. Kolejna metaanaliza dużych badań klinicznych różniła się od powyższej włączeniem wyników badania COMPANION i jej zadaniem było określenie korzyści z profilaktycznej implantacji ICD w porównaniu do placebo. Tylko u mężczyzn wykazano istotny wpływ ICD na redukcję śmiertelności [18]. W badaniu z USA, opublikowanym w 2013 podjęto kolejną analizę różnic płci czyli tzw. paradoksu płci w populacjach 291-osobowych mężczyzn i kobiet, dobranych pod względem wieku, frakcji wyrzutowej, wskazań do ICD, etiologii niewydolności serca, obecności terapii resynchronizującej. Kobiety miały w tej średnio 900-dniowej obserwacji identyczne 25% ryzyko śmierci, natomiast potrzebę adekwatnej terapii wysokoenergetycznej istotnie mniejszą, co podtrzymało opinię o niższej arytmicznej śmiertelności u kobiet [19]. W opublikowanym w ubiegłym roku, starannie zaprojektowanym przez Amerykańskie Towarzystwo Naukowe badaniu obejmującym implantacje ICD w prewencji pierwotnej w latach 2006-2010 wykazano nieco wyższy niż w minionych latach, bo 26-procentowy udział kobiet. W analizie wieloczynnikowej kobiety z ICD miały mniejsze ryzyko śmierci i hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ale wyższe ryzyko powikłań zabiegu implantacji ICD [20]. W narodowym rejestrze w Izraelu obejmującym implantacje ICD w prewencji pierwotnej i wtórnej w latach 2010-2013 odnotowano tylko 17% udział kobiet wśród 3544 pacjentów. W analizie wieloczynnikowej kobiety wyróżniały się częstszymi wskazaniami do terapii resynchronizującej, a w 12-miesięcznej obserwacji 2-krotnie częstszą potrzebą reoperacji z powodu odelektrodowych powikłań. Potrzeba hospitalizacji, adekwatne interwencje antyarytmiczne i przeżycie było podobne u kobiet i mężczyzn [21]. Zauważyć należy, że w badaniach małych, skrupulatnie dobranych grup pacjentów podkreślane są korzyści z implantacji ICD niezależnie od płci. Ponad 30-miesięczna obserwacja 140 chorych (1/3 kobiet), z kardiomiopatią nieniedokrwienną, leczonych ICD w profilaktyce pierwotnej w Stanford Medical Center (USA) wykazała, że płeć nie stanowi istotnego czynnika ryzyka zdarzeń arytmicznych i śmierci [22]. Także w ostatnio publikowanym badaniu z USA porównano przeżycie 430 kobiet i 859 mężczyzn z ICD z odpowiednio dobranymi grupami kontrolnymi pacjentów bez ICD. Pacjenci z ICD przeżywali znacznie dłużej bez istotnej zależności od płci (p=0,79). Wynika z tego opracowania, że pacjenci z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, leczeni ICD w prewencji pierwotnej nagłej śmierci sercowej, mają istotnie lepsze przeżycie tak samo u kobiet jak i mężczyzn [23]. Powikłania terapii ICD u kobiet Trudno jest nie doceniać wczesnych i późnych powikłań po zabiegach implantacji ICD występujących częściej u kobiet. W okresie hospitalizacji po 161 470 pierwszorazowych zabiegach implantacji ICD przeprowadzonych w latach 2006-2007 w USA wykazano, że kobiety miały wczesne powikłania częściej niż mężczyźni (4,4% vs 3,3%). Zwraca uwagę 2-krotnie częstsze występowanie odmy opłucnowej u kobiet w porównaniu z mężczyznami [24]. Przeprowadzono także analizę powikłań okołozabiegowych i poszpitalnych w starszej populacji pacjentów MEDICARE otrzymujących jedno i dwujamowe ICD w prewencji pierwotnej w latach 2006-2009. Wśród 38 912 pacjentów ponad 65-letnich, kobiety (25% populacji) wyróżniały się bardziej zaawansowaną niewydolnością serca, większym ryzykiem śmierci w czasie 6-miesięcznej obserwacji i częstszą hospitalizacją. Ilość schorzeń dodatkowych i powikłań zabiegu implantacji ICD była większa u kobiet [25]. W kanadyjskim badaniu obejmującym 6021 pacjentów z ICD implantowanymi w latach 2007-2010, w porównywalnym odsetku u kobiet i mężczyzn mających wskazania do ICD, kobiety miały istotnie większe ryzyko poważnych powikłań we wczesnym 45-dniowym okresie pozabiegowym i późnej obserwacji