ZAPALENIE INFLAMMATIO

ZAPALENIE INFLAMMATIO

Zapalenie - złoŝona reakcja tkanek na bodziec uszkadzający (zmiany naczyniowe, komórkowe, ogólnoustrojowe) Reakcje obronne pierwotnych organizmów (fagocytoza, neutralizacja, sekwestracja) + zmiany naczyniowe

Zapalenie jest przede wszystkim reakcją obronną Odpowiedź zapalna jest ściśle powiązana z procesem naprawy (regeneracja miąŝszu, blizna) Zapalenie i naprawa moŝe prowadzić do uszkodzenia tkanek

Zapalenie ostre zaczyna się nagle i trwa krótko, w wysięku przewaŝają granulocyty Zapalenie przewlekłe trwa dłuŝej, w nacieku zapalnym przewaŝają komórki jednojądrzaste, przebiega z proliferacją naczyń, włóknieniem i martwicą

Reakcje naczyniowe i komórkowe są mediowane przez czynniki chemiczne (mediatory zapalenia) pochodzące z osocza lub komórek, które są produkowane (aktywowane) w odpowiedzi na bodziec zapalny (drobnoustroje, martwica, niedotlenienie)

Rubor Tumor Calor Dolor (I wiek n.e. - Celsus) Functio laesa (XIX wiek - Virchow)

ZAPALENIE OSTRE INFLAMMATIO ACUTA

Natychmiastowa i wczesna odpowiedź na uszkodzenie Zmiany w kalibrze naczyń - zwiększenie przepływu krwi Zmiany strukturalne mikrokrąŝenia - wysięk Wychodzenie leukocytów z naczyń, gromadzenie się w ognisku zapalnym i aktywacja

Czynniki infekcyjne Urazy Czynniki fizyczne i chemiczne Martwica Ciała obce Reakcje immunologiczne

ZMIANY NACZYNIOWE 1. Rozkurcz tętniczek, następnie kapilar = hyperaemia (rubor, calor) (moŝe być poprzedzony przez skurcz tętniczek) 2. Poszerzenie Ŝyłek i Ŝył - zwolnienie przepływu krwi, wzrost przepuszczalności naczyń - wysięk (głównie Ŝyłki 20 do 60µm ) 3. Zastój, marginacja leukocytów, aktywacja komórek śródbłonka

Wysięk zapalny (exsudatum) > 1.020 duŝa zawartość białek, detritus komórkowy Przesięk (transsudatum) < 1.012 niska zawartość białka (albuminy)

ZWIĘKSZONA PRZEPUSZCZALNOŚĆ NACZYŃ

Przykurcz komórek śródbłonka: natychmiastowa i przejściowa odpowiedź, trwa 15 30 minut najczęstszy mechanizm, wywoływany przez histaminę, substancję P, bradykininę, leukotrieny i in. dotyczy głównie Ŝyłek 20-60 µm

Uszkodzenie śródbłonka: kaŝdy typ naczynia w mikrokrąŝeniu oparzenia, drobnoustroje, neutrofile rozpoczyna się natychmiast, trwa do czasu naprawy uszkodzenia

Uszkodzenie mediowane przez leukocyty: Ŝyłki, kapilary płucne późna faza zapalenia, długotrwałe

Zwiększona przepuszczalność nowo tworzonych naczyń więcej receptorów dla mediatorów wazoaktywnych (VEGF) Zmiany w naczyniach limfatycznych: lymphangitis lymphadenitis

ZMIANY KOMÓRKOWE MIGRACJA LEUKOCYTÓW I FAGOCYTOZA

W świetle naczynia - marginacja, toczenie, przyleganie W ścianie naczynia - transmigracja (diapedesis) Poza naczyniem - migracja, chemotaksja

ADHEZJA I TRANSMIGRACJA Proces wiązania komplementarnych cząstek adhezyjnych na leukocytach i komórkach śródbłonka, modulowany przez mediatory chemiczne

