RAK STERCZA Paweł Wiechno
Skala problemu Zachorowalność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach 1980-2013 Umieralność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach 1965-2013
Rak stercza leczenie radykalne MOŻLIWE JEŚLI NIE MA PRZERZUTÓW
Rak stercza leczenie radykalne Usunięcie gruczołu krokowego Napromienienie gruczołu krokowego
Terapia raka stercza poza możliwością zastosowania metod radykalnych (radioterapia lub leczenie operacyjne) nie pozwala na wyleczenie pacjenta ale wydłuża życie i poprawia jego jakość. Obecnie można stwierdzić, że jest to choroba przewlekła. Charles B. Huggins 1901-1977
Rak gruczołu krokowego jest nowotworem hormonozależnym androgenozależnym
TESTOSTERON
Cel hormonoterapii Zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy i/lub zablokowanie AR
Pobudzenie androgenowe Androgen
SWOG 9346 randomised over 1500 patients, with metastatic disease who achieved a PSA value <4 ng/ml on ADT, between intermittent and continuous ADT. The overall survival results failed to demonstrate that intermittent treatment was non-inferior to continuous ADT (HR 1.10; 90% CI 0.99 1.23) Trials did not show any survival difference with an overall HR for OS of 1.02 (0.94-1.11). These reviews and the meta-analyses came to the conclusion that a difference in OS or CSS between IAD and continuous ADT is unlikely.
Wydłużenie przeżycia u chorych M1 Docetaksel Octan Abirateronu Vale CL: Lancet,21 DEC 2015 Fizazi K: NEJM 2017; 377:352-360
Oporny na kastrację rak stercza - definicja Kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy ( 50ng/dL) ORAZ Progresja w badaniach obrazowych (tkanki miękkie RECIST lub 2 nowe ogniska w scyntygrafii) LUB/I Narastanie PSA trzy kolejne wzrosty, oznaczenia co tydzień, PSA > 2ng/ml, wzrost o 50%, względem nadiru.
Hormonalne mechanizmy ucieczki spod kontroli kastracji Warianty splicingowe AR 4 Nadekspresja AR 4 Mutacje AR 4 Produkcja androgenów przez nadnercza i komórki guza gruczołu krokowego 4 AR PI3K/AKT/ERK/mTOR T/DHT JĄDRO Zwiększenie stężenia kofaktorów AR 3,4 Wzajemne oddziaływanie szlaków sygnalizacyjnych 3,4
Źródłem androgenów jądrowych są komórki Leydiga
Warstwa kłębkowata Warstwa pasmowata Warstwa siatkowata Gonada
Zdolność syntezy androgenów: HSPC i CRPC rak stercza wrażliwy na kastrację Dillar PE: Mol Cell Endicronol 2008 Nov 25; 295 (1-2): 115-120 CRPC HSPC Androgeny Autokrynna stymulacja to narastający problem w przebieu raka stercza
mcrpc
Programy lekowe: https://www.gov.pl/zdrowie/programy-lekowe
Wybór programu Załącznik B.56. LECZENIE OPORNEGO NA KASTRACJĘ RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO (ICD-10 C61) ( )
Mechanizm działania enzalutamidu Enzalutamid to inhibitor szlaku sygnałowego AR, który hamuje sygnalizację AR na trzech etapach: 1. Blokuje wiązanie AR 2. Upośledza translokację jądrową 3. Blokuje wiązanie i aktywację DNA DHT Cytoplazma Jądro Enzalutamid AR Enzalutamid Enzalutamid Tran i wsp. Science 2009;324:787 90; Watson i wsp. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759 65.