rocznej, przy podobnym ryzyku śmierci. Kobiety rzadziej korzystały z adekwatnej terapii wysokoenergetycznej i stymulacji antyarytmicznej [26]. W jednoośrodkowym rejestrze z Ludwigshafen (Niemcy), w grupie 990 pacjentów z różnymi modelami elektrod ICD, kobiety miały wyższe (HR=1,61) ryzyko uszkodzenia elektrod w obserwacji ponad 10-letniej [27]. W badaniu z Kanady podsumowującym losy 3169 układów ICD z elektrodami o słabszej konstrukcji (Sprint Fidelis firmy Medtronic), płeć żeńska była jednym z istotnych czynników ryzyka uszkodzeń elektrod (HR=1,51) obok drogi wprowadzenia elektrod przez nakłucie żyły pachowej lub podobojczykowej [28]. W jednoośrodkowym badaniu PAIDLESS z Winthrop University Hospital w Nowym Jorku (USA), obejmującym 3802 pacjentów, u których implantowano układy stymulujące i defibrylujące w latach 1996-2011, przeprowadzono analizę śmiertelności i uszkodzeń elektrod ICD w zależności od płci i wieku, dowodząc, że płeć męska była niezależnym czynnikiem chroniącym przed uszkodzeniem elektrod w grupie wiekowej 45-54 lata. Natomiast nie znaleziono różnicy w śmiertelności zależnej od płci [29]. Stymulacja resynchronizująca serca (Cardiac Resynchronization Therapy CRT) Kliniczne zastosowanie stymulacji resynchronizującej do leczenia niewydolności serca nastąpiło dopiero w 1994 roku mimo wcześniejszej (od 35 lat) wiedzy na temat doraźnych hemodynamicznych skutków stymulacji lewej komory lub obu komór serca [30-32]. Idea zastosowania stymulacji dwukomorowej jednoczesnej lub z wyprzedzeniem czasowym którejś z komór do leczenia skurczowej niewydolności serca zrodziła się po zaobserwowaniu pojawiania się opóźnienia w przewodzeniu śródkomorowym i międzykomorowym. Wyrazem opóźnień jest poszerzenie zespołu QRS>120ms w elektrokardiogramie występujące u 25-50% chorych z przewlekłą niewydolnością serca aż do pełnego bloku lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) u 15-27% tych chorych [33]. Sekwencję skurczu lewej komory zaburza w sposób szczególnie istotny LBBB powodując szereg skutków: od zaburzonej redystrybucji perfuzji mięśnia serca, odcinkowej niejednorodności metabolizmu do zaburzeń procesów na poziomie molekularnym miokardium [34]. Pojawienie się w przebiegu skurczowej niewydolności serca zaburzeń synchronii skurczu potęguje stopień niewydolności zwiększając ryzyko powikłań i śmierci [35,36]. Zastosowanie stymulacji dwukomorowej u chorego z przewlekłą niewydolnością serca przywraca stan sprzed wystąpienia opóźnień między i śródkomorowych. Założonym celem CRT jest zmniejszenie stopnia elektromechanicznej asynchronii w obrębie jam serca poprzez modyfikację sekwencji i czasu pobudzenia elektrycznego. W układach CRT-D dodatkowo obecna jest funkcja kardiowersji/defibrylacji. Korzyści z terapii resynchronizującej zostały udowodnione w kilku dużych badaniach klinicznych, a wskazania do tego leczenia ujęte w wytycznych towarzystw naukowych. W najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 441

z 2015 zaleca się CRT w celu zmniejszenia śmiertelności u pacjentów rytmem zatokowym i z objawową niewydolnością serca (NYHA III i tzw. ambulatoryjną NYHA IV), istotnie obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (równą lub niższą niż 35%), przy bloku lewej odnogi pęczka Hisa i poszerzeniu zespołu QRS ponad 150 ms - klasa IA, a przy poszerzeniu 120-150 ms - klasa IB. Wprowadzono dodatkowe szczegółowe zalecenia dla pacjentów w II klasie NYHA, w obecności migotania przedsionków i przy poszerzeniu zespołu QRS o innej morfologii niż blok lewej odnogi [2]. Zastosowanie CRT u kobiet Nie ma osobnych wskazań do CRT u kobiet. Także w tym sposobie leczenia niewydolności serca udział kobiet jest istotnie mniejszy niż mężczyzn. W Stanach Zjednoczonych w latach 2002-2004 kobiety były częściej hospitalizowane z powodu niewydolności serca (53-54% vs 