Diapedeza - Ŝyłki (w płucach teŝ kapilary) Błona podstawna - kolagenazy 6-24 h - neutrofile 24-48 h - monocyty Pseudomonas - neutrofile 2-4 dni Wirusy - limfocyty NadwraŜliwość - eozynofile

CHEMOTAKSJA Egzogenne - produkty bakteryjne (białkowe, lipidowe) Endogenne - układ dopełniacza (C5a), metabolity kwasu arachidonowego (LTB4), cytokiny (gł. chemokiny- IL-8)

FAGOCYTOZA A. Rozpoznanie i przyczepienie opsonizacja Fc fragment IgG C3b lektyny

B. Wchłonięcie (otoczenie przez pseudopodia) fagosom - fagolizosom degranulacja neutrofili i monocytów

C. Niszczenie bakterii mechanizm tlenowy - ROS, NO mechanizmy niezaleŝne od tlenu - BPI, lizozym, laktoferyna, MBP, defensyny

USZKODZENIE INDUKOWANE PRZEZ LEUKOCYTY Uszkodzenie własnych tkanek przy okazji, odpowiedź skierowania przeciwko własnym komórkom (autoimmunizacja), odpowiedź nadmierna (alergie) uwolnienie enzymów przed zamknięciem fagolizosomu sfrustrowana fagocytoza fagocytoza membranolitycznych substancji (kryształy moczanów)

USZKODZENIE INDUKOWANE PRZEZ LEUKOCYTY Ostre: ARDS neutrofile ostre odrzucanie przeszczepu limfocyty, przeciwciała, dopełniacz astma eozynofile, IgE glomerulonephritis neutrofile, monocyty, przeciwciała, dopełniacz wstrząs septyczny cytokiny ropień płuca neutrofile

Przewlekłe: zapalenie stawów limfocyty, makrofagi, przeciwciała? astma eozynofle, IgE miaŝdŝyca makrofagi, limfocyty? przewlekłe odrzucanie przeszczepu limfocyty, cytokiny włóknienie płuc makrofagi, fibroblasty

DEFEKTY FUNKCJI LEUKOCYTÓW 1. Defekt adhezji LAD typ 1 - genetyczny defekt łańcucha ß2 integryn LAD typ 2 - brak sialyl-lewis X (ligand dla E i P- selektyn) nawracające infekcje, nieprawidłowe gojenie

2. Zespół Chediak-Higashi (defekt funkcji fagolizosomu) AR defekt łączenia fagosomu i lizosomu (podatność na infekcje), nieprawidłowości melanocytów (albinizm), komórek układu nerwowego (defekty nerwów) i płytek krwi (skaza krwotoczna) neutropenia, duŝe ziarnistości w neutrofilach, wadliwa degranulacja leukocytów, opóźnione zabijanie bakterii

3. Wadliwa aktywność bakteriobójcza przewlekła choroba ziarniniakowa - wrodzony defekt genów kodujących komponenty oksydazy NADPH niedobór MPO

4. Nabyte niedobory odporności, hemodializy, posocznica, oparzenia, cukrzyca, niedoŝywienie, anemie, białaczki, leki

CHEMICZNE MEDIATORY ZAPALENIA Pochodzą z osocza lub z komórek (sekwestracja w ziarnistościach lub synteza de novo) Są produkowane w odpowiedzi na róŝne bodźce (produkty bakteryjne, martwica) Mogą powodować uwalnianie mediatorów przez komórki docelowe

Mogą działać na jeden typ komórki docelowej lub kilka i wywierać róŝny wpływ w zaleŝności od typu komórki Mają krótki Ŝywot Większość moŝe wywierać wpływ szkodliwy

MEDIATORY POCHODZENIA KOMÓRKOWEGO 1. Aminy wazoaktywne: Histamina (mastocyty, bazofile, płytki krwi) czynniki fizyczne reakcje alergiczne anafilatoksyny C3a i C5a neuropeptydy cytokiny IL-1, IL-8 Poszerzenie tętniczek, skurcz tętnic, wzrost przepuszczalności Ŝyłek (receptory H1)

