Immunoterapia w praktyce rak nerki VII Letnia Akademia Onkologiczna dla Dziennikarzy Warszawa 09 sierpień 2018 Piotr Tomczak Uniwersytet Medyczny Poznań Katedra i Klinika Onkologii
Leczenie mrcc - zalecenia ESMO 2016 Treatment group Standard Option First line Second line Third line Good or intermediate risk Sunitinib [I,A] Bevacizumab + IFN-α [I,A] Pazopanib [I,A] High-dose IL-2 [III,C] Sorafenib [II,B] Bevacizumab + low-dose IFN-α [III,A] Poor risk Temsirolimus [II,A] Sunitinib [II,B] Sorafenib [III,B] Post-cytokines Post-TKIs Post-two TKIs Post-TKI and mtor inhibitor Axitinib [I,A] Sorafenib [I,A] Pazopanib [II,A] Axitinib [I,B] Everolimus [II,A] Cabozantinib [IA] Nivolumab [IA] Everolimus [II,A] Sorafenib [I,B] Sunitinib [III,A] Sorafenib [II,A] Cabozantinib [IA] Nivolumab [IA] Other TKI [IV,B] Rechallenge [IV,B]
Leczenie mrcc - zalecenia ESMO 2016 Treatment group Standard Option First line Second line Third line Good or intermediate risk Sunitinib [I,A] Bevacizumab + IFN-α [I,A] Pazopanib [I,A] High-dose IL-2 [III,C] Sorafenib [II,B] Bevacizumab + low-dose IFN-α [III,A] Poor risk Temsirolimus [II,A] Sunitinib [II,B] Sorafenib [III,B] Post-cytokines Post-TKIs Post-two TKIs Post-TKI and mtor inhibitor Axitinib [I,A] Sorafenib [I,A] Pazopanib [II,A] Axitinib [I,B] Everolimus [II,A] Cabozantinib [IA] Nivolumab [IA] Everolimus [II,A] Sorafenib [I,B] Sunitinib [III,A] Sorafenib [II,A] Cabozantinib [IA] Nivolumab [IA] Other TKI [IV,B] Rechallenge [IV,B]
Mechanizmy działania leków w pierwszej i w drugiej linii leczenia mrcc VEGF i inhibitory kinaz tyrozynowych Inhibitory mtor i PD-1 NACZYNIE KRWIONOŚNE Kabozantynib c-met Receptor limfocytu T MHC Neoantygen KOMÓRKA PREZENTUJĄCA ANTYGEN Lenwatynib FGFR VEGFR Komórka śródbłonka PDGFR AXL Limfocyt T PD-1 Czynnik sygnalizacji komórkowej FGF VEGF Aksytynib Pazopanib Sorafenib Sunitynib Bewacyzumab PDGF PD-L1 i PD-L2 KOMÓRKA RAKA NERKI CYTOPLAZMA PI3K AKT AXL c-met Temsyrolimus mtor Komórka raka nerki Kabozantynib Zmutowany VHL HI F Aktywacja genów będących celem HIF (np. VEGF) Synteza białek Synteza nukleotydów Synteza lipidów Efekt anaboliczny AKT (protein kinase B) kinaza białkowa B; FGFR (fibroblast growth factor receptor) receptor czynnika wzrostu fibroblastów; HIF (hypoxia-inducible factor) czynnik indukowany niedotlenieniem; MET (hepatocyte growth factor receptor) receptor czynnika wzrostu hepatocytów; MHC (major histocompatibility complex) główny układ zgodności tkankowej; mtor (mammalian target of rapamycin) ssaczy cel rapamycyny; PD-1 (programmed cell death protein 1) receptor programowanej śmierci komórki 1; PDGF (platelet-derived growth factor) płytkopochodny czynnik wzrostu; PD-L1/2 (programmed cell death-ligand 1/2) ligand 1/2 receptora programowanej śmierci komórki; PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase) kinaza 3-fosfatydyloinozytolu Na podstawie: Chouieri TK i Motzer RJ. NEJM 2017;376:354 66.
Zasadność immunoterapii w raku nerki W raku nerki opisano spontaniczne remisje przypisywane układowi immunologicznemu 1 W raki nerki występuje przenikanie przez komórki układu immunologicznego 2,3 W badaniach wykazano zmiany w szeregu komórek immunologicznych w następstwie raka nerki, w tym 3-6 : Historycznie w raku nerki stosowana była immunoterapia przy użyciu interleukiny 2 lub interferonu α 1 Treg Limf. T CD45+ Limf. T CD8+ Limf. T CD4+ Poziom : złe rokowanie Poziom : umiarkowane lub złe rokowanie Poziom : umiarkowane lub złe rokowanie lub brak wpływu Poziom : umiarkowane lub złe rokowanie 1. Escudier B. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 8):viii35-viii40 2. Noessner E et al. OncoImmunology. 2012;1(8):1451-1453. 3. Bockorny B et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(6):911-925. 4. Hotta K, et al. Br J Cancer. 2011;105(8):1191-1196. 5. Nakano O et al. Cancer Res. 2001;61(13):5132-5136. 6. Igarashi T et al. Urol Int. 2002;69(1):51-56.