47-46%), podczas gdy implantacje CRT były przeprowadzane istotnie rzadziej (25-27% vs 75-73%) [37]. W dużych badaniach klinicznych określających obecne wskazania do terapii resynchronizującej kobiety uczestniczyły rzadziej niż mężczyźni stanowiąc w MIRAC- LE i COMPANION 33%, CARE HF 27%, MADIT-CRT 25%, REVERSE 21,5% oraz RAFT 17% badanych populacji [38]. Korzyści z CRT u kobiet Tymczasem już w 2005 roku, w dodatkowej analizie badania MIRACLE pojawiła się obserwacja o większych korzyściach z leczenia, mierzonych brakiem hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca lub śmierci, u kobiet po 6 miesiącach od implantacji CRT [39]. W MADIT-CRT (średnio zaawansowana niewydolność serca) potwierdzono większą skuteczność CRT u kobiet związaną z odwróceniem przebudowy serca w echokardiografii [40]. W kolejnych opracowaniach poświęconych populacji MADIT-CRT rozważano potencjalne przyczyny większych korzyści odnoszonych przez płeć żeńską z leczenia CRT-D [40-42]. U kobiet częściej rozpoznawano kardiomiopatię nieniedokrwienną i LBBB, a rzadziej niewydolność nerek [40]. Kobiety z kardiomiopatią niedokrwienną i LBBB, które otrzymały CRT-D miały mniejsze ryzyko śmierci arytmicznej w porównaniu do mężczyzn [42]. W MADIT-CRT porównano także ryzyko nasilenia niewydolności serca lub śmierci u pacjentów z LBBB (394 kobiety i 887 mężczyzn) w zależności od płci i szerokości zespołu QRS. W całej badanej grupie implantacja CRT-D wpływała korzystniej na zmniejszenie śmiertelności w 5,6 letniej obserwacji w porównaniu do ICD. Tym niemniej kobiety odniosły istotnie większą korzyść kliniczną z terapii CRT-D w porównaniu do mężczyzn, a korzystne efekty stopniowo narastały wraz ze zwiększaniem się wyjściowej szerokości zespołu QRS, tak w wartościach poniżej 150 ms jak i powyżej tego założonego punktu odcięcia [41]. W badaniu pacjentów MEDICARE (2002-2008) potwierdzono hipotezę, że kobiety z typowym LBBB leczone CRT-D rokują lepiej niż mężczyźni w obserwacji 90-miesięcznej. Autorzy sformułowali podejrzenie, że rozpoznanie LBBB u mężczyzn jest częściej fałszywie dodatnie niż u kobiet [43]. W zaawansowanej niewydolności serca (NYHA III/IV) w przebiegu kardiomiopatii nieniedokrwiennej oceniano zmianę we frakcji wyrzutowej lewej komory po implantacji CRT w Cleveland Clinic (USA). Po 2 latach funkcjonowania CRT u 71% pacjentów z 212 frakcja wyrzutowa zwiększyła się z 19 do 30%, a pozytywny efekt wystąpił istotnie częściej u kobiet. Różnica płci zaznaczała się szczególnie istotnie w przypadkach z wyjściową mniejszą niż 150 ms szerokością zespołu QRS [44]. W metaanalizie podsumowującej wyniki 3 najnowszych dużych badań klinicznych dotyczących średnio zaawansowanej niewydolności serca obok MADIT-CRT także REVERESE i RAFT (4076 pacjentów, 22% kobiet), porównujących efekty CRT w stosunku do ICD w 3-letnim okresie obserwacji, wykazano dużo większe korzyści z leczenia CRT u kobiet. Największa różnica wystąpiła u chorych z LBBB z poszerzonym zespołem QRS w granicach 130-149 ms, gdy to kobiety miały 76% redukcję objawów niewydolności serca i śmiertelności, a mężczyźni nie odnosili korzyści z leczenia. Okazało się, że kobiety z blokiem lewej odnogi korzystały z terapii resynchronizującej przy mniejszym poszerzeniu zespołu QRS [45]. Zależność skutków leczenia CRT od płci została przedstawiona także w doniesieniach jednoośrodkowych [46,47]. W pracy oceniającej przeżywalność, poprawę kliniczną i echokardiograficzną u 728 pacjentów (22,8% kobiet) leczonych CRT w Mayo Clinic (USA) podkreślono młodszy wiek i częstsze występowanie kardiomiopatii nieniedokrwiennej u kobiet. Chociaż kobiety miały niższe ryzyko śmierci niż mężczyźni, to w analizie wieloczynnikowej tylko wiek, przyczyna kardiomiopatii, klasa NYHA i lokalizacja elektrody lewokomorowej pozostały niezależnymi predyktorami przeżycia [46]. Z kolei