Zastosowanie pochodnych estrowych kwasu oleinowego i 9-dekenowego w wybranych reakcjach metatezy

Uniwersytet Warszawski Wydział Chemii Adrian Sytniczuk Rozprawa doktorska Zastosowanie pochodnych estrowych kwasu oleinowego i 9-dekenowego w wybranych reakcjach metatezy Promotor: prof. dr hab. inż. Karol Grela Warszawa, 2018

Część doświadczalna niniejszej pracy została wykonana na Wydziale Chemii Uniwersytetu Warszawskiego/w Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych. Praca doktorska była realizowana w ramach projektu: Innowacyjna technologia otrzymywania kwasu 9-dekenowego oraz 1-dekenu z biomasy z wykorzystaniem nowej generacji katalizatorów metatezy POIG.01.03.01-14-065/12

Serdeczne podziękowania składam Panu Prof. dr. hab. Karolowi Greli za wskazanie tematu pracy i wszechstronną pomoc przy wykonywaniu i opracowaniu badań.

Pragnę również serdecznie podziękować koleżankom i kolegom z Laboratorium Syntezy Metaloorganicznej za okazane wsparcie oraz miłą atmosferę.

Wyniki zaprezentowane w niniejszej rozprawie zostały częściowo opublikowane w formie artykułów: A. Sytniczuk, A. Kajetanowicz, K. Grela, Catal. Sci. Technol. 2017, 7, 1284 1296."Fishing for the right catalyst for the cross-metathesis reaction of methyl oleate with 2-methyl-2-butene" A. Sytniczuk, G. Forcher, D. B. Grotjahn, K. Grela, Chem. Eur. J. "Sequential alkene isomerization and ring-closing metathesis in production of macrocyclic musks from biomass" - praca przyjęta do druku A. Sytniczuk, M. Dąbrowski, Ł. Banach, M. Urban, S. Czarnocka-Śniadała, M. Milewski, A. Kajetanowicz, K. Grela, J. Am. Chem. Soc."At Long Last: Olefin Metathesis Macrocyclization at High Concentration", praca przyjęta do druku oraz zaprezentowane na konferencjach: A. Sytniczuk, K. Grela, XV International Seminar of PhD Students, Świeradów Zdrój, 5-9 kwietnia 2014, "Influence of the ligand in the indenylidene type catalyst in self- and cross-metathesis of methyl oleate" - komunikat ustny. A. Sytniczuk, K. Grela, X Ogólnopolskie Sympozjum Chemii Organicznej Łódź, 16-18 kwietnia 2015 "Synteza makrocyklicznych laktonów o zapachu piżm poprzez metatezę z zamknięciem pierścienia z użyciem kwasu 9DA i kwasu oleinowego jako bloków budulcowych" - komunikat ustny. A. Sytniczuk, A. Leszczyńska, K. Grela, 8th Workshop on Fats and Oils as Renewable Feedstock for the Chemical Industry, Karlsruhe, Germany, 29-31 marca 2015 "Synthesis of macrocyclic lactones with musk odor by ring closing metathesis using oleic and 9-decenoic acids as building blocks" plakat. Wyniki przedstawione w rozdziale 6.4. weszły w skład zgłoszeń patentowych: Karol L. Grela, Sylwia Czarnocka-Śniadała, Adrian Sytniczuk, Mariusz Milewski, Mateusz Urban, Łukasz Banach Sposób wytwarzania cyklicznych związków w reakcji metatezy olefin oraz zastosowanie katalizatorów rutenowych do wytwarzania cyklicznych olefin w reakcjach metatezy olefin, zgłoszenie: P.421462, 2017. Karol L. Grela, Sylwia Czarnocka-Śniadała, Adrian Sytniczuk, Mariusz Milewski, Mateusz Urban, Łukasz Banach, Michał Dąbrowski Sposób wytwarzania cyklicznych związków w reakcji metatezy olefin oraz zastosowanie katalizatorów rutenowych do wytwarzania cyklicznych olefin w reakcjach metatezy olefin, zgłoszenie: PCT/IB2018/051566, 2018.

Wykaz stosowanych skrótów 2-Me-THF 2-metylotetrahydrofuran Ac grupa acylowa Acac acetyloaceton ADMET polimeryzacja metatetyczna dienów acyklicznych (ang. acyclic diene metathesis) AIBN azobis(izobutyronitryl) t-amok tert-amylan potasu atm. atmosfera Ar grupa arylowa ARCM asymetryczna reakcja metatezy z zamknięciem pierścienia (ang. asymmetric ring closing metathesis) AROM asymetryczna reakcja metatezy z otwarciem pierścienia (ang. asymmetric ring opening metathesis) Bn grupa benzylowa n-buoac octan n-butylu t-buok tert-butanolan potasu CALB lipaza B szczepu Candida Antarctica CM metateza krzyżowa (ang. cross metathesis) Cy grupa cykloheksylowa DCC N,N -dicykloheksylokarbodiimid DCE dichloroetan DCM dichlorometan, chlorek metylenu DIAB diacetoksy jodobenzen DIPEA dizopropyloetylo amina Dipp grupa 2,6-diizopropylofenylowa DMAP 4-dimetyloaminopirydyna DMC dimetylowęglan, węglan dimetylu DMSO dimetylosulfotlenek ekw. równoważnik EN-YN metateza alkeninów ang. enyne metathesis Et grupa etylowa Et 2 O eter dietylowy EtOAc octan etylu EtOH etanol FAME estry metylowe kwasów tłuszczowych (ang. fatty acid methyl esters) Gru I katalizator Grubbsa pierwszej generacji Gru II katalizator Grubbsa drugiej generacji Gru II katalizator Grubbsa drugiej generacji z ligandem IMes HFIP heksafluoro-2-propanol HMPA heksametylofosforamid Hov I katalizator Hoveydy-Grubbsa pierwszej generacji Hov II katalizator Hoveydy-Grubbsa pierwszej generacji IMes 1,3-bis(2,4,6-trimetylofenylo)imidazol-2-yliden

Ind I katalizator indenylidenowy pierwszej generacji Ind II katalizator indenylidenowy drugiej generacji IR spektroskopia w podczerwieni KHMDS bis(trimetylosililo)amidek potasu L dowolny ligand Me grupa metylowa MEM grupa 2-metoksyetoksymetylowa MeOH metanol MeCN acetonitryl Mes grupa 2,4,6-trimetylofenylowa, mezytylowa (ang. mesityl) Naph grupa naftylowa NHC N-heterocykliczny karben NHPI N-hydroksyftalimid NMR spektroskopia rezonansu jądrowego ODP dyfuzyjna pompa olejowa (ang. oil diffusion pump) OMe grupa metoksylowa OTf - grupa trifluorometanosulfonianowa PDC dichromian pirydyny Ph grupa fenylowa PhMe toluen PNB grupa para-nitrobenzylowa i-pr grupa izopropylowa R dowolna grupa alkilowa RCM metateza z zamknięciem pierścienia (ang. ring closing metathesis) ROM metateza z otwarciem pierścienia (ang. ring opening metathesis) ROMP metatetyczna polimeryzacja z otwarciem pierścienia (ang. ring opening metathesis polymerisation) RVP rotacyjna pompa olejowa (ang. rotary vane pump) SIMes 1,3-bis(2,4,6-trimetylofenylo)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden SIPr 1,3-bis(2,6-diizopropylofenylo)-4,5-dihydromidazol-2-yliden SM homodimeryzacja, ang. (self-metathesis) t. pok. temperatura pokojowa TBAF fluorek tetra-n-butyloamoniowy TBDMS grupa tert-butylodimetylosililowa TBDPS grupa tert-butylodifenylosililowa TBHP wodoronadtlenek tert-butylu TFBQ tetrafluoro-1,4-benzochinon THF tetrahydrofuran o-tol grupa orto-tolilowa TON ilość cykli katalitycznych katalizatora (ang. turn over number) Ts grupa p-toluenosulfonowa

Spis treści I. Cel i założenia pracy... 17 II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury... 19 1.1. Historia metatezy olefin... 19 1.2. Mechanizm metatezy olefin... 20 1.3. Dobrze zdefiniowane katalizatory metatezy olefin... 21 1.4. Mechanizm działania katalizatorów rutenowych... 24 1.5. Katalizatory rutenowe... 25 1.5.1. Katalizatory I generacji... 25 1.5.2. Katalizatory II generacji... 28 1.5.3. Katalizatory do zadań specjalnych... 33 1.5.3.1. Katalizatory III generacji katalizatory do polimeryzacji... 33 1.5.3.2. Katalizatory Bertranda katalizatory do etenolizy... 34 1.5.3.3. AquaMet, GreenCat - katalizatory do metatezy w zielonych rozpuszczalnikach... 34 1.6. Rodzaje metatezy olefin... 36 1.6.1. Metateza krzyżowa... 36 1.6.1.1. Reakcje butenolizy... 38 1.6.2. Reakcje polimeryzacji... 39 1.6.2.1. ROMP... 39 1.6.2.2. ADMET... 39 1.6.3. Metateza z zamknięciem pierścienia RCM... 40 1.6.3.1. Wielkość i naprężenie pierścienia... 40 1.6.3.2. Stan równowagi reakcji... 41 1.6.3.3. Stężenie... 41 1.6.3.4.Temperatura... 42 1.6.3.5. Czas... 43 1.6.3.6. Dobór katalizatora... 43 1.6.3.7. Dobór rozpuszczalnika... 44 1.6.3.8. Zastosowania i ograniczenia... 46 2.1. Oleje i tłuszcze... 47 2.1.1. Reakcje metatezy... 48 2.1.2. Utlenianie... 49 2.1.2.1. Epoksydacja... 49 2.1.2.2. Utlenianie w pozycji allilowej... 51 2.1.2.3. Utlenianie wiązania podwójnego... 51 2.1.3. Addycja do wiązania podwójnego... 53 2.1.3.1. Uwodornienie... 53 2.1.3.2. Reakcje Dielsa-Aldera... 53 2.1.4. Hydroalkilowanie... 53 3.1. Piżma... 55 3.1.1. Piżma naturalne... 55 3.1.2. Piżma nitrowe... 57 3.1.3. Piżma policykliczne... 57

3.1.4. Piżma acykliczne... 58 3.1.5. Syntetyczne piżma makrocykliczne... 58 3.1.5.1. Synteza cywetonu... 59 3.1.5.2. Synteza muskonu... 63 3.1.5.3. Egzaltolid... 68 3.1.5.4. Ambretolid... 70 III. Badania własne... 72 4. Wstęp... 72 5. Reakcje butenolizy... 74 5.1. Optymalizacja warunków reakcji... 75 5.2. Katalizatory 1 generacji... 77 5.3. Katalizatory 2 generacji... 79 5.3.1. Katalizatory typu Hoveydy-Grubbsa... 79 5.3.2. Katalizatory typu indenylidenowego i Grubbsa... 85 5.4. Katalizatory 3 generacji... 91 5.5. Reakcje ze zmniejszoną ilością katalizatora... 91 5.6. Podsumowanie reakcji metatezy krzyżowej oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2- butenem (231)... 92 6. Reakcje makrocyklizacji... 93 6.1. Makrocyklizacja pochodnych estrowych kwasu oleinowego... 93 6.2. Makrocyklizacja pochodnych estrowych kwasu 9-dekenowego połączona z izomeryzacją wiązań podwójnych.... 101 6.3. Makrocyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) octanie etylu 183... 107 6.3.1. Reakcje testowe... 107 6.3.2. Reakcje preparatywne makrocyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu... 108 6.4. Makrocyklizacja połączona z destylacją,,... 111 6.4.1. Reakcje z użyciem dyfuzyjnej pompy olejowej ODP (ang. oil diffusion pump).. 113 6.4.2. Reakcje z użyciem rotacyjnej pompy olejowej RVP (ang. rotary vane pump)... 118 6.5. Podsumowanie reakcji makrocyklizacji... 121 IV. Część eksperymentalna... 123 7. Uwagi ogólne... 123 8. Reakcje oleinianu metylu z 2-metylo-2-butenem... 125 8.1. Ogólna procedura reakcji metatezy krzyżowej oleinianu metylu z 2-metylo-2-butenem z użyciem analogów katalizatora Hoveydy-Grubbsa... 125 8.2. Ogólna procedura reakcji metatezy krzyżowej oleinianu metylu z 2-metylo-2-butenem z dodatkiem chinonu z użyciem analogów katalizatora Hoveydy-Grubbsa... 125 8.3. Ogólna procedura reakcji metatezy krzyżowej oleinianu metylu z 2-metylo-2-butenem z użyciem analogów katalizatora indenylidenowego oraz Grubbsa... 125 8.4. Synteza 2-undekanu i undek-9-enianu metylu... 125 8.5. Synteza undek-9-enianu metylu (233) i 2-metylo-2-undekanu (232)... 126 8.6. Synteza oktadek-9-enu (168)... 127 8.7. Synteza oktadek-9-enodianu dimetylu (234)... 127 9. Reakcje makrocyklizacji... 128