Serotonina: płytki krwi, komórki EC agregacja płytek (kolagen, trombina, kompleksy Ab-Ag, PAF) zwiększona przepuszczalność naczyń w reakcjach immunologicznych

2. Metabolity kwasu arachidonowego

3. PAF płytki krwi, bazofile, neutrofile, monocyty, komórki śródbłonka agregacja płytek skurcz naczyń skurcz oskrzeli adhezja leukocytów, chemotaksja synteza innych mediatorów

4. Wolne rodniki tlenowe uszkodzenie komórek śródbłonka, zwiększona przepuszczalność naczyń inaktywacja antyproteaz (alfa-1-at, alfa-2- makroglobulina) uszkodzenie komórek miąŝszowych, erytrocytów Antyoksydanty (ceruloplazmina, transferyna, SOD, katalaza, peroksydaza glutationu)

5. Tlenek azotu poszerza naczynia redukuje adhezję i agregację płytek hamuje zapalenie indukowane przez mastocyty reguluje rekrutację leukocytów działa bakteriobójczo Zaburzenia produkcji NO w miaŝdŝycy, cukrzycy i nadciśnieniu

6. Cytokiny TNF IL-1

7. Chemokiny (stymulują rekrutację leukocytów i kontrolują migrację) C-X-C (α-chemokiny) IL-8; neutrofile, mniej monocyty i eozynofile C-C (β-chemokiny) monocyty, eozynofile (eotaksyna), bazofile, limfocyty C (γ-chemokiny) limfocyty CX 3 C fraktalina, adhezja monocytów i limfocytów T do śródbłonka

8. Lizosomalne składniki leukocytów ziarnistości wtórne (małe, specyficzne) zawierają lizozym, kolagenazę, gelatinazę, laktoferynę, aktywator plazminogenu, histaminazę, fosfatazę alkaliczną ziarnistości azurofilne (pierwotne, duŝe) zawierają MPO, lizozym, defensyny, kwaśne hydrolazy, obojętne proteazy (elastaza, katepsyna G)

9. Neuropeptydy neurokinina A substancja P

ZEJŚCIE OSTREGO ZAPALENIA Rezolucja Tworzenie ropnia Gojenie przez włóknienie Zapalenie przewlekłe

ZAPALENIE PRZEWLEKŁE Jest to zapalenie dłuŝej trwające, w którym aktywne zapalenie, destrukcja tkanki i procesy naprawy występują równocześnie

Przetrwała infekcja spowodowana czynnikiem o niskiej toksyczności, wywołującym reakcję opóźnionej nadwraŝliwości (gruźlica, kiła, niektóre grzybice) PrzedłuŜona ekspozycja na czynnik toksyczny (krzemica, miaŝdŝyca) Autoimmunizacja

Cechy histologiczne: nacieki z komórek jednojądrzastych (limfocyty, plazmocyty, makrofagi) destrukcja tkanki indukowana głównie przez komórki zapalne próby naprawy uszkodzenia przez tkankę łączną (angiogeneza, włóknienie)

Makrofag jest kluczową komórką w przewlekłym zapaleniu ze względu na ilość produkowanych substancji: toksycznych dla komórek lub ECM powodujących napływ innych komórek powodujących proliferację fibroblastów, syntezę kolagenu i angiogenezę

Nagromadzenie makrofagów w ognisku zapalnym: stała rekrutacja monocytów z krwi (ekspresja cząstek adhezyjnych i czynników chemotaktycznych) miejscowa proliferacja makrofagów (blaszka miaŝdŝycowa) unieruchomienie makrofagów w ognisku zapalnym (cytokiny, utlenione lipidy)

Destrukcja tkanki w zapaleniu przewlekłym: makrofagi tkanka martwicza (aktywacja kinin, układu krzepnięcia, dopełniacza) limfocyty T w reakcjach typu komórkowego

INNE KOMÓRKI W ZAPALENIU PRZEWLEKŁYM Limfocyty (odpowiedź humoralna, komórkowa i reakcje nieimmunologiczne, wydzielanie limfokin), plazmocyty Mastocyty (receptor dla Fc IgE- reakcja anafilaktyczna) Eozynofile (IgE, pasoŝyty, eotaksyna, MBP) Neutrofile