w obserwacji prowadzonej przez zespół leczący 550 pacjentów z CRT (Wielka Brytania), w analizie wieloczynnikowej potwierdzono związek płci żeńskiej z niższą śmiertelnością i chorobowością niezależnie od wieku, frakcji wyrzutowej lewej komory, klasy NYHA i szerokości zespołu QRS [47]. Projekt IMPROWE HF, którego celem było określenie 24-miesięcznej skuteczności klinicznej terapii resynchronizującej z funkcją ICD u chorych z niewydolnością serca i niską frakcją wyrzutową lewej komory ( 35%) w zależności od płci, potwierdził analogiczną korzyść z tego leczenia u obu płci [48]. Podsumowano 183 badania kliniczne i rejestry CRT opublikowane do maja 2014 i podkreślono istotnie mniejszy ( 35%) udział kobiet w tych populacjach. W porównaniu do mężczyzn, kobiety prezentowały większą poprawę po CRT, szczególnie w przeżywalności. Oznacza to, że kobiety odpowiadały na implantację CRT podobnie lub lepiej niż mężczyźni, przy braku różnic w obecności ubocznych, niekorzystnych skutków leczenia [49]. Podsumowanie zastosowania ICD i CRT u kobiet Etiologia i postać niewydolności serca, jej zaawansowanie i potrzeba terapii resynchronizującej odpowiadają za ryzyko nagłej śmierci sercowej i tym samym skuteczność terapii ICD w prewencji pierwotnej. Mimo danych dla innej epidemiologii, etiologii i postaci niewydolności serca u kobiet, aktualne stanowisko Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego nie wyróżniło osobnych wskazań do ICD dla kobiet z niewydolnością serca. Przyczyną mniejszego udziału kobiet w terapii ICD pozostaje przekonanie lekarzy kwalifikujących o niższym ryzyku groźnych arytmii komorowych i tym samym o mniejszych korzyściach z tego leczenia u kobiet, przy istniejącym większym ryzyku powikłań zabiegów implantacji ICD. Przenoszenie doświadczeń z ogólnych populacyjnych badań, z co najmniej dwukrotnie mniejszym zagrożeniem kobiet nagłą śmiercią, na chore z niewydolnością serca jest niewłaściwe, gdyż uszkodzenie serca częściowo niweluje różnice wywołane ochronnym działaniem płci żeńskiej. Podstawowe pytanie - jak wykryć a następnie zmierzyć uszkodzenie serca, które jest przyczyną nagłej śmierci arytmicznej? pozostaje nadal otwarte. Postawione punkty odcięcia w aktualnych wytycznych dotyczących kwalifikacji do ICD w niewydolności serca nie wyczerpują wszystkich zagrożeń. W szczególności, zagrożenie nagłą śmiercią sercową w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory wymaga dalszych badań z zagwarantowanym większym udziałem kobiet. Należy mieć nadzieję, że pozwoli to na opracowanie takich wskazań do ICD w niewydolności serca, z których płeć żeńska będzie mogła lepiej korzystać. Istnieje coraz większa świadomość wpływu morfologii i szerokości zespołu QRS na skutki terapii resynchronizującej. Prawdziwy blok lewej odnogi pęczka Hisa występuje częściej u kobiet mających wskazania do CRT niż u mężczyzn, u których poszerzenie QRS imitujące LBBB jest częściej powodowane przez bliznę pozawałową. Także dobrze rokujące dla odległych efektów CRT poszerzenie QRS zaczyna się u kobiet od 130 ms, podczas gdy u mężczyzn od 150 ms. W aktualnie funkcjonujących wytycznych nie została wyróżniona ta istotność mniejszego poszerzenia wyjściowego zespołu QRS u kobiet. Piśmiennictwo: 1. Thom TJ, Epstein FH: Heart disease, cancer, and stroke mortality trends and their interrelations. Circulation 1994; 90: 574-582. 2. Wytyczne ESC dotyczące postępowania u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu oraz zapobiegania nagłym zgonom sercowym w 2015 roku. Kardiol Pol. 2015; 73: 795-900; doi: 10.5603/KP.2015.0190. 3. Zannad F, Briancon S, Juilliere Y, Mertes PM, Villemot JP. et al: Incidence, clinical and etiologic features, and outcomes of advanced chronic heart failure: the EPICAL study. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 734-742. 4. Frazier CG, Alexander KP, Newby LK, Anderson S, Iverson E. et al: Associations of gender and etiology with outcomes in heart failure with systolic dysfunction: a pooled analysis of 5 randomized control trials. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1450-1458. 5. Redondo-Bermejo B, Pascual-Figal DA, Hurtado- -Martínez JA, Peñafiel-Verdú P, Saura-Espín D. et al: Influence of gender on the clinical characteristics and prognosis of patients hospitalized for heart failure. Rev Esp Cardiol. 2007; 60: 1135-1143. 6. Adams KF Jr, Dunlap SH, Sueta CA, Clarke SW, 442 B. Małecka