Enzalutamid - XTANDI - ChPL
Czas przeżycia (%) AFFIRM: Enzalutamid po CHTH: Całkowity czas przeżycia 100 HR = 0,63 (95%CI: 0,53 0,75); p<0,001 37% zmniejszenie ryzyka zgonu 80 Enzalutamid: 18,4 miesiąca (95% CI: 17,3 NYR) 60 40 Różnica 4,8 miesięcy w medianie całkowitego czasu przeżycia 20 Placebo: 13,6 miesiąca (95% CI: 11,3 15,8) Liczba chorych: Enzalutamid, n = Placebo, n = 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Długość całkowitego czasu przeżycia (miesiące) 800 775 701 627 400 211 72 7 0 399 376 317 263 167 81 33 3 0 CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka; NYR, jeszcze nie osiągnięto (ang. not yet reached) Scher i wsp. N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197
PREVAIL : Enzalutamid przed chemioterapią zmniejsza ryzyko zgonu ECOG 0-1. Tombal B et al. EAU 2015; Oral presentation. LBA2.. NYR = Not Yet Reached
Izolowana progresja biochemiczna w trakcie ADT M0 2 lata Brak było dowodów na konieczność wprowadzenia nowego leczenia Smith MR: JCO 2005 May 1;23(13):2918-25
Randomizacja 2:1 Apalutamid 240 po vs placebo Schemat badania PROSPER 933 ENZALUTAMID 1 401 mężczyzn -nieprzerzutowy CRPC -PSAdt 10 miesięcy Przeżycie wolne od przerzutów Czas do progresji PSA i odpowiedź Czas do nowego leczenia OS QLQ Ból 468 placebo
PROSPER
Abirateron: inhibitor biosyntezy steroidów Cholesterol Pregnenolon 17OH- Pregnenolon Abirateron Abirateron Aldosterone Kortyzol DHEA Androstenedion Testosteron DHT ANDROGENY Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Octan abirateronu - ZYTIGA -ChPL
Przeżycie całkowite (%) COU-AA-301: Abirateron po CHTH wydłuża medianę całkowitego czasu przeżycia o 4,6 miesiąca 100 HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86) p < 0.0001 80 60 Abirateron + prednizon: 15.8 mies (14.8-17.0) 40 20 0 0 Prednizon: 11.2 mies (10.4-13.1) AA + prednizon Prednizon 6 12 18 24 Czas do zgonu (mies) 30 Fizazi K. et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92
COU-AA-302: Abirateron przed CHTH wydłuża OS Ryan CJ, et al. Lancet Oncol.2015 DOI; 10.1016/S 1470-2045(14)71205-7
Wczesne wprowadzenie Abirateronu ChPL: m HSPC, mcrpc Fizazi K: NEJM 2017; 377:352-360
rpfs Enzalutamid przed i po chemioterapii Przed: OS +4.0 miesiąca Po: OS +4.5 miesiąca
Czy po ABI warto stosować ABIRATERON lub ENZALUTAMID? results suggest that subsequent therapy with abiraterone acetate plus prednisone or enzalutamide for patients who progressed on abiraterone acetate is associated with limited clinical benefit Smith MR: EurUrol 2017 Mar 14. pii: S0302-2838(17)30172-0
Wadosky HM: www.impactjournals.com/oncotarget/
Ewolucja utkania nowotworowego Gruczolakorak: zależny od AR Gruczolakorak z różnicowaniem NEC NEC Rokowanie złe, AR (-) Beltran H: ASCO 2015 Parimi V: Am J Clin Exp Urol. 2014; 2(4): 273 285.
OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Przeżycie w TAX 327 i STAMPEDE: wcześniej znaczy lepiej? mos HR P Łącznie D 18.2 0.83 0.03 D Q3W3 18.9 0.76 0.009 D QW: 17.3 0.91 0.3 Mitoksantron 16.4 Miesiące Docetaksel Q3W Docetaksel QW Mitoksantron Klasyczne wskazanie: Objawowy mcrpc zysk +2.5 m-ca Ale mhspc + 18 miesięcy 0 6 12 18 24 30 Tannock IF: N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12
Kabazytaksel krzywe przeżycia
Rad-223
Rad-223 wydłuża przeżycia całkowite Parker C: NEJM 2013;369:213-23
Badania kliniczne