ZAPALENIA ZIARNINIAKOWE Rodzaj przewlekłego zapalenia, w którym główną komórką jest aktywowany makrofag (komórka nabłonkowata) gruźlica, sarkoidoza, choroba kociego pazura, trąd, bruceloza, kiła, niektóre grzybice, beryloza

Ziarniniak: typu około ciała obcego - talk, szwy (nie wywołują zapalenia, ani reakcji immunologicznej) o podłoŝu immunologicznym - powodowane przez nierozpuszczalne cząsteczki indukujące odpowiedź komórkową (makrofag, limfocyt T, IL- 2, aktywacja komórek T, IFNγ- komórki nabłonkowate i olbrzymie)

MORFOLOGIA ZAPALEŃ Zapalenia uszkadzające Zapalenia wytwórcze: ostre (zapalenie węzłów chłonnych, dur brzuszny, kłębkowe zapalenie nerek) przewlekłe (z proliferacją tkanki nabłonkowej, z włóknieniem)

Zapalenia wysiękowe surowicze (inflammatio serosa) nieŝytowe (i. catarrhalis) krwotoczne (i. haemorrhagica)

zgorzelinowe (i. gangraenosa, ichorosa) gangraena alba gangraena nigra gangraena emphysematosa

Zapalenia wysiękowe włóknikowe (inflammatio fibrinosa = sicca) powierzchowne (synechiae, obliteratio cavi, maculae lacteae), pneumonia crouposa głębokie pseudomembranosa escharotica (eschara, sequestratio, ulcus)

Zapalenia wysiękowe ropne (i. purulenta) powierzchowne - pyorrhea, empyema, pyometra, pyosalpinx, pyocephalus, pyonephrosis

głębokie ropowica (phlegmone) ropień (abscessus maturus, immaturus, fistula) Zastrzał (panaritium), zanokcica (paronychia), czyrak (furunculus), karbunkuł (carbunculus)

POSOCZNICA / SEPSIS Obraz sekcyjny (pierwotne ognisko zakaŝenia, zakrzepowe zapalenie Ŝył, zapalenie węzłów i naczyń chłonnych, śledziona septyczna, DIC, ARDS, Ŝółtaczka, ogniska martwicy w wątrobie, mięśniach, zapalenie m. sercowego) Sepsis cryptogenes Ropnica (pyemia), ropnie przerzutowe

OGÓLNE REAKCJE NA ZAPALENIE Gorączka (synteza PG w podwzgórzu) pirogeny egzogenne LPS pirogeny endogenne IL-1, TNF Białka ostrej fazy CRP, SAA, fibrynogen Przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia, zmniejszenie pocenia, dreszcze, anoreksja, senność

leukocytoza, reakcja białaczkowa neutrofilia limfocytoza (świnka, mononukleoza) eozynofilia leukopenia (dur brzuszny, riketsje, chorzy wyniszczeni)

NAPRAWA TKANEK

Komórki labilne (stale dzielące się) - nabłonki, tkanka krwiotwórcza Komórki stabilne (o niskim poziomie replikacji, G 0 ) - wątroba, nerki, trzustka, fibroblasty, m. gładkie, śródbłonki, spoczynkowe leukocyty Komórki nie dzielące się - neurony, m. sercowy, m. szkieletowe

Regeneracja: wzrost komórek i tkanek mający na celu odtworzenie utraconej struktury u człowieka zachodzi po częściowej hepatektomii, w tkance krwiotwórczej, nabłonkach, naskórku Konieczne jest zachowanie rusztowania tkanki łącznej

Gojenie jest odpowiedzią tkankową na zranienia (skóra), zapalenia, martwicę komórek i składa się z dwóch procesów: regeneracji bliznowacenia Zachodzi przy uszkodzonym rusztowaniu ECM, zmienia architekturę tkanki