Patterson JH. et al: Relation between gender, etiology and survival in patients with symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996; 28: 1781-1788. 7. Kannel WB, Wilson PW, D Agostino RB, Cobb J: Sudden coronary death in women. Am Heart J. 1998; 136: 205-212. 8. Albert CM, Chae CU, Grodstein F, Rose LM, Rexrode KM. et al: Prospective study of sudden cardiac death among women in the United States. Circulation 2003; 107: 2096-2101. 9. Eckart RE, Shry EA, Burke AP, McNear JA, Appel DA. et al: Sudden death in young adults: an autopsy-based series of a population undergoing active surveillance. J Am Coll Cardiol. 2011; 58: 1254-1261. doi: 10.1016/j.jacc.2011.01.049. 10. Rho RW, Patton KK, Poole JE, Cleland JG, Shadman R. et al: Important differences in mode of death between men and women with heart failure who would qualify for a primary prevention implantable cardioverter-defibrillator. Circulation 2012; 126: 2402-2407. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.069245. 11. Lin G, Meverden RA, Hodge DO, Uslan DZ, Hayes DL. et al: Age and gender trends in implantable cardioverter defibrillator utilization: a population based study. J Interv Card Electrophysiol. 2008; 22: 65-70. doi: 10.1007/s10840-008-9213-6. 12. Curtis LH, Al-Khatib SM, Shea AM, Hammill BG, Hernandez AF, Schulman KA: Sex differences in the use of implantable cardioverter-defibrillators for primary and secondary prevention of sudden cardiac death. JAMA 2007; 298: 1517-1524. 13. Patel NJ, Edla S, Deshmukh A, Nalluri N, Patel N. et al: Gender, racial, and health insurance differences in the trend of implantable cardioverter-defibrillator (ICD) utilization: a United States experience over the last decade. Clin Cardiol. 2016 Jan 22. doi: 10.1002/ clc.22496 [Epub ahead of print]. 14. Curtis AB, Yancy CW, Albert NM, Stough WG, Gheorghiade M. et al: Cardiac resynchronization therapy utilization for heart failure: findings from IMPROVE HF. Am Heart J. 2009; 158: 956-964. doi: 10.1016/j.ahj.2009.10.011. 15. Ghanbari H, Dalloul G, Hasan R, Daccarett M, Saba S. et al: Effectiveness of implantable cardioverter- -defibrillators for the primary prevention of sudden cardiac death in women with advanced heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2009; 169: 1500-1506. doi: 10.1001/ archinternmed. 2009.255. 16. Hernandez AF, Fonarow GC, Liang L, Al-Khatib SM, Curtis LH. et al: Sex and racial differences in the use of implantable cardioverter-defibrillators among patients hospitalized with heart failure. JAMA. 2007; 298: 1525-1532. 17. Daugherty SL, Peterson PN, Wang Y, Curtis JP, Heidenreich PA. et al: Use of implantable cardioverter defibrillators for primary prevention in the community: do women and men equally meet trial enrollment criteria? Am Heart J. 2009; 158: 224-229. doi: 10.1016/j.ahj.2009.05.018. 18. Santangeli P, Pelargonio G, Dello Russo A, Casella M, Bisceglia C. et al: Gender differences in clinical outcome and primary prevention defibrillator benefit in patients with severe left ventricular dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Heart Rhythm. 2010; 7: 876-882. doi: 10.1016/j.hrthm.2010.03.042. 