Przeżycie całkowite (prawdopodobieństwo) Przeżycie całkowite publikacja rejestracyjna 1,0 0,9 Mediana OS, miesiące (95% CI) 25,0 (21,8 N.d.o.) 19,6 (17,6 23,1) 0,8 0,7 0,6 0,5 HR (98,5% CI): 0,73 (0,57 0,93) P = 0,0018 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Liczba pacjentów Miesiące 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 Mediana okresu obserwacji wynosiła 14 miesięcy. R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:1803-13 6
Całkowite przeżycie (prawdopodobieństwo) Przeżycie całkowite obserwacja dwuletnia 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 67% 76% 42% Mediana OS, miesiące (95% CI) 26,0 (22,2 29,6) 19,7 (17,6 22,3) HR (95% CI) 0,73 (0,61 0,88) P = 0,0006 52% 0,0 Liczba pacj. 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Miesiące 410 390 359 337 305 276 251 225 204 171 129 80 38 5 0 411 367 325 289 268 247 214 183 162 130 103 61 32 5 0 Dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej minimum 26 miesięcy. Plimack ER i wsp., 15 IKCS, 2016
Całkowite przeżycie (prawdopodobieństwo) Przeżycie całkowite obserwacja trzyletnia Mediana OS, miesiące (95% CI) 25,8 (22,2 29,8) 19,7 (17,6 22,1) HR (95% CI) 0,74 (0,63 0,88) P = 0,0005 Liczba pacj. Miesiące Dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej minimum 38 miesięcy. Sharma P, i wsp., 16 IKCS, 2017
Przeżycie całkowite Przeżycie po 1 roku, % pacjentów 76 52 Przeżycie po 2 latach, % pacjentów 67 42 Przeżycia po 3 latach, % pacjentów 39 30 R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:1803-13
Aktywność przeciwnowotworowa N = 410 N = 411 Odsetek odpowiedzi obiektywnych, % 26 5 Iloraz szans (95% CI) Wartość P Najlepsza odpowiedź ogółem, % Odpowiedź całkowita Odpowiedź częściowa Stabilizacja stanu chorobowego Progresja choroby Nie oceniono 1 25 34 35 6 6,13 (3,77 9,95) <0,0001 1 5 56 27 11 Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi, miesiące (zakres) Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesiące (zakres)* 3,5 (1,4 24,8) 3,7 (1,5 11,2) 12,0 (0 36,8+) 12,0 (0 33,0+) Trwająca odpowiedź, n/n (%) 30/105 (29) 3/22 (14) R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:1803-13
Przeżycie bez progresji choroby (prawdopodobieństwo) Czas przeżycia bez progresji choroby 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Mediana PFS, miesiące (95% CI) 4,6 (3,7 5,4) 4,4 (3,7 5,5) HR (95% CI): 0,88 (0,75 1,03) P = 0,1135 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Liczba pacjentów Miesiące 410 230 145 116 81 66 48 29 11 4 0 411 227 129 97 61 47 25 16 3 0 0 W analizie post hoc obejmującej pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby ani zgon w okresie 6 miesięcy, mediana PFS wynosiła 15,6 miesiąca w grupie niwolumabu w porównaniu z 11,7 miesiąca w grupie ewerolimusu (HR (95% CI): 0,64 (0,47 0,88)) R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:1803-13
Średnia zmiana wyniku wyjściowego Zmiana wyjściowego wyniku oceny jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia za pomocą kwestionariusza FKSI-DRS 6 4 Średnia zmiana wyjściowego wyniku w grupie niwolumabu zwiększała się w czasie i różniła się statystycznie od wyniku uzyskanego w grupie ewerolimusu podczas każdej oceny do tygodnia 76 (P<0,05) 2 0 2 4 6 Gorzej Lepiej 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 T ydzień Liczba pacjentów 362 334 302 267 236 208 186 164 159 144 132 119 112 97 90 89 81 72 63 59 53 44 43 31 30 26 20 344 316 270 219 191 157 143 122 102 97 87 74 73 63 58 49 44 35 30 28 24 21 15 12 12 9 9 R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:1803-13
9 chorych z mrcc 5 mężczyzn i 4 kobiety średnia wieku 57 lat (39-71 lat) -program wczesnego dostępu doświadczenia własne u wszystkich chorych niwolumab stosowano w 3 i 4 linii: - 2 sunitynib-ewerolimus-niwolumab - 3 sunitynib-aksytynib-niwolumab - 2 pazopanib-ewerolimus-niwolumab - 1 INF alfa +/- Trovax-aksytynib-ewerolimus-niwolumab - 1 sunitynib-aksytynib-inf alfa-niwolumab
-program wczesnego dostępu doświadczenia własne ocena odpowiedzi na koniec czerwca 2018 - u 4 chorych częściowa odpowiedź (PR) - u 2 chorych stabilizacja (SD) - u 3 chorych progresja choroby (PD) średni czas wolny od progresji (PFS) 13 miesięcy
-program wczesnego dostępu doświadczenia własne...wszyscy chorzy podkreślają dobrą tolerancję leczenia w porównaniu z poprzednimi terapiami oraz dobrą jakość życia w trakcie stosowania niwolumabu...
Dziękuję za uwagę