Angiogeneza: z komórek prekursorowych (EPC) obecnych z szpiku kostnym z istniejących naczyń Fazy procesu poszerzenie naczynia (NO, VEGF) proteolityczna degradacja BM (MMP)

migracja śródbłonków proliferacja za frontem migracji dojrzewanie (hamowanie wzrostu, tworzenie światła) stabilizacja naczynia - rekrutacja komórek okołonaczyniowych (pericyty, mięśnie gładkie) i odkładanie ECM angiopoetyna 1 i 2, PDGF, TGF-β

VEGF i angiopoetyna - wydzielane przez róŝne komórki mezenchymalne; receptory (VEGFR-2) w śródbłonkach i ich prekursorach, innych typach komórek i w nowotworach VEGF - angiogeneza fizjologiczna (endometrium) i patologiczna (zapalenie, gojenie ran, nowotwory, retinopatia wcześniaków) Indukcja VEGF (HIF, TGF-β, PDGF, TGF-α)

Gojenie ran skórnych 3 fazy: zapalenie proliferacja dojrzewanie Per primam intentionem Per secundam intentionem

1. Wytworzenie skrzepu 2. Tworzenie tkanki ziarninowej 3. Migracja i proliferacja fibroblastów (TGF-β) odkładanie ECM i tworzenie włókien kolagenowych (zwiększona synteza i zmniejszona degradacja)

4. Tworzenie blizny 5. Kurczenie się blizny 6. Remodelowanie tkanki łącznej (MMP) 7. Wzrost wytrzymałości blizny

GOJENIE PER PRIMAM 4 h: neutrofile, liczne mitozy w komórkach warstwy podstawnej naskórka 24-48 h: migracja komórek naskórka wzdłuŝ brzegów rany, odkładanie BM 3 dni: makrofagi zastępują neutrofile, ziarnina wypełnia ubytek, włókna kolagenowe w brzegach rany przebiegają pionowo, naskórek grubieje

5 dni: maksymalna waskularyzacja, włókna kolagenowe łączą brzegi rany, naskórek prawidłowej grubości drugi tydzień: proliferacja fibroblastów, produkcja kolagenu, stopniowo znikają naczynia i leukocyty koniec pierwszego miesiąca: blizna łącznotkankowa,

GOJENIE PER SECUNDAM Rozległa martwica, duŝa powierzchnia rany, infekcja (zawały, owrzodzenia, ropnie) bardziej nasilona reakcja zapalna więcej tkanki ziarninowej i bliznowatej kurczenie się blizny (miofibroblasty) ścieńczenie naskórka

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOJENIE Ogólne: odŝywienie (białka, witamina C) metabolizm (cukrzyca) ukrwienie (miaŝdŝyca, zastój Ŝylny) hormony (glukokortykoidy)

Miejscowe: infekcje czynniki mechaniczne ciała obce wielkość, lokalizacja i typ rany

PATOLOGICZNE ASPEKTY GOJENIA Niedostateczne tworzenie ziarniny i blizny (rozejście się rany, owrzodzenie) Nadmierne gojenie dzikie mięso, blizna przerostowa, keloid, fibromatozy Przykurcz (dłonie, stopy, przednia część klp), po oparzeniach, ograniczenie ruchomości stawów

GOJENIE KOŚCI

Krwiak wrzecionowaty - czop włóknikowy - PDGF, TGF-β, FGF - stymulacja komórek w okostnej, jamie szpikowej i otaczających tkankach miękkich - chondroblasty, osteoblasty, fibroblasty, angiogeneza Koniec 1-go tygodnia - modzel wczesna (procallus = zrost łącznotkankowy)

Tworzenie beleczek kostnych, róŝnicowanie komórek mezenchymalnych w chondroblasty - otoczka chrzęstna wokół złamania (szczyt aktywności 2-3 tydzień) Kostnienie enchondralne - callus kostny Remodelowanie nowej kości pod wpływem obciąŝeń fizycznych

Powikłania gojenia kości: staw rzekomy Utrudnia gojenie: starszy wiek, brak estrogenów, witaminy C, Ca, P, cukrzyca, palenie tytoniu przemieszczenie odłamów, odłam pośredni, infekcja