19. Bhavnani SP, Pavuluri V, Coleman CI, Guertin D, Yarlagadda RK et al: The gender-paradox among patients with implantable cardioverter-defibrillators: a propensity-matched study. Pacing Clin Electrophysiol. 2013; 36: 878-884. doi: 10.1111/pace.12141. 20. Masoudi FA, Go AS, Magid DJ, Cassidy-Bushrow AE, Gurwitz JH. et al: Age and sex differences in long-term outcomes following implantable cardioverter-defibrillator placement in contemporary clinical practice: findings from the Cardiovascular Research Network. J Am Heart Assoc. 2015; 4: e002005. doi: 10.1161/JAHA.115.002005. 21. Amit G, Suleiman M, Konstantino Y, Luria D, Kazatsker M. et al: Sex differences in implantable cardioverter-defibrillator implantation indications and outcomes: lessons from the Nationwide Israeli- -ICD Registry. Israeli Working Group on Pacing and Electrophysiology. Europace 2014; 16: 1175-1180. doi: 10.1093/europace/euu015. 22. Chen HA, Hsia HH, Vagelos R, Fowler M, Wang P, Al-Ahmad A: The effect of gender on mortality or appropriate shock in patients with nonischemic cardiomyopathy who have implantable cardioverter- -defibrillators. Pacing Clin Electrophysiol. 2007; 30: 390-394. 23. Zeitler EP, Hellkamp AS, Schulte PJ, Fonarow GC, Hernandez AF. et al: Comparative effectiveness of implantable cardioverter defibrillators for primary prevention in women. Circ Heart Fail. 2016; 9: e002630. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002630. 24. Peterson PN, Daugherty SL, Wang Y, Vidaillet HJ, Heidenreich PA. et al: Gender differences in procedure-related adverse events in patients receiving implantable cardioverter-defibrillator therapy. Circulation 2009; 119: 1078-1084. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.793463. 25. Russo AM, Daugherty SL, Masoudi FA, Wang Y, Curtis J, Lampert R: Gender and outcomes after primary prevention implantable cardioverter- -defibrillator implantation: findings from the National Cardiovascular Data Registry (NCDR). Am Heart J. 2015; 170: 330-338. doi: 10.1016/j.ahj.2015.02.025. 26. MacFadden DR, Crystal E, Krahn AD, Mangat I, Healey JS. et al: Sex differences in implantable cardioverter-defibrillator outcomes: findings from a prospective defibrillator database. Circulation 2014; 130: 1037-1043. 27. Kleemann T, Becker T, Doenges K, Vater M, Senges J. et al: Annual rate of transvenous defibrillation lead defects in implantable cardioverter defibrillators over a period of 10 years. Circulation 2007; 115: 2474-2480. 28. Birnie DH, Parkash R, Exner DV, Essebag V, Healey JS. et al: Clinical predictors of fidelis lead failure: raport from the Canadian Heart Rhythm Society Device Committee. Circulation 2012; 125: 1217-1225. 29. Feldman AM, Kersten DJ, Chung JA, Asheld WJ, Germano J. et al: Gender-related and age-related differences in implantable defibrillator recipients: results from the pacemaker and implantable defibrillator lads survival study ( PAIDLESS ). J Invasive Cardiol. 2015; 27: 530-534. 30. van Campen CM, Visser FC, de Cock CC, Vos HS, Kamp O, Visser CA: Comparison of the haemodynamics of different pacing sites in patients undergoing resynchronization treatment: need for individualization of lead localization. Heart 2006; 92: 1795-1800. 31. Tyers GF: Comparison of the effect on cardiac function of single-site and simultaneous multiple- -site ventricular stimulation after A-V block. J Thorac Cardiovasc Surg. 1970; 59: 211-217. 32. Vagnini FJ, Gourin A, Antell HI, Stukey JH: Implantation sites of cardiac pacemaker electrodes and myocardial contractility. Ann Thorac. Surg. 1967; 4: 431-439. 33. Hawkins NM, Petrie MC, MacDonald MR, Hogg KJ, McMurray JJV: Selecting patients for cardiac resynchronization therapy: electrical or mechanical dyssynchrony? Eur Heart J. 2006; 27: 1270-1281. 34. Vernooy K, Verbeek XA, Peschar M, Crijns HJ, Arts T. et al: Left Bundle branch block induces ventricular remodeling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J. 2005; 26: 91-98. 35. Kalra PR, Sharma R, Shamim W, Doehner W, Wensel R. et al: Clinical characteristics and survival of patients with chronic heart failure and prolonged QRS duration. Int J Cardiol. 2002; 86: 225-231. 36. Kashani A, Barold SS: Significance of QRS complex duration in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 2183-2192. 37. Alaeddini J, Wood MA, Amin MS, Ellenbogen KA: Gender disparity in the use of cardiac resynchronization therapy in the United States. Pacing Clin Electrophysiol. 2008; 31: 468-472. doi: 10.1111/j.1540- -8159.2008.01016.x. 38. Narasimha D, Curtis AB: Sex differences in utilization and response to implantable device theraphy. Arrhythmia & Electrophysiology Review 2015; 4: 129-135. 39. Woo GW, Petersen-Stejskal S, Johnson JW, Conti JB, Aranda JA Jr, Curtis AB: Ventricular reverse remodeling and 6-month outcomes in patients receiving cardiac resynchronization therapy: analysis of the MIRACLE study. J Interv Card Electrophysiol. 2005; 12: 107-113. 40. Arshad A, Moss AJ, Foster E, Padeletti L, Barsheshet A. et al: Cardiac resynchronization therapy is more effective in women than in men: the MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) trial. J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 813-820. doi: 10.1016/j. jacc.2010.06.061. 41. Biton Y, Zareba W, Goldenberg I, Klein H, McNitt S. et al: Sex differences in long-term outcomes with cardiac resynchronization therapy in mild heart failure patients with left bundle branch block. J Am Heart Assoc. 2015; 4. pii: e002013. doi: 10.1161/ JAHA.115.002013. 42. Tompkins CM, Kutyifa V, Arshad A, McNitt S, Polonsky B. et al: Sex differences in device therapies for ventricular arrhythmias or death in the multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT) trial. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015; 26: 862-871. doi: 10.1111/jce.12701. 43. Loring Z, Caños DA, Selzman K, Herz ND, Silverman H. et al: Left bundle branch block predicts better survival in women than men receiving cardiac resynchronization therapy: long-term follow-up of 145,000 patients. JACC Heart Fail. 2013; 1: 237-244. doi: 10.1016/j.jchf.2013.03.005. 44. Varma N, Manne M, Nguyen D, He J, Niebauer M, Tchou P: Probability and magnitude of response to cardiac resynchronization therapy according to QRS duration and gender in nonischemic cardiomyopathy and LBBB. Heart Rhythm. 2014; 11: 1139-1147. doi: 10.1016/j.hrthm.2014.04.001. 45. Zusterzeel R, Selzman KA, Sanders WE, Caños DA, O Callaghan KM. et al: Cardiac resynchronization therapy in women: US Food and Drug Administration meta-analysis of patient-level data. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1340-1348. doi: 10.1001/ jamainternmed.2014.2717. 46. Xu YZ, Friedman PA, Webster T, Brooke K, Hodge DO. et al: Cardiac resynchronization therapy: do women benefit more than men? J Cardiovasc Electrophysiol. 2012; 23: 172-178. doi: 10.1111/j.1540- -8167.2011.02168.x. 47. Leyva F, Foley PW, Chalil S, Irwin N, Smith RE: Female gender is associated with a better outcome after cardiac resynchronization therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2011; 34: 82-88. doi: 10.1111/j.1540- -8159.2010.02909.x. 48. Wilcox JE, Fonarow GC, Zhang Y, Albert NM, Curtis AB. et al: Clinical effectiveness of cardiac resynchronization and implantable cardioverter- -defibrillator therapy in men and women with heart failure: findings from IMPROVE HF. Circ Heart Fail. 2014; 7: 146-153. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILU- RE.113.000789. 49. Herz ND, Engeda J, Zusterzeel R, Sanders WE, O Callaghan KM. et al: Sex differences in device therapy for heart failure: utilization, outcomes, and adverse events. J Womens Health (Larchmt). 2015; 24: 261-271. doi: 10.1089/jwh.2014.4980. 443