9.1. Ogólna procedura syntezy estrowych pochodnych kwasu oleinowego, kwasu 9-dekenowego oraz kwasu 8-dekenowego... 128 9.1.1. Dane analityczne otrzymanych dienów... 128 9.2. Procedura syntezy oleinianu but-3-en-1-ylu (275)... 128 9.3. Procedura syntezy (Z)-oktadek-9-en-1-olu (236)... 134 9.4. Procedura syntezy (Z)-bromooktadek-9-enu (276)... 135 9.5. Procedura syntezy (Z)-1-(((Z)-non-6-en-1-yl)okso)oktadek-9-enu (278)... 135 9.6. Procedura syntezy 3-okso-2-((Z)-heksadek-7-en-1-yl)-(Z)-11-ikozenianu metylu (281)... 136 9.7. Procedura syntezy (9Z,26Z)-pentatriakonta-9,26-dien-18-onu (170)... 136 9.8. Ogólna procedura makrocyklizacji I zamykanie pierścienia pochodnych estrowych przy stężeniu 1,5 mm... 137 9.9. Ogólna procedura makrocyklizacji II - zamykanie pierścienia oleinian (Z)-non-6-en-1- ylu (245) w stężeniu 1,5-100 mm... 140 9.10. Ogólna procedura makrocyklizacji III - zamykanie pierścienia pochodnych estrowych z użyciem wysokiej próżni generowanej przez dyfuzyjną pompę olejową (ODP)... 142 9.11. Ogólna procedura makrocyklizacji IV zamykanie pierścienia pochodnych estrowych z użyciem próżni generowanej przez rotacyjną pompę olejową (RVP)... 144 9.12. Dane analityczne otrzymanych związków makrocyklicznych... 147

I. Cel i założenia pracy I. Cel i założenia pracy W nowym tysiącleciu coraz częściej poruszanym tematem jest wykorzystywanie surowców odnawialnych, a w szczególności biomasy. Od dawna wiadomo, że paliwa kopalne, takie jak ropa naftowa, gaz ziemny czy węgiel ulegną w przyszłości wyczerpaniu, a skutki braku surowców odczują zarówno sektory energetyczny czy petrochemiczny, ale również inne branże, dla których ropa naftowa jest kluczowym surowcem do produkcji różnych materiałów. Zastosowanie surowców odnawialnych jako zamiennika dla paliw kopalnych jest atrakcyjną alternatywą, tym bardziej, że wykorzystanie biomasy ma korzystny wpływ na bilans dwutlenku węgla w atmosferze. Następnym atutem niższa zawartość pierwiastków szkodliwych np. siarki. Warto podkreślić, że wykorzystanie biomasy nie jest ograniczone jedynie do celów konsumpcyjnych czy energetycznych, jest to również doskonały materiał, który po prostych przekształceniach może być źródłem: polimerów, smarów, farb czy lakierów. Do niezwykle ciekawych i wartościowych przemian należą transformacje pochodnych wyższych nienasyconych kwasów tłuszczowych np.: estrów, nitryli lub alkoholi. Coraz częściej jako narzędzia do tych transformacji się reakcji metatezy olefin, a jako jeden z przykładów można podać reakcje alkenolizy pochodnych estrowych, które prowadzone są już nie tylko w skali laboratoryjnej. Włoski koncern Eni S.p.A jest doskonałym przykładem spółki która wprowadza na rynek nowe technologie związane z przekształcaniem biomasy. Projekt rafinerii ekologicznej Eni w Porto Marghera w Wenecji jest pierwszym na świecie przykładem konwersji konwencjonalnej rafinerii w bio-rafinerię zdolną do przekształcania ekologicznych surowców w biopaliwa wysokiej jakości. Nienasycone kwasy tłuszczowe posiadające jedno (kwas oleinowy) lub kilka (kwas linoleinowy) wiązań nienasyconych mogą ulegać transformacjom chemicznym prowadząc do uzyskania cennych i wartościowych związków jak kwas 9-dekenowy, półprodukt w syntezie leków czy związków makrocyklicznych oraz 1-deken, prekursor polialfaolefin (PAO) i środków powierzchniowo czynnych. Do kolejnych przykładów można zaliczyć reakcje metatezy oleinianu metylu z akrylanami czy nitrylami prowadzące do prekursorów wielu związków np.: polimerów. Celem badań prowadzonych w ramach mojej pracy doktorskiej były transformacje pochodnych estrowych kwasu oleinowego i 9-dekenowego: W pierwszej kolejności zbadałem reaktywność oleinianu etylu w obecności małych molekuł tj. 2-metylo-2-butenu. Moja uwaga skupiła się głównie na zastosowaniu i przebadaniu dostępnych handlowo kompleksów metatezy. Głównym celem jaki sobie postawiłem była optymalizacja warunków prowadząca do uzyskania wysokiej konwersji substratu z jednocześnie wysoką selektywnością powstawania produktów reakcji. 17

I. Cel i założenia pracy W drugiej części badań postanowiłem sprawdzić zastosowanie pochodnych estrowych kwasu oleinowego i 9-dekenowego w syntezie dienów będących prekursorami makrocyklicznych laktonów posiadających zapach zbliżony do piżma. Wyniki okazały się na tyle obiecujące, że zdecydowałem zagłębić się w niniejszą tematykę i połączyć reakcje makrocyklizacji z izomeryzacją wiązania podwójnego przy użyciu specjalnego katalizatora. Konieczność stosowania wysokich rozcieńczeń w tego typu reakcjach zmusiła mnie do poszukiwania rozwiązania tego problemu. Postanowiłem zmienić rozpuszczalnik na bardziej polarny, a także zastosować technikę oddestylowania produktu makrocyklizacji. Niniejsza dysertacja jest podzielona na trzy części, zabieg ten ma na celu ułatwienie lektury i zapewnienie przejrzystości oraz zrozumienia prezentowanych tu treści. W części pierwszej przedstawiony jest aktualny stan wiedzy na temat reakcji metatezy olefin w szczególności transformacji pochodnych kwasów tłuszczowych, a także reakcji metatezy z zamknięciem pierścienia, zwłaszcza makrocyklizacji. W części drugiej opisane są prowadzone przeze mnie badania wraz z otrzymanymi wynikami i płynącymi z nich wnioskami. W trzeciej części zamieszczam przepisy doświadczalne oraz dane analityczne opisanych w literaturze i nowych związków chemicznych. Plan doktoratu 18

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 1.1. Historia metatezy olefin Historia reakcji metatezy olefin, której początki datuje się połowę lat 50tych ubiegłego wieku w firmie DuPont, ma już ponad 60 lat. W trakcie niezliczonej ilości eksperymentów przeprowadzonych w celu poznania praw rządzących reakcją dokonano wielu niesamowitych odkryć. Wystarczy dokładnie prześledzić historię metatezy aby stać się świadkiem jej bardzo szybkiego rozwoju w ciągu sześciu minionych dekad. Początkowo były to wielkotonażowe procesy, bez możliwości kontroli, prowadzone przy użyciu słabo zdefiniowanych układów katalitycznych. Teraz, po upływie ponad pół wieku, chemicy i inżynierowie mają możliwość pracy zarówno w skali laboratoryjnej jak i przemysłowej, za sprawą dobrze zdefiniowanych kompleksów o szerokim wachlarzu zastosowań od syntezy totalnej do polimeryzacji, a nawet metatezę w środowisku wodnym. Termin metateza wywodzi się z greki (gr. μετάθεσις, ang. metathesis) i oznacza zamianę miejscami, przestawienie. W chemii pojęciem tym opisuje się reakcje podwójnej wymiany: AB + CD AD + CB W chemii nieorganicznej pod pojęciem tym kryją się reakcje takie jak zobojętnianie czy strącanie: AgNO 3 + NaCl AgCl + NaNO 3 W przypadku reakcji którą się zajmowałem używa się bardziej precyzyjnego sformułowania tj. metateza olefin (jako pierwszy pojęcie to zastosował 1967 roku 1 Calderon.), i oznacza redystrybucję wiązań podwójnych dla pary olefin co w konsekwencji prowadzi do powstania nowych związków z wiązaniami nienasyconymi. Można stwierdzić, że metateza swój ogromny sukces w pewnej mierze zawdzięcza przypadkowi. Została odkryta niezależnie w kilku laboratoriach na świecie i upłynęło wiele czasu zanim naukowcy w pełni zrozumieli istotę nowo poznanej reakcji. Pierwsze doniesienia na temat metatezy pochodzą z lat 50tych XX w. z kilku placówek naukowych należących do wielkich koncernów, m.in. DuPont, Standard Oil i Phillips Petroleum. 2,3,4 Podczas prowadzonych tam badań zaobserwowano, że propen poddany działaniu wysokiej temperatury w obecności molibdenu osadzonego na stałym nośniku ulega reakcji, wskutek której powstaje mie- 1 N. Calderon, H. Y. Chen, K. W. Scott, Tetrahedron Lett., 1967, 8, 3327 3329. 2 R. L. Banks, G. C. Bailey, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1964, 3, 170 173. 3 H. S. Eleuterio, J. Mol. Catal., 1991, 65, 55 61. 4 W. L. Truett, D. R. Johnson, I. M. Robinson, B. P. Montague, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 2337 2340. 19

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury szanina etylenu i dwu izomerów geometrycznych 2-butenu. Z kolei Anderson i Merckling zaobserwowali, a następnie opisali proces polimeryzacji norbornenu w obecności czterochlorku tytanu. 5 1.2. Mechanizm metatezy olefin Aby w pełni zapanować nad jakąkolwiek reakcją potrzebna jest znajomość reguł i praw, wedle których ona przebiega. Pod tym względem metateza olefin w żaden sposób nie odbiega od normy. Przez wiele lat trwały próby wyjaśnienia mechanizmu jaki rządzi tą reakcją, a jego ustalenie było tym trudniejsze, że systemy katalityczne jakich używano w latach 50-70tych były słabo zdefiniowane. Używano tlenków metali przejściowych osadzonych na nośnikach stałych np. WO 3 /SiO 2, znajdujących zastosowanie w transformacjach wcześniej wspomnianego propenu, albo kompleksów Ziglera-Natty o przybliżonym składzie: WCl 6 (lub MoCl 5 ) + AlX n R 3-n (lub SnR 4 ). Pomimo mnożących się trudności i niewielu punktów zaczepienia kilku czołowych naukowców tamtych czasów zaproponowało wyjaśnienie przebiegu reakcji metatezy. Niestety, żadna teoria nie zyskała aprobaty i nie została przyjęta ponieważ, nie tłumaczyła wyników eksperymentalnych i obserwowanej dystrybucji produktów. W 1968 r. Calderon 6 próbował wyjaśnić syntezę nowych olefin na podstawie stanu przejściowego mającego powstawać w wyniku koordynacji cyklobutanu do metalu. W 1971 Pettit 7 przedstawił teorię tetrametylenowego stanu pośredniego z metalem przejściowym ulokowanym w centrum układu. Trzecia z teorii, która nie znalazła potwierdzenia została zaprezentowana przez Grubbsa 8 w 1972 roku. Postulował on istnienie metalacyklopentanu. Dopiero Yves Chauvin i jego student Jean-Louis Hérisson bazując na pracach Fischera, Natty, Banksa i Baileya zaproponowali w 1971 proces polegający na sekwencji odwracalnych reakcji cykloaddycji - cykloeliminacji z udziałem alkilidenowego kompleksu metalu. 9 Mechanizm okazał się słuszny, niestety na potwierdzenie Chauvin musiał czekać 10 lat, do momentu syntezy pierwszych dobrze zdefiniowanych kompleksów molibdenu i wolframu. 5 A. W. Anderson, N. G. Merckling, US Patent 2721189 1955, Du Pont. 6 N. Calderon, Acc. Chem. Res., 1972, 5, 127 132. 7 G. S. Lewandos, R. Pettit, Tetrahedron Lett., 1971, 12, 789 793. 8 R. H. Grubbs, T. K. Brunck, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2538 2540. 9 J. L. Hérisson, Y. Chauvin, Makromol. Chem. Phys., 1971, 141, 161 176. 20

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Rysunek 1. Propozycje stanów przejściowych w mechanizmie metatezy. Schemat 1. Mechanizm metatezy zaproponowany przez Chauvin a i Hérissona. Według ogólnie przyjętego mechanizmu metatezy kompleks I tworzy z cząsteczką olefiny metalacyklobutan II na drodze addycji [2+2]. Następnie mechanizm przewiduje dwojaki rozpad nietrwałego związku pośredniego. Jedną z możliwości jest odtworzenie I i olefiny. W drugim, przypadku wskutek rozpadu metalacyklobutanu, następuje wydzielenie etylenu i powstanie nowego kompleksu III. Powstały związek może reagować z nową cząsteczką olefiny, po raz kolejny tworząc metalacyklobutan IV, który również może rozpaść się na dwa sposoby. W pierwszym przypadku następuje odtworzenie III i olefiny. Jednakże jeśli metalacyklobutan IV rozpadnie się w drugi możliwy sposób, powstanie nowa olefina i odtworzy się I. Wszystkie etapy w cyklu katalitycznym są odwracalne, co skutkuje utworzeniem się w pewnym momencie stanu równowagi. W praktyce, jednym z produktów etylen, którego usuwanie powoduje przesunięcie stanu równowagi w stronę produktów. 1.3. Dobrze zdefiniowane katalizatory metatezy olefin W celu zrozumienia istoty problemu, jaką była próba udowodnienia karbenowego mechanizmu metatezy Chauvin a, trzeba poznać naturę metalakarbenów. Obecny podział przewiduje istnienie obok siebie dwóch grup związków nazwanych od imion naukowców: karbeny typu Fischera, oraz karbeny typu Schrocka. Te pierwsze, odkryte i opisane w 1964 roku są elektrofilowymi kompleksami tzw. późnych metali przejściowych, znajdujących się na niskim stopniu utlenienia. Zawierają ligandy π-akceptorowe oraz podstawniki elektrodonorowe przy węglu alkilidenowym. Z kolei karbeny typu Schrocka odkryte w 1974 roku, są nukleofilowymi kompleksami z metalem na wysokim stopniu utlenienia. Często są to wczesne metale przej- 21

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury ściowe takie jak: Ti, Ta, W, V, a ich kompleksy zawierają ligandy π-donorowe oraz atomy wodoru lub podstawniki elektronakceptorowe przy alkilidenowym atomie węgla. Rysunek 2. Dobrze zdefiniowane katalizatory metatezy olefin. Pierwszy aktywny w reakcji metatezy kompleks tantalu został otrzymany w 1980 roku przez Schrocka. 10 1 wykazywał aktywność metatetyczną w reakcji z (Z)-2-pentenem i umożliwił doświadczalne potwierdzenie zaproponowanego dekadę wcześniej mechanizmu Chauvin a. W tym samym roku Schrock zsyntetyzował również kompleks wolframu, 11 który wymagał wcześniejszej aktywacji kwasem Lewisa: AlCl 3, SnCl 2 czy ZrCl 4. W 1982 roku Osborn 12 zsyntetyzował kompleks 2, który po aktywacji AlBr 3 lub GaBr 3 dawał produkty metatezy (Z)-2-pentenu w temperaturze pokojowej. Kolejnego odkrycia dokonał Basset w 1985 roku. 13,14 Opisany przez niego kompleks 3 był pierwszym, który nie wymagał aktywacji kwasem Lewisa. Badania aktywności wykazały jego możliwości aplikacyjne w metatezie: (Z)-2- pentenu, polimeryzacji pochodnych norbornenu oraz homodimeryzacji oleinianu etylu. W 1986 i 1987 Schrock wraz ze swoją grupą badawczą opublikowali wysoce aktywne, niewymagające aktywacji kwasami Lewisa kompleksy odpowiednio wolframu 15,16 i molibdenu. 17,18 Niewiele ponad 10 lat później bo w 1998 roku Schrock razem z Hoveydą opublikowali pierwszy katalizator molibdenowy umożliwiający asymetryczne reakcje metatezy. Było to wielkie i niezwykle ważne wydarzenie, zważywszy że alkilidenowe kompleksy rutenu wkraczały w etap prężnego rozwoju. Ligandy alkoksylowe zastąpiono najpierw optycznie czynnym binolem, 19 a niespełna rok później zastosowano binaftol. 20 10 R. R. Schrock, S. Rocklage, J. Wengrovius, G. Rupprecht, J. Fellmann J. Mol. Catal., 1980, 8, 73 83. 11 J. H. Wengrovius, R. R. Schrock, M. R. Churchill, J. R. Missert, W. J. Youngs J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 4515 4516. 12 J. Kress, M. Wesolek, J. A. Osborn, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1982, 514 516. 13 F. Quignard, M. Leconte, J.-M. Basset, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985, 1816 1817. 14 F. Lefebvre, M. Lecomte, S. Pagano, A. Mutch, J.-M. Basset, Polyhedron, 1995, 14, 3209 3226. 15 C. J. Schaverien, J. C. Dewan, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2771 2773. 16 R. R. Schrock, R. T. DePue, J. Feldman, C. J. Schaverien, J. C. Dewan, A. H. Liu, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1423 1435. 17 J. S. Murdzek, R. R. Schrock, Organometallics, 1987, 6, 1373 1374. 18 R. R. Schrock, J. S. Murdzek, G. C. Bazan, J. Robbins, M. Dimare, M. O Regan, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 3875 3886. 19 J. B. Alexander, D. S. La, D. R. Cefalo, A. H. Hoveyda, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4041 4042. 20 S. S. Zhu, D. R. Cefalo, D. S. La, J. Y. Jamieson, W. M. Davis, A. H. Hoveyda, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 8251 8259. 22

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Rysunek 3. Chiralne katalizatory Schrocka. Rysunek 4. Nowoczesne katalizatory Schrocka. Badając aktywności kompleksów 5 i 6 okazało się, że są nie tylko aktywne i szybko inicjują ale pozwalają na otrzymanie wysokich nadmiarów enancjomerycznych, w wielu przypadkach ponad 90% ee. 21 Kompleksy są aktywne zarówno w reakcjach ARCM jak i AROM. 22 W ramach badań nad aktywnością katalizatorów udało się również przeprowadzić stereoselektywną reakcję RCM dla amin i amidów. 23,24 W 2007 roku Schrock opisał pierwszy monoalkoksylowy kompleks z ligandem pirolowym, 25,26 a niespełna rok później opublikował pracę poświęconą aktywności tego katalizatora. 27 7 okazał się aktywny już w temperaturze pokojowej dając wysokie nadmiary enancjomeryczne przy niskiej jak na standardy tamtych czasów ilości kompleksu (1 %mol). 3 lata później 21 X. Teng, D. R. Cefalo, R. R. Schrock, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 10779 10784. 22 A. H. Hoveyda, R. R. Schrock, Chem. Eur. J., 2001, 7, 945 950. 23 S. J. Dolman, E. S. Sattely, A. H. Hoveyda, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6991 6997. 24 E. S. Sattely, G. A. Cortez, D. C. Moebius, R. R. Schrock, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8526 8533. 25 R. Singh, R. R. Schrock, P. Müller, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 16278 16278. 26 R. Singh, C. Czekelius, R. R. Schrock, P. Müller, A. H. Hoveyda, Organometallics, 2007, 26, 2528 2539. 27 S. J. Malcolmson, S. J. Meek, E. S. Sattely, R. R. Schrock, A. H. Hoveyda, Nature, 2008, 456, 933 937. 23

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury opisano wolframowy analog 8, który znalazł zastosowanie w metatezie alkeninów, faworyzując w trakcie reakcji EN-YN powstawanie cyklicznych produktów endo. 28 Dla kompletnego obrazu przedstawiającego zastosowania katalizatorów molibdenowych i wolframowych należy uzupełnić o możliwość prowadzenia Z-selektywnych reakcji metatezy. 29,30 Niestety opisane w tym paragrafie kompleksy nie są pozbawione wad: wysoka wrażliwość na tlen i wilgoć niesie za sobą konieczność pracy w ściśle beztlenowych i bezwodnych warunkach, najczęściej w komorach rękawicowych, wysoka aktywność katalizatorów odbija się na ich tolerancji wobec wielu grup funkcyjnych. 1.4. Mechanizm działania katalizatorów rutenowych Opisane w poprzednich rozdziałach kompleksy wolframu i molibdenu są strukturami 14 elektronowymi. Oznacza to, że są aktywnymi katalizatorami metatezy zdolnymi reagować bezpośrednio z olefiną tworząc metalacyklobutan. Alkilidenowe kompleksy rutenu są natomiast strukturami 16 elektronowymi, wymagającymi bodźca w celu zainicjowania cyklu katalitycznego (stąd właściwsza nazwa - prekatalizator 31 ). Tematyce aktywacji, i działania kompleksów rutenowych poświęcono wiele pracy i uwagi, jednakże wiele pytań dalej pozostaje niewyjaśnionych. W literaturze postuluje się aktywację katalizatora w dwojaki sposób: poprzez oddysocjowanie fosfiny (stąd nazwa mechanizm dysocjacyjny, schemat 2 - I) lub koordynację olefiny do atomu rutenu (mechanizm asocjacyjny, schemat 2, II). Sposób aktywowania katalizatora zależy oczywiście od jego budowy. Dla kompleksów typu Grubbsa mechanizm potwierdzono wieloma eksperymentami, natomiast dla katalizatorów typu Hoveydy-Grubbsa nie ma jednoznacznej odpowiedzi i zakłada się udział kilku mechanizmów. Początkowe badania nad katalizatorami typu Grubbsa oraz otrzymane wyniki skłaniały ku mechanizmowi asocjacyjnemu i koordynacji olefiny do centrum rutenowego kompleksu. 32 Późniejsze eksperymenty obaliły słuszność tej teorii i potwierdziły błędność założeń, jednocześnie przedstawiając niezbite dowody na dysocjacyjny mechanizm aktywacji katalizatorów typu Grubbsa. 33,34 W pierwszym etapie mechanizmu dysocjacyjnego z kompleksu A oddysocjowuje ligand obojętny (w tym przypadku fosfina), tworząc aktywny 14 elektronowy układ katalityczny B. Następnie następuje dokoordynowanie olefiny C i utworzenie z rutenowym centrum metalacyklobutanu D. 28 Y. Zhao, A. H. Hoveyda, R. R. Schrock, Org. Lett., 2011, 13, 784 787. 29 A. J. Jiang, Y. Zhao, R. R. Schrock, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16630 16631. 30 J. K. Lam, C. Zhu, K. V. Bukhryakov, P. Müller, A. Hoveyda, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15774 15783. 31 W niniejszej rozprawie będę używał terminu katalizator zarówno dla formy aktywnej jak i niezainicjowanej. 32 E. L. Dias, S. T. Nguyen, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3887 3897. 33 M. S. Sanford, M. Ulman, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 749 750. 34 C. Adlhart, P. Chen, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3496 3510. 24

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Pierwsze dokładne badania mechanizmu aktywacji katalizatorów typu Hoveydy- Grubbsa zostały przeprowadzone przez Plenia, który badał aktywność kompleksów Hoveydy- Grubbsa i Greli. 35 Solans-Monfort 36 opublikował obszerny zestaw danych obliczeniowych dla możliwych sposobów aktywacji katalizatora Hoveydy-Grubbsa, zaznaczył jednak bardzo wyraźnie, że końcowy wynik obliczeń zależy w znacznym stopniu od obranego stanu początkowego. Plenio w 2011 37 opisał dwie symultanicznie biegnące ścieżki aktywacji odpowiednio poprzez mechanizm dysocjacyjny oraz mechanizm wymiany z asocjacyjnym trybem aktywacji. Zakładając słuszność mechanizmu asocjacyjnego (II. na schemacie 2) w pierwszej kolejności olefina koordynuje do katalizatora A tworząc 18 elektronowy kompleks B. W kolejnym etapie poprzez dysocjację liganda (tutaj L 2 ) powstaje kompleks 16 elektronowy C reagując z olefiną tworzy metalacyklobutan D. Schemat 2. Mechanizm dysocjacyjny (I) i asocjacyjny (II) dla katalizatorów rutenowych. 1.5. Katalizatory rutenowe 1.5.1. Katalizatory I generacji W 1992 roku Grubbs i współpracownicy opublikowali syntezę pierwszego dobrze zdefiniowanego kompleksu rutenu 13. 38 Reakcja dichlorotetrakis(trifenylofosfiny)rutenu(ii) (11) z 3,3-difenylocyklopropenem (12) w mieszaninie chlorek metylenu/benzen pozwoliła na otrzymanie pierwszego rutenowego prekatalizatora metatezy olefin. Zbadano aktywność kompleksu w polimeryzacji norbornenu oraz zaobserwowano odporność na protyczne rozpuszczalniki tj. etanol czy wodę. Działając na kompleks 13 dwoma ekwiwalentami tricykloheksylofosfiny (PCy 3 ) w chlorku metylenu otrzymano nowy kompleks 14 39 z wydajnością 90%. Zaobserwowano, że nowo otrzymany związek występuje w dwóch izomerycznych formach. Kompleks jest odporny na zarówno na wyżej wymienione rozpuszczalniki protyczne, jak również na kwas octowy i eterowy roztwór kwasu solnego. Badania aktywności 14 wykazały możliwości 35 T. Vorfalt, K. J. Wannowius, H. Plenio, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 5533 5536. 36 F. Nuñez-Zarur, X. Solans-Monfort, L. Rodrıǵuez-Santiago, M. Sodupe, Organometallics, 2012, 31, 4203 4215. 37 V. Thiel, M. Hendann, K. J. Wannowius, H. Plenio, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 1104 1114. 38 S. T. Nguyen, L. K. Johnson, R. H. Grubbs, J. W. Ziller, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3975 3977. 39 S. T. Nguyen, R. H. Grubbs, J. W. Ziller, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9858 9859. 25

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury aplikacyjne zarówno w polimeryzacji norbornenu jak i innych naprężonych cykloolefin jak np.: (Z)-cyklooktenu czy cyklopentenu. Najważniejszą zaletą nowo otrzymanego katalizatora była aktywność w reakcji metatezy krzyżowej, był to pierwszy opisany przypadek reakcji Schemat 3. Synteza pierwszego dobrze zdefiniowanego katalizatora metatezy olefin. dwóch liniowych olefin. Niska aktywność kompleksów 13, 14a i 14b oraz ograniczona dostępność cyklopropenu używanego do syntezy skłoniły Grubbsa do poszukiwania nowych rozwiązań. W 1995 zaproponował on nową metodę syntezy kompleksów rutenu z użyciem diazozwiązków. 40,41 Podczas reakcji dichlorotris(trifenylofosfino)rutenu(ii) (15) z fenylodiazometanem (16) w chlorku metylenu powstał kompleks 17, który następnie przereagowano z nadmiarem PCy 3 otrzymując z dobrą wydajnością 18 (schemat 4). Kompleks ten znany jest obecnie pod nazwą katalizatora Grubbsa I generacji i jest dostępny handlowo, wykazuje niską wrażliwość tlen zawarty na powietrzu 40 oraz jest stabilny w wielu rozpuszczalnikach organicznych. Gru I nalazł zastosowanie zarówno w przemyśle, jak i syntezie organicznej. Schemat 4. Synteza katalizatora Grubbsa I generacji. Grupą, która zajmuje ważne miejsce wśród alkilidenowych kompleksów rutenowych są katalizatory typu indenylidenowego. Pierwsza praca odnosząca się do tego tematu została opisana w roku 1999 przez Hilla. 42 Związek 15 poddano reakcji z pochodną alkoholu propargilowego 19 we wrzącym tetrahydrofuranie. Otrzymano kompleks 21 z wydajnością 92%. Następnie działając nadmiarem tricykloheksylofosfiny otrzymano kompleks 22-84% (schemat 5). Omyłkowo związkom 21 i 22 przypisano błędnie strukturę allenylidenową, brakło również da- 40 P. Schwab, M. B. France, J. W. Ziller, R. H. Grubbs, Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 2039 2041. 41 P. Schwab, R. H. Grubbs, J. W. Ziller, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 100 110. 42 K. J. Harlow, A. F. Hill, J. D. E. T. Wilton-Ely, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1999, 285 292. 26

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 5. Synteza katalizatora indenylidenowego I generacji. nych na temat aktywności kompleksów. W tym samym roku, Fürstner 43 i Nolan 44 podali poprawną strukturę katalizatora indenylidenowego I generacji. Katalizator Ind I osiąga lepsze rezultaty w rekcjach metatezy niż jego odpowiednik - Gru I. Potwierdzają to eksperymenty wysokotemperaturowe dla obu katalizatorów. W 1997 r. Ho-veyda 45,46 rozpoczął badania nad syntezą chromenów z użyciem pochodnych winy-lofenolu. Zaobserwował, że reakcja z użyciem 1- izopropoksy-2-winylobenzenu (24) w obecności katalizatora Gru I ulega inhibicji zamiast oczekiwanego produktu powstawał nowy, nieznany wcześniej związek 25. Reakcja kontrolna, mająca za zadanie wyeliminować inhibitujący wpływ (Z)-3-fenoksycyklookt-1-enu, przebiegła pozytywnie uzyskano tylko produkty oligomeryzacji (schemat 6). Schemat 6. Reaktywność katalizatora Grubbsa pierwszej generacji z (Z)-3-fenoksycyklookt-1-enem (po lewej) oraz w obecności 2-izopropoksy styrenu (po prawej). Dalsze badania wykazały że, kompleks Gru I reaguje ze styrenem 24 tworząc nowy nieopisany jeszcze wiązek rutenu 25. Kompleks ten pozbawiony jest jednego liganda fosfinowego, a jego centrum metaliczne jest chelatowane przez tlen z grupy eterowej, co ma znaczny wpływ na stabilność i aktywność katalizatora. Ponadto jest on odporny na działanie tlenu i wilgoci w dużo większym stopniu niż związki rutenu zawierające dwa ligandy fosfinowe, można go również odzyskiwać po reakcji przy pomocy chromatografii kolumnowej. Z uwagi na wysoki koszt kompleksu Gru I oraz niską wydajność (schemat 7), Hoveyda postanowił pójść śladami 43 A. Fürstner, J. Grabowski, C. W. Lehmann, J. Org. Chem., 1999, 64, 8275 8280. 44 H. J. Schanz, L. Jafarpour, E. D. Stevens, S. P. Nolan, Organometallics, 1999, 18, 5187 5190. 45 J. P. A. Harrity, M. S. Visser, J. D. Gleason, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 1488 1489. 46 J. P. A. Harrity, D. S. La, D. R. Cefalo, M. S. Visser, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2343 2351. 27

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Grubbsa i zastosować w syntezie pochodne diazowe (schemat 8). 47 Zabieg ten pozwolił skrócić ścieżkę syntezy katalizatora i jednocześnie poprawić końcową wydajność procesu. Schemat 7. Synteza katalizatora Hoveydy I generacji. Schemat 8. Synteza katalizatora Hoveydy I generacji z użyciem diazozwiązków. 1.5.2. Katalizatory II generacji Pierwsze dobrze zdefiniowane kompleksy rutenu z ligandami fosfinowymi, potocznie nazywane kompleksami I generacji, były bardzo ważnym etapem rozwoju katalizatorów metatezy. Zwiększona trwałość, odporność na wilgoć, tlen czy rozpuszczalniki protyczne były atutami, jakich nie miały kompleksy wolframu czy molibdenu. Jednak dopiero odkrycie z początku lat 90tych znacznie przyśpieszyło rozwój metatezy. W 1991 48,49,50 roku Arduengo otrzymał, a następnie w pełni scharakteryzował, pierwszy N-heterocykliczny karben w formie krystalicznej (NHC ang. N-heterocyclic carbene). Związek 29 wykazywał stabilność pod nieobecność tlenu i wilgoci do tego stopnia, że udało się nawet zmierzyć jego temperaturę topnienia. Wyizolowany karben jest stabilny nie tylko z przyczyn elektronowych, ale również sterycznych. Atomy azotu są donorami elektronów π na orbital p węgla karbenowego oraz wyciągają elektrony σ, natomiast duże podstawniki adamantylowe osłaniają węgiel karbenowy. Wszystko to składa się na wysoką trwałość i stabilność 29. Schemat 9. Synteza karbenu Arduengo. 47 J. S. Kingsbury, J. P. A. Harrity, P. J. Bonitatebus, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 791 799. 48 A. J. Arduengo, R. L. Harlow, M. Kline, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 361 363. 49 A. J. Arduengo, J. R. Goerlich, W. J. Marshall, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11027 11028. 50 A. J. Arduengo, F. Davidson, H. V. R. Dias, J. R. Goerlich, D. Khasnis, W. J. Marshall, T. K. Prakasha, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 12742 12749. 28

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Na połączenie faktów nie trzeba było długo czekać trwałość, stabilizacja, zarówno elektronowa jak i steryczna, oraz właściwości nukleofilowe, które w pewien sposób upodabniają ligandy NHC do fosfin czynią je idealnymi ligandami dla kompleksów rutenowych. W 1998 Herrmann 51 zsyntetyzował i opisał pierwsze kompleksy posiadające dwa N-heterocykliczne nienasycone ligandy NHC w miejsce fosfin. Katalizatory posiadały umiarkowaną aktywność, jednakże w reakcjach ROMP cyklooktenu i norbornenu działały znacznie lepiej niż Gru I, wykazywały również dobrą aktywność w reakcji zamknięcia pierścienia 1,7-oktadienu. Rysunek 5. Pierwsze kompleksy typu Grubbsa z ligandami NHC. W 1999 niezależnie od siebie grupy Grubbsa, 52,53 Nolana 54 i Herrmanna 55 wprowadziły w sferę koordynacyjną kompleksu rutenu Gru I tylko jeden ligand NHC, co miało nieoceniony wpływ na dalszy rozwój badań nad katalizatorami metatezy. Okazało się, że zastąpienie jednej tylko fosfiny N-heterocyklicznym karbenem drastycznie zmienia zarówno trwałość kompleksów jak i ich aktywność w reakcjach metatezy. Badania kompleksów z ligandami IMes i SIMes pokazały, że te drugie posiadające nasycony, a co za tym idzie mniej elektrodonorowy ligand są bardziej aktywne w reakcjach metatezy. Kompleksy Gru II i Gru II katalizują reakcje RCM 2,2-diallilomalonianu dietylu i ROMP cyklooktadienu do 1000 razy szybciej niż ich prekursor 51 T. Weskamp, W. C. Schattenmann, M. Spiegler, W. A. Herrmann, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2490 2493. 52 M. Scholl, T. M. Trnka, J. P. Morgan, R. H. Grubbs, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2247 2250. 53 M. Scholl, S. Ding, C. W. Lee, R. H. Grubbs, Org. Lett., 1999, 1, 953 956. 54 J. Huang, E. D. Stevens, S. P. Nolan, J. L. Petersen, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674 2678. 55 L. Ackermann, A. Fürstner, T. Weskamp, F. J. Kohl, W. A. Herrmann, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4787 4790. 29

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Gru I. 56 Wykazują również niewielką aktywność w reakcjach RCM substratów z tróji czteropodstawionymi wiązaniami podwójnymi. Kompleks 36 jest zwyczajowo nazywany kompleksem Grubbsa II generacji. Znanych jest wiele metod wprowadzania liganda NHC w strefę koordynacyjną rutenu. Do najpopularniejszych należy m. in. generowanie adduktu alkoksylowego in situ, oraz następcza reakcja z kompleksem rutenu (schemat 12). Z kolei kompleksy z nienasyconymi ligandami NHC otrzymuje się przeważnie na drodze reakcji wolnego karbenu z wybranym kompleksem rutenu (schematy 10 i 11). Schemat 10. Synteza bisnhc Herrmann. Schemat 11. Synteza Gru II Grubbs (po lewej) i Nolan (po prawej). Schemat 12. Synteza katalizatora Gru II. W 1999 57 roku Nolan jako pierwszy opisał syntezę kompleksu indenylidenowego zawierającego w sferze koordynacyjnej ligand NHC. Reakcję przeprowadzono mieszając wolny karben 37 lub 41 z katalizatorem indenylidenowym I generacji 21 lub 22. Po czterech godzinach otrzymano dobre wydajności dla kompleksów zarówno z ligandami IMes, jak i IPr, zarówno w przypadku użycia kompleksów M1 i M10 (schemat 13). Zbadano stabilność termiczną kompleksów najbardziej trwałymi okazały się kompleksy z ligandami PCy 3 wytrzymujące temperaturę nawet 80 C. 56 C. W. Bielawski, R. H. Grubbs, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2903 2906. 57 L. Jafarpour, H. J. Schanz, E. D. Stevens, S. P. Nolan, Organometallics, 1999, 18, 5416 5419. 30

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 13. Synteza katalizatorów Ind II z ligandem IPr (po lewej) i IMes (po prawej). Chociaż kompleks indenylidenowy II generacji 44 jest znany od bardzo dawna, opis syntezy pojawił się dopiero w zgłoszeniu patentowym Puentenera i Scalone w 2006. 58 W dwuczęściowej sekwencji reakcji, pierwszy etap polega na generowaniu in situ karbenu z chlorkowej soli imidazoliniowej (46), który następnie reaguje z Ind I (22) we wrzącym heksanie (schemat 14 po prawej). Dwa lata później, w 2008 roku, Verport jako pierwszy opublikował syntezę katalizatora znanego dziś pod nazwą handlową Umicore M2, z użyciem adduktu chloroformowego 45, uzyskując dobrą wydajność 82% (schemat 14 po lewej). Schemat 14. Synteza katalizatora indenylidenowego drugiej generacji. Badania aktywności katalitycznej 44 pokazują, że w temperaturze pokojowej kompleks charakteryzuje się wolniejszą inicjacją niż katalizatory typu Grubbsa. 59 Jednakże, zwiększenie temperatury do 80 C, a także wykorzystanie w reakcjach modelowych zatłoczonych substratów, powoduje odwrócenie trendu i pozwala na otrzymanie dobrych wyników przy użyciu kompleksu 44. W roku 2000 Hoveyda 60 używając kompleksu Hov I (25), zsyntetyzował i opisał pierwszy pozbawiony fosfin kompleks obecnie nazywany zwyczajowo katalizatorem Hoveydy- Grubbsa drugiej generacji, w skrócie Hov II (48) poprzez wymianę liganda fosfinowego na N-heterocykliczny karben. Ten sam kompleks udało się otrzymać w reakcji Gru II z 1-izopropoksy-2-winylobenzenem (24) w obecności chlorku miedzi, mającego za zadanie wiązać wolną fosfinę (schemat 15). Badania wykazały że kompleks jest aktywny w reakcjach 58 K. Puentener, M. Scalone, WO 2006/111491. 59 H. Clavier, S. P. Nolan, Chem. Eur. J., 2007, 13, 8029 8036. 60 S. B. Garber, J. S. Kingsbury, B. L. Gray, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 8168 8179. 31

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury cyklizacji małych zatłoczonych substratów. 60 Dodatkową zaletą Hov II jest możliwość jego odzyskania po reakcji nawet do 60%. W tym samym roku grupa Blecherta 61 zastosowała analogiczne podejście do syntezy kompleksu 47 używając kompleksu Hov I (schemat 16). W dwuetapowej syntezie udało się otrzymać związek z wydajnością równą 75%. W pierwszym etapie wygenerowano karben 46 w mieszaninie PhMe/THF, po dodaniu katalizatora pierwszej generacji otrzymano formę niedomkniętą zawierająca zarówno styren jak i tricykloheksylofosfinę. Forma przejściowa była na tyle stabilna, że udało się ją wydzielić i scharakteryzować. W celu zakończenia reakcji mieszaninę rozpuszczalników odparowano i w jej miejsce dodano chloroformu, całość mieszano w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji. Wydajność udało się poprawić zastępując tert-butanolan potasu tert-amylanem potasu oraz stosując dodatek chlorku miedzi, wydajność 92% (schemat 17). 62 Schemat 15. Synteza katalizatora Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji Hoveyda. Schemat 16. Synteza katalizatora Hoveydy-Grubbsa Blechert. Schemat 17. Synteza katalizatora Hoveydy-Grubbsa Grela. 61 S. Gessler, S. Randl, S. Blechert, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9973 9976. 62 M. Bieniek, A. Michrowska, Ł. Gułajski, K. Grela, Organometallics, 2007, 26, 1096 1099. 32

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Kompleks Hoveydy-Grubbsa II generacji jest w tej chwili jednym z najczęściej używanych katalizatorów reakcji metatezy olefin. Wysoka stabilność w obecności wilgoci oraz powietrza, a także możliwość odzyskiwania go po reakcji, są dużymi atutami i zapewniają wysoką popularność tego kompleksu. 1.5.3. Katalizatory do zadań specjalnych Pomimo wielu modyfikacji strukturalnych mających na celu udoskonalenie istniejących kompleksów, nie udało się zsyntetyzować katalizatora uniwersalnego. Żaden z zsyntetyzowanych do tej pory związków rutenu nie jest pozbawiony wad, natomiast badania nad ich aktywnością pokazują pewne trendy dotyczące ukierunkowanych zastosowań poszczególnych katalizatorów jakimi mogą być np.: reakcje etenolizy, polimeryzacje, odporność na bardzo wysokie temperatury, aktywność w środowisku wodnym czy specjalne linkery pozwalające na łatwe oczyszczanie produktu. 1.5.3.1. Katalizatory III generacji katalizatory do polimeryzacji W 2002 roku Grubbs 63,64 opisał kompleks z ligandami pirydynowymi w sferze koordynacyjnej rutenu. Zastąpienie fosfiny bardziej labilnym ligandem pirydynowym znacznie zwiększyło możliwości katalityczne kompleksu 50 w reakcji metatezy krzyżowej z akrylonitrylem. Ligandy pirydynowe dużo chętniej oddysocjowują od rutenu, ułatwiając powstawanie formy aktywnej kompleksu. Schemat 18. Synteza katalizatorów o przyśpieszonej inicjacji. Katalizatory przebadano w reakcjach polimeryzacji norbornenu uzyskując bardzo dobre wyniki. W 2008 roku jednocześnie z syntezą katalizatora indenylidenowego drugiej generacji 63 J. A. Love, J. P. Morgan, T. M. Trnka, R. H. Grubbs, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4035 4037. 64 T.-L. Choi, R. H. Grubbs, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 1743 1746. 33

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury M2 (44) Verport opublikował kompleks indenylidenowy 52 posiadający w miejsce fosfiny ligand pirydynowy. 65 Aktywność kompleksu testowano w reakcji ROMP 1,5-cyklooktadienu. 66 Dodatkowe testy w reakcjach CM i RCM małych pierścieni nie dały dobrych rezultatów. 67 1.5.3.2. Katalizatory Bertranda katalizatory do etenolizy Nie od dziś wiadomo, że surowce naturalne i metody ich przekształcania zyskują coraz większe znaczenie w światowej gospodarce. Jedną z reakcji, która od wielu lat budzi szczególne zainteresowanie jest etenoliza nienasyconych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Często napotykanym problemem przy użyciu standardowych katalizatorów metatezy olefin tj. Hov II czy Gru II są bardzo niskie wartości TON na poziomie 2000 5000. Dla porównania te same katalizatory w reakcjach z (Z)-2-butenem czy homometatezie pochodnych kwasu oleinowego pozwalają na osiąganie tonów na poziomie 400000. 68,69 Przełom nastąpił gdy Bertrand w 2007 70 roku opublikował katalizatory metatezy olefin z tzw. ligandem CAAC (ang. cyclic alkyl amino carbene). W 2008 roku razem z Grubbsem przetestowali kompleksy w reakcji etenolizy uzyskując ton 35000. 71 Do dziś najwyższy zanotowany TON jaki udało się osiągnąć przy użyciu zaledwie 1 ppm katalizatora wynosi 340000, co znacznie przewyższa poziom, przy którym proces prowadzony w skali przemysłowej jest uznawany za opłacalny (wedle doniesień literaturowych wartość TON w takim przypadku powinna być wyższa niż 50000). 72 Schemat 19. Synteza katalizatora z ligandem CAAC. 1.5.3.3. AquaMet, GreenCat - katalizatory do metatezy w zielonych rozpuszczalnikach Z punktu widzenia przemysłu stosowanie rozpuszczalników organicznych, np.: toluenu czy heksanu, jest kosztownym przedsięwzięciem, w szczególności, że nie zawsze jest możliwość odzyskania medium reakcyjnego. Rzecz staje się jeszcze bardziej skomplikowana gdy zachodzi konieczność stosowania chlorku metylenu czy dichloroetanu, potocznie nazywanych rozpuszczalnikami chlorowcowanymi, które mają niekorzystny wpływ na środowisko i są jeszcze bardziej toksyczne. Sporządzono są listy tzw. zielonych rozpuszczalników, idealnych 65 S. Monsaert, R. Drozdzak, V. Dragutan, I. Dragutan, F. Verpoort, Eur. J. Inorg. Chem., 2008, 432 440. 66 R. Karch, C. Slugovc, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2008, 46, 4630 4635. 67 S. Monsaert, E. d. Canck, R. Drozdzak, P. v. d. Voort, F. Verpoort, J. C. Martins, P. M. S. Hendrickx, Eur. J. Org. Chem., 2009, 655 665. 68 M. B. Dinger, J. C. Mol, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 671 677. 69 J. Patel, S. Mujcinovic, W. R. Jackson, A. J. Robinson, A. K. Serelisb, C. Such, Green Chem., 2006, 8, 450 454. 70 D. R. Anderson, V. Lavallo, D. J. O'Leary, G. Bertrand, R. H. Grubbs, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 7262 7265. 71 D. R. Anderson, T. Ung, G. Mkrtumyan, G. Bertrand, R. H. Grubbs, Y. Schrodi, Organometallics, 2008, 27, 563 566. 72 K. A. Burdett, L. D. Harris, P. Margl, B. R. Maughon, T. Mokhtar, P. C. Saucier, E. P. Wasserman, Organometallics, 2004, 23, 2027 2047. 34

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury z punktu widzenia ekonomii i ekologii, do których należą m.in.: woda, 73 DMC, 74 EtOAc 75 czy 2-MeTHF. 76 Woda jako medium reakcyjne dla reakcji metatezy jest o tyle kłopotliwa, że katalizatory takie jak Hov II czy Gru II są w niej nierozpuszczalne. Połowicznym rozwiązaniem jest stosowanie mieszanin MeOH lub EtOH z wodą, jednak z uwagi na wrażliwość kompleksów na grupy hydroksylowe istnieje ryzyko szybkiej dekompozycji katalizatorów. Inne podejście zastosowała w 2012 grupa Greli we współpracy z Apeiron Synthesis publikując katalizator rozpuszczalny i aktywny w wodzie (schemat 20). 73 Schemat 20. Synteza katalizatora AquaMet. Kolejnym przykładem ukierunkowanego kompleksu jest 61 znany pod nazwą handlową GreenCat. 77 Z uwagi na rozbudowaną część benzylidenową miał być łatwy do oddzielania od produktów metatezy na żelu krzemionkowym. Zawartość śladów rutenu po oczyszczaniu mieściła się w granicach 58 184 ppm przy loadingu 1 %mol. W trakcie badań okazało się również że doskonale nadaje się do prowadzenia reakcji w wielu mniej popularnych rozpuszczalnikach jak octan etylu czy metanol, bez konieczności stosowania ochronnej atmosfery gazu obojętnego. Dodatkowo, kompleks jest aktywny w reakcjach metatezy z zatłoczonymi substratami, umożliwia syntezę wiązań trójpodstawionych. Rysunek 6. Katalizator GreenCat 73 K. Skowerski, G. Szczepaniak, C. Wierzbicka, Ł. Gułajski, M. Bieniek, K. Grela, Catal. Sci. Technol., 2012, 2, 2424 2427. 74 H. Bilel, N. Hamdi, F. Zagrouba, C. Fischmeister, C. Bruneau, Green Chem., 2011, 13, 1448 1452. 75 K. Skowerski, J. Białecki, A. Tracz, T. K. Olszewski Green Chem., 2014, 16, 1125 1130. 76 M. Smoleń, M. Kędziorek, K. Grela, Catal. Commun., 2014, 44, 80 84. 77 K. Skowerski, P. Kasprzycki, M. Bieniek, T. K. Olszewski, Tetrahedron, 2013, 69, 7408 7415. 35

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 1.6. Rodzaje metatezy olefin Znanych jest wiele rodzajów metatezy olefin, a do najważniejszych należą: CM - Metateza krzyżowa, oraz jej warianty np.: homodimeryzacja lub etenoliza Reakcje polimeryzacji ADMET i ROMP Reakcje otwarcia i zamykania pierścienia RCM i ROM Metateza alkeninów prowadząca do syntezy sprzężonych dienów. Poniżej omówię najważniejsze rodzaje. Schemat 21. Najważniejsze rodzaje metatezy. 1.6.1. Metateza krzyżowa Możliwość wprowadzenia niemal dowolnej grupy funkcyjnej, a tym samym łatwa funkcjonalizacja cząsteczki jest niezwykle istotna i potrzebna w syntezie organicznej. Łagodne warunki prowadzenia reakcji, niski koszt substratów oraz nowoczesne katalizatory metatezy olefin pozwalają konkurować metatezie krzyżowej (CM) z innymi reakcjami syntezy wiązań węgiel-węgiel: Negishiego, Suzukiego czy Stilla. Z punktu widzenia ekonomii atomowej jest to reakcja bardzo korzystna powstaje główny produkt oraz etylen (w przypadku reagowania dwóch terminalnych wiązań), który jest usuwany w trakcie reakcji przesuwając stan równowagi w stronę produktów. Metateza olefin znalazła szerokie zastosowanie zarówno 36

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury w przemyśle 78 jak i syntezie organicznej. 79,80,81 W wyniku metatezy krzyżowej między dwiema terminalnymi olefinami teoretycznie powstają trzy związki: oczekiwany produkt oraz dwa homodimery (Schemat 21). Z uwagi na brak kontroli selektywności za ilość każdego z produktów metatezy w przypadku zmieszania równych ilości dwóch olefin odpowiada statystyka. W celu zwiększenia prawdopodobieństwa powstania pożądanej cząsteczki konieczne jest stosowanie jednej z olefin w nadmiarze (Schemat 22). Schemat 22. Wybrane przykłady metatezy krzyżowej. Często napotykanym problemem jest trwałość katalizatora w trakcie prowadzenia reakcji, jego rozpad powoduje powstawanie wodorków rutenu, które są odpowiedzialne za izomeryzację wiązania podwójnego, 82 co z kolei wpływa negatywnie na dystrybucję produktów. Proces migracji można hamować stosując pochodne 1,4-benzochinonu, 83 kwas octowy,83 83 lub inne dodatki. 84 Znaczące utrudnienie w planowaniu metatezy stanowi fakt, że nie wszystkie olefiny jednakowo chętnie reagują np.: akrylany, 85 sulfony winylowe, 86 czy sterycznie zatłoczone olefiny. 87 Problem uszeregowania olefin wedle ich reaktywności został częściowo rozwiązany dzięki badaniom Grubbsa i sposobie klasyfikacji jaki wprowadził. 88 Istotnym zagadnieniem jest konfiguracja wiązania podwójnego po reakcji. Z uwagi na towarzyszący metate- 78 C. S. Higman, J. A. M. Lummiss, D. E. Fogg, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3552 3565. 79 J. C. Mol, J. Mol. Catal. A: Chem., 2004, 213, 39 45. 80 D. Hughes, P. Wheeler, D. Ene, Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1938 1962. 81 Y. Dong, J. B. Matson, K. J. Edgar, Biomacromolecules 2017, 18, 1661 1676. 82 S. H. Hong, M. W. Day, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 7414 7415. 83 S. H. Hong, D. P. Sanders, C. W. Lee, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17160 17161. 84 Formentin, J. Org. Chem. 2005, 70, 8235 85 G. S. Forman, R. P. Tooze, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 5863 5866. 86 A. Michrowska, M. Bieniek, M. Kim, R. Klajn, K. Grela, Tetrahedron, 2003, 59, 4525 4531. 87 I. C. Stewart, C. J. Douglas, R. H. Grubbs, Org. Lett., 2008, 10, 441 444. 88 A. K. Chatterjee, T.-L. Choi, D. P. Sanders, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 11360 11370. 37

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury zie olefin mechanizm faworyzowane jest powstawanie izomeru E, jednakże w większości przypadków w mieszaninie reakcyjnej występuje mieszanina izomerów E/Z. 1.6.1.1. Reakcje butenolizy W pracy z 2005 roku Patel 89 przetestował katalizatory drugiej i trzeciej generacji w reakcji (Z)-2-butenu z trójglicerydem 71. Co ciekawe, rekcje prowadzono pod ciśnieniem atmosferycznym, a jako rozpuszczalnika użyto ciekłego (Z)-2-butenu (temp. 5 C). Najlepsze wyniki uzyskano dla handlowo dostępnego katalizatora Hov II - konwersja ponad 95% została osiągnięta w zaledwie cztery minuty, w obecności 0,6 %mol kompleksu, przy zmniejszeniu ilości 47 do 30 ppm otrzymano 93% konwersji, co pozwoliło na uzyskanie współczynnika TON równego 93 000. Rok później, w 2006 69 roku, ten sam zespół opublikował butenolizę oleinianu metylu (74). Stosując podobne warunki prowadzenia reakcji oraz potrójną destylację substratu uzyskano współczynnik TON równy 470 000, dla porównania najwyższy współczynnik uzyskany do tej pory w etenolizie wynosi 340 000. Schemat 23. Metateza (Z)-2-butenu z trójglicerydem. ( a brak danych dot. wydajności produktów) Schemat 24. Metateza (Z)-2-butenu z oleinianem metylu (74). ( a brak danych dot. wydajności produktów) 89 J. Patel, J. Elaridi, W. R. Jackson, A. J. Robinson, A. K. Serelisb, C. Suchb, Chem. Commun., 2005, 5546 5547. 38

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 1.6.2. Reakcje polimeryzacji Historycznie reakcja metatezy olefin została odkryta podczas badań nad polimeryzacją olefin, a ROMP (ang. ring opening metathesis polymerisation) jako pierwsza jej odmiana została opisana w literaturze. 5,90 Jest to przemiana powalająca na syntezę polimerów z mono- lub policyklicznych olefin, poprzez sekwencję otwarcia pierścienia i reagowania z kolejną molekułą. Z kolei w ADMET (ang. acyclic diene metathesis), innym przykładzie metatetycznej polimeryzacji, wykorzystuje się liniowe dieny. 1.6.2.1. ROMP Podstawowym substratem w metatezie z otwarciem pierścienia połączonej z polimeryzacją są pochodne norbornenu, bardzo łatwe do otrzymania na drodze reakcji Dielsa-Aldera cyklopentadienu czy furanu. To co czyni ww. pochodne tak atrakcyjnymi to duża energia naprężenia pierścienia, która powoduje bardzo szybką polimeryzację. Obecnie do głównych zastosowań ROMP należą synteza polimerów szczotkowych (ang. bottlebrush) 91, polimerów drabinowych (ang. ladderphanes ) 92 oraz polimerów cyklicznych. 93 Schemat 25. Polimeryzacja ROMP pochodnej norbornenu. 94 1.6.2.2. ADMET W reakcjach acyklicznej metatezy dienów syntetyzowane są polimery 95 powstałe z α,ω dienów, a siłą napędową reakcji jest wydzielający się etylen (lub inne małe, gazowe molekuły) usuwany w trakcie procesu. Istotnym problemem jest zachodząca izomeryzacja olefin, której skutkiem może być szeroka dystrybucja produktów. W celu ograniczenia migracji wiązań podwójnych stosuje się katalizatory pierwszej generacji lub dodaje inhibitorów, np. pochodnych benzochinonu. 83 Do najważniejszych zastosowań ADMET należy zaliczyć syntezę ciekłokrystalicznych polimerów. 96 90 H. S. Eleuterio US Patent 3074918,1963, Du Pont. 91 H. Lu, J. Wang, Y. Lin, J. Cheng, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13582 13583. 92 W.-Y. Lin, H.-W. Wang, Z.-C. Liu, J. Xu, C.-W. Chen, Y.-C. Yang, S.-L. Huang, H.-C. Yang, T.-Y. Luh, Chem. Asian J., 2007, 2, 764 774. 93 C. W. Bielawski, D. Benitez, R. H. Grubbs, Science, 2002, 297, 2041 2044. 94 S. Kobayashi, L. M. Pitet, M. A. Hillmyer, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 5794 5797. 95 P. M. O Donnell, K. Brzezinska, D. Powell K. B. Wagener, Macromolecules, 2001, 34, 6845 6849. 96 G. Trimmel, S. Riegler, G. Fuchs, C. Slugovc, F. Stelzer, Adv. Polym. Sci., 2005, 176, 43 87. 39

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 26. Polimeryzacja ADMET. ( a reakcja bez użycia rozpuszczalnika, b brak danych dot. wydajności polimeru 80) 1.6.3. Metateza z zamknięciem pierścienia RCM Metateza z zamknięciem pierścienia (ang. ring closing metathesis) jest obecnie jednym z najważniejszych narzędzi służących do otrzymywania związków cyklicznych. Pierwsze doniesienia literaturowe z 1980 roku dotyczyły makrocyklizacji prowadzącej odpowiednio do: cywetonu (Tsuji) 97 oraz pochodnej egzaltolidu (Villemin). 98 Od tamtej pory minęły niemal cztery dekady, a ilość publikacji dotyczących tematyki otrzymywania związków pierścieniowych stale rośnie czego dowodem są liczne prace przeglądowe. 99,100 W przeciwieństwie do opisanych wcześniej reakcji metateza z zamknięciem pierścienia, jest niezwykle wymagająca. Efektywność i wysoka wydajność tworzenia pierścieni zależy od wielu czynników, których spełnienie jest niezwykle trudne. Do najważniejszych należą: odpowiednio dobrane stężenie, temperatura, katalizator, czy rozpuszczalnik. Poniżej zwięźle opiszę wyżej wymienione parametry. 1.6.3.1. Wielkość i naprężenie pierścienia Reakcja RCM może podlegać kontroli termodynamicznej lub kinetycznej, w zależności od parametrów procesu. Dla małych pierścieni (5-7 członowych) obserwuje się tendencję do łatwej cyklizacji z uwagi na małe wartości naprężenia pierścienia. Cząsteczki o małej liczbie atomów (do 7) są termodynamicznie uprzywilejowane. Sprawa wygląda inaczej w przypadku średnich pierścieni, gdzie naprężenia wynikające z niekorzystnego ułożenia w przestrzeni są wysokie. W przypadku gdy produktem cyklizacji może być naprężona olefina, substrat dużo łatwiej ulega konkurencyjnej reakcji polimeryzacji, która jest faworyzowana kinetycznie. Dla dużych pierścieni, posiadających kilkanaście atomów, obserwujemy spadek naprężenia oraz więcej możliwości ułożenia w przestrzeni, co pozwala na zoptymalizowanie konformacji. Deryn Fogg badając zależność między wydajnością reakcji RCM, a wielkością pierścienia (rysunek 7) przetestowała aktywność serii dienów, które cyklizowały do laktonów zawierających od 7 do 20 atomów w pierścieniu. 101 Badając reakcje zamykania pierścienia w różnych 97 J. Tsuji, S. Hasiguchi, Tetrahedron Lett., 1980, 2955 2958. 98 D. Villemin, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1715 1718. 99 A. Deiters, S. F. Martin, Chem. Rev., 2004, 104, 2199 2238. 100 M. D. McReynolds, J. M. Dougherty, P. R. Hanson, Chem. Rev., 2004, 104, 2239 2258. 101 J. C. Conrad, M. D. Eelman, J. A. D. Silva, S. Monfette, H. H. Parnas, J. L. Snelgrove, D. E. Fogg, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1024 1025. 40

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury stężeniach molowych skorelowała wydajność makrocyklizacji z wielkością cząsteczki (rysunek 7). Dla przykładu 81 w stężeniu 5 mm cyklizuje z 29% wydajnością, 83 z jedną grupą metylenową więcej nie ulega cyklizacji wcale, a 85 pozwala na uzyskanie 41% produktu. Duże pierścienie, zawierające 14 atomów i więcej, w stężeniu 5 mm dają wydajności powyżej 90%. Rysunek 7. Wydajność otrzymywania laktonów w zależności od stężenia dienu i wielkości pierścienia. 1.6.3.2. Stan równowagi reakcji Oprócz związku pierścieniowego, który jest produktem termodynamicznym, może się również pojawiać produkt kinetyczny, będący dimerem bądź oligomerem powstałym z substratu. Jego powstawanie jest uwarunkowane zbyt niskim rozcieńczeniem i/lub wysoką aktywnością katalizatora metatezy. Aby przesunąć równowagę reakcji w stronę docelowego makrocykla, przy jednoczesnym zminimalizowaniu powstawania dimeru, stosuje się różne techniki. 1.6.3.3. Stężenie Jest to bardzo ważny parametr w reakcjach RCM. Dla małych pierścieni efektywne stężenie waha się w granicach 0,1-0,2 M, 102 czasami prowadzi się reakcje bez udziału rozpuszczalnika. 103 Wraz ze wzrostem wielkości pierścienia sytuacja ulega komplikacji. Aby zminimalizować interakcje międzycząsteczkowe prowadzące do procesów dimeryzacji-oligomeryzacji konieczne jest stosowanie wysokich rozcieńczeń nawet 0,5 mm. Dobrą ilustracją takiej zależności są badania prowadzone przez Bacha z 2002 roku. 104 Zmniejszenie stężenia substratu (87) z 6 do 0,5 mm, przy zachowaniu pozostałych warunków, pozwoliło na trzykrotny wzrost wydajności makrocyklizacji (schemat 27). Z kolei RCM dla 84 przy stężeniu 5 mm zachodziło 102 O. Ablialimov, M. Kędziorek, M. Malińska, K. Woźniak, K. Grela, Organometallics, 2014, 33, 2160 2171. 103 M. D. E. Forbes, J. T. Patton, T. L. Myers, H. D. Maynard, D. W. Smith Jr., G. R. Schulz, K. B. Wagener, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10978 10980. 104 T. Bach, A. Lemarchand, Synlett, 2002, 8, 1302 1304. 41

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury z ilościową wydajnością, podczas gdy zwiększenie stężenia do 0,1 M spowodowało niemal wyłącznie powstanie oligomerów, prowadząc do otrzymania zaledwie 10% produktu (rysunek 7). Schemat 27. Efekt stężenia synteza laktamu. 1.6.3.4.Temperatura Równie istotna w reakcjach zamykania pierścienia jest temperatura. Pozwala na skrócenie czasu inicjacji katalizatora i zwiększenie wydajności produktu. Ma to szczególne znaczenie w przypadku katalizatorów o wolniejszej inicjacji. Podczas syntezy totalnej Ophiriny B 105 (90) (Schemat 28) zastosowano efekt temperaturowy w dwóch celach. Po pierwsze, zwiększono wydajność produktu, po drugie ustalono, że powstający w reakcji dimer jest produktem kinetycznym i można go z powodzeniem przekształcić w makrocykl. Schemat 28. Synteza prekursora Ophiriny B (90). Schemat 29. Synteza inhibitora proteazy HCV BILN2061 (92). 105 M. T. Crimmins, B. H. Brown, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 10264 10266. 42

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Shu i współpracownicy w 2008 106 roku podczas syntezy inhibitora proteazy HCV BILN2061 (92 na schemacie 29) wykazali, że niemal dwukrotnie zwiększenie temperatury (z 60 do 110 C), przy jednoczesnym dziesięciokrotnym zmniejszeniu załadunku katalizatora, pozwala na uzyskanie lepszego wyniku (wzrost z 87 do 97%) dla kluczowego etapu makrocyklizacji. 1.6.3.5. Czas Wydłużenie czasu reakcji bardzo często umożliwia konsumpcję zarówno nieprzereagowanego substratu, jak również powstających w trakcie reakcji produktów ubocznych, tj. oligomerów. W fazie początkowej obserwuje się szybki spadek stężenia dienu, który ulega transformacji zarówno w makrocykl, jak również w kinetycznie trwałe produkty, będące wynikiem łączenia się monomerów. Fogg w 2007 udowodniła, że powstające na początku reakcji makrocyklizacji oligomery mogą zostać przekształcone w laktony przy odpowiednio długim czasie prowadzenia reakcji. 103 Bardzo ważnym jest odpowiednie monitorowanie postępu reakcji w celu stwierdzenia konsumpcji zarówno substratu, jak i tworzących się oligomerów. Do najprostszych metod należy chromatografia cienkowarstwowa TLC, do bardziej zaawansowanych techniki chromatograficzne często sprzężone z analizatorem mas. Schemat 30. Produkty RCM w zależności od czasu prowadzenia reakcji. 1.6.3.6. Dobór katalizatora Wybór odpowiedniego katalizatora ma ogromne znaczenie w powodzeniu wielu reakcji, w tym makrocyklizacji. Z uwagi na konieczność stosowania wysokich rozcieńczeń i długich czasów reakcji istotne jest żeby katalizatory były trwałe w środowisku reakcyjnym oraz aktywne. Efekt zastosowania odpowiedniego kompleksu pokazuje Grela w pracy z 2013 roku w której bada wpływ budowy liganda NHC na wydajność reakcji cyklizacji. 107 Reakcja z użyciem kompleksu 97 ze zredukowanym sterycznie ligandem pozwala na otrzymanie wyższej wydajności (75%), aniżeli z handlowo dostępnym kompleksem Ind II (45%). 106 C. Shu, X. Zeng, M.-H. Hao, X. Wei, N. K. Yee, C. A. Busacca, Z. Han, V. Farina, C. H. Senanayake, Org. Lett., 2008, 10, 1303 1306. 107 C. Torborg, G. Szczepaniak, A. Zieliński, M. Malińska, K. Woźniak, K. Grela, Chem. Commun., 2013, 49, 3188 3190. 43

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 31. RCM pochodnej malonianu dietylu 95. O zróżnicowanej aktywności katalitycznej świadczy praca Fürstnera z 2000 roku. Podczas reakcji makrocyklizacji związku 98 użyto kompleksów Grubbsa pierwszej i drugiej generacji. Żeby uzyskać 73% wydajności dodano aż 19 %mol kompleksu Gru I, 108 natomiast rok później 5 %mol katalizatora Gru II wystarczyło żeby uzyskać 85% wydajności wydzielonego produktu (Schemat 32). 109 Schemat 32. Wydajność makrocyklizacji w zależności od użytego katalizatora. 1.6.3.7. Dobór rozpuszczalnika Standardowe rozważania przy wyborze rozpuszczalnika obejmują przede wszystkim: rozpuszczalność, zarówno substratów jak i produktów interakcji z medium reakcyjnym oraz temperatury prowadzenia reakcji. Trzeba mieć również na uwadze, że medium reakcyjne może wpływać na szybkość inicjacji katalizatora oraz jego stabilność. Fürstner i Nolan pokazali, że w syntezie makrocyklicznych laktonów bardzo dobrze sprawdza się toluen, powalając na otrzymanie wysokich wydajności. 110 Z kolei Marcaurelle w swojej pracy wykazał pozytywny efekt chlorku metylenu w makrocyklizacji amidów (o 20% lepsza wydajność niż w przypadku użycia toluenu). 111 Grela i współpracownicy pokazali pozytywny wpływ perfluorowanych rozpuszczalników w reakcji zamykania pierścienia w pochodnej malonianu dietylu przy użyciu katalizatorów pierwszej i drugiej generacji. 112 108 A. Fürstner, G. Seidel, N. Kindler, Tetrahedron, 1999, 55, 8215 8230. 109 A. Fürstner, O. R. Thiel, N. Kindler, B. Bartkowska, J. Org. Chem. 2000, 65, 7990 7995. 110 A. Fürstner, O. R. Thiel, L. Ackermann, H.-J. Schanz, S. P. Nolan J. Org. Chem., 2000, 65, 2204 2207. 111 S. Dandapani, J. T. Lowe, E. Comer, L. A. Marcaurelle, J. Org. Chem., 2011, 76, 8042 8048. 112 C. Samojłowicz, M. Bieniek, A. Zarecki, R. Kadyrov, K. Grela, Chem. Commun., 2008, 6282 6284. 44

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 33. Zastosowanie metatezy z zamknięciem pierścienia. 45

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 1.6.3.8. Zastosowania i ograniczenia Metateza z zamknięciem pierścienia daje możliwość syntezy niezliczonej ilości związków m.in.: leków, związków naturalnych czy środków zapachowych. Na schemacie 33 przedstawiłem przykładów z zaznaczeniem etapu cyklizacji. Jednakże pomimo całej swojej użyteczności reakcja metatezy z zamknięciem pierścienia nie jest pozbawiona wad. Do najważniejszych należą: izomeryzacja wiązań podwójnych, katalizowana przez wodorki rutenu powstające w wyniku rozkładu kompleksów metatezy, która wpływa na obniżenie selektywności reakcji konieczność stosowania wysokich rozcieńczeń dla średnich i dużych pierścieni z uwagi na konkurencyjne procesy oligomeryzacji konieczność użycia dużych ilości katalizatora długi czas prowadzenia reakcji 46

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 2.1. Oleje i tłuszcze Światowy szczyt ONZ w sprawie zrównoważonego rozwoju, który odbył się w Johannesburgu w 2002 roku, miał za zadanie promować zrównoważone wykorzystanie biomasy. 113 Okazuje się, że biomasa może być produkowana w wystarczających ilościach, żeby pokryć zapotrzebowanie nie tylko konsumenckie, ale również przemysłowe. Z punktu widzenia historii oleje roślinne i tłuszcze zwierzęce są najważniejszym surowcem odnawialnym w przemyśle chemicznym. Dla przykładu kwasy tłuszczowe są przekształcane w mydła, estry, czy amidy. Z kolei redukcja grupy karboksylowej prowadzi do powstania długołańcuchowych alkoholi, które są prekursorami środków powierzchniowo czynnych. 114 W skład podstawowych oleochemikaliów wchodzą: kwasy tłuszczowe (ok 52%), oraz ich estry metylowe (ok 11%), aminy (ok 9%) i alkohole (ok. 25%). Znajdują zastosowanie w produkcji farb, lakierów, smarów 115 czy powłok ochronnych. 116 W ciągu ostatnich lat obserwuje się znaczący wzrost udziału pochodnych estrowych nienasyconych kwasów tłuszczowych ze względu na wzrost zainteresowania biodieslem. W latach 1999/2000 produkcja biomasy wyniosła ok. 90 milionów ton. Natomiast w 2015/2016 wartość ta uległa podwojeniu do 177 Mt. 117 Czym spowodowana jest tak duża i stale rosnąca produkcja? Z jednej strony obserwuje się ciągły wzrost populacji ludzi na Ziemi, co zwiększa zapotrzebowanie w przemyśle gastronomicznym. Drugi ważny powód to próba odejścia od paliw kopalnych jako głównych źródeł energii i surowców w przemyśle. 12 zasad zielonej chemii sformułowanej przez Anastasa i Warnera stało się swoistym przewodnikiem przyjętym bardzo szybko nie tylko przez środowiska akademickie, ale także przez przemysł. 118 Nowoczesna chemia organiczna to nie tylko nowe metody syntezy związków i coraz bardziej zaawansowana aparatura, jest to również umiejętność zastosowania surowców odnawialnych z biomasy na szeroką skalę. Choć jest to całkowicie uzasadnione postępowanie, a co ważne dużo bardziej bezpieczne dla środowiska, jest to często trudne do realizacji z praktycznego punktu widzenia. Obecnie przemysł jest nastawiony przede wszystkim na wykorzystanie i obróbkę paliw kopalnych: głównie węglowodorów pochodzących z ropy naftowej, także z węgla kamiennego, łupków czy gazu ziemnego, więc dostosowanie istniejącej aparatury do przetwarzania biomasy wymaga czasu oraz znacznych nakładów finansowych. Nie bez znaczenia jest też fakt, że z biomasy bardzo rzadko można wyodrębnić jedną grupę związków, 113 http://www.johannesburgsummit.org (dostęp 10.10.2017). 114 A. Fernándeza, C. Scorzzaa, A. Usubillagaa, J.-L. Salagerb, J. Surfactants Deterg., 2005, 8, 187 191. 115 H. Wagner, R. Luther, T. Mang, Appl. Catal. A, 2001, 221, 429 442. 116 F. N. Jones, Alkyd Resins. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Online Ed. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2003 pp. 429 446. 117 https://www.statista.com/statistics/263978/global-vegetable-oil-production-since-2000-2001/ (dostęp 10.10.2017) 118 P. T. Anastas, J. C. Warner, Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford University Press, New York, 1998, pp. 30. 47

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury przeważnie są to mieszaniny. Ponadto, z chemicznego punktu widzenia, wiele składników z niej wyodrębnianych jest wielofunkcyjnymi związkami organicznymi, co utrudnia selektywne przekształcenie ich w cenne związki. Pomimo opisanych powyżej trudności wykorzystanie biomasy zyskuje coraz większą popularność zarówno w przemyśle energetycznym jak i chemicznym. Poniżej opiszę zwięźle najważniejsze zastosowania w syntezie i przemyśle. 2.1.1. Reakcje metatezy Funkcjonalizacja cząsteczek z wykorzystaniem reakcji metatezy jest prowadzona przy użyciu dwóch zasadniczych strategii: homodimeryzacji prowadzącej do syntezy symetrycznych molekuł oraz metatezy krzyżowej w celu wprowadzenia konkretnej grupy w obręb cząsteczki. Druga strategia jest stosowana znacznie częściej, niestety pojawia się problem reakcji ubocznych - dimeryzacji substratów, co powoduje spadek selektywności. Schemat 34. Wybrane przykłady metatezy krzyżowej pochodnych kwasów tłuszczowych. ( a wydajność GC, b brak danych dot. izomerów E/Z) Reakcje metatezy krzyżowej mają na celu syntezę bloków budulcowych wykorzystywanych następnie w produkcji polimerów. Przykładami takich procesów są m.in. reakcje oleinianu metylu z (Z)-1,4-diacetoksybut-2-enem, czy rycynolanu metylu z akrylonitrylem. 48

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Związki 111, oraz 115 są prekursorami przede wszystkim poliestrów i poliamidów, np. PA11. 119,120 Reakcja 112 z nadmiarem akrylanu metylu prowadzi do otrzymania nowej grupy produktów, również znajdujących zastosowanie w przemyśle polimerycznym. 121 Do ważnych transformacji należy również zaliczyć syntezy feromonu ORL 122 (123) i triakontanolu 123 (121) będącego hormonem wzrostu roślin mających duże znaczenie w rolnictwie. Schemat 35. Otrzymywanie triakontan-1-olu 121 (po lewej) oraz feromonu ORL 123 (po prawej). 2.1.2. Utlenianie 2.1.2.1. Epoksydacja Epoksydacja kwasów tłuszczowych i ich pochodnych dostarcza związków będących prekursorami plastyfikatorów, różnego rodzaju barwników, czy środków poślizgowych jak również substratów do syntezy pochodnych polioli. Na schemacie 36 przedstawiona jest stereoselektywna metoda utleniania rycynolanu metylu z użyciem VO(acac) 2 i TBPH. 124 Synteza, pomimo doskonałej wydajności i selektywności, wymaga użycia kosztownych odczynników podczas 119 G. A. Abel, K. O. Nguyen, S. Viamajala, S. Varanasi, K. Yamamoto, RSC Adv. 2014, 4, 55622 55628. 120 X. Miao, R. Malacea, C. Fischmeister, C. Bruneau, P. H. Dixneuf, Green Chem., 2011, 13, 2911 2919. 121 A. Rybak, M. A. R. Meier, Green Chem. 2007, 9, 1356 1361. 122 R. Malacea, P. H. Dixneuf, Green Metathesis Chemistry, Springer, Dordrecht, 2010, pp. 185 206. 123 J. C. Mol, Green Chem., 2002, 4, 5-13. 124 A. M. Davletbakova, N. Z. Baibulatova, V. A. Dokichev, R. R. Muslukhov, S. G. Yunusova, M. S. Yunusov, Russ. J. Org. Chem., 2001, 37, 1220 1222. 49

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury gdy równie skuteczny, tani i mający mniejszy wpływ na środowisko jest nadtlenek wodoru H 2 O 2. 125,126,127 Na schemacie 37 przedstawione zostały wybrane produkty powstałe po otwarciu epoksydu. Diole służą do produkcji biolubrykantów 128 oraz jako monomery w syntezie poliestrów i poliuretanów, 129 natomiast reakcja z odczynnikiem Gillmana prowadzi do rozgałęziania łańcucha bocznego. 130 Schemat 36. Epoksydacja rycynolanu metylu. Schemat 37. Przykładowe produkty rozszczepienia epoksydu. 131 (dla jasności schematu w przypadku możliwości wystąpienia dwóch izomerów przedstawiono tylko jeden) 125 G. Du, A. Tekin, E. G. Hammond, L. K. Woo, J. Am. Oil Chem. Soc., 2016, 81, 477 480. 126 E. Poli, J.-M. Clacens, Barrault, Y. Pouilloux, Y. Catal. Today, 2009, 140, 19 22. 127 M. De Torres, I. W. C. E. Arends, J. A. Mayoral, E. Pires, G. Jiménez-Osés, Appl. Catal., A 2012, 425, 91 69. 128 S. S. Narine, J. Yue, X. Kong, J. Am. Oil Chem. Soc., 2007, 84, 173 179. 129 D. V. Palaskar, A. Boyer, E. Cloutet, J.-F. Le Meins, B. Gadenne, C. Alfos, C. Farcet, H. Cramail, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2012, 50, 1766 1782. 130 O. D. Dailey Jr., N. T. Prevost, G. D. Strahan, J. Am. Oil. Chem. Soc., 2009, 86, 1101 1114. 131 Dla uproszczenia podano tylko jeden produkt. 50

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 2.1.2.2. Utlenianie w pozycji allilowej Funkcjonalizacja łańcucha bocznego w kwasie tłuszczowym lub jego pochodnej może być uzyskana dzięki utlenianiu wiązania nienasyconego w pozycji allilowej. W 2016 roku opisano metodę z użyciem oleinianu metylu w obecności utleniacza TPP (ang. tetraphenylphorphirine) i tlenu. 132 Ci sami autorzy identyczny efekt, tylko z mniejszą wydajnością, osiągnęli traktując oleinian metylu (schemat 38) tlenkiem selenu w obecności t-buooh - wydajność 57%, w trakcie reakcji konfiguracja wiązania podwójnego ulega zmianie z Z do E. Schemat 38. Utlenianie pozycji allilowej oleinianu metylu. 2.1.2.3. Utlenianie wiązania podwójnego Kwasy karboksylowe powstałe w procesie utleniania wiązania nienasyconego znajdują zastosowanie m.in. jako kosmetyki, plastyfikatory czy środki smarujące. Kwasy azelainowy i pelargonowy otrzymuje się na drodze ozonolizy kwasu oleinowego. Pomimo że jest to metoda szybka i elegancka problemem ściśle związanym z utlenianiem przy pomocy O 3 jest bezpieczeństwo. Powstałe w trakcie reakcji ozonki o niskiej masie cząsteczkowej i nadtlenki są wysoce niestabilnymi związkami pośrednimi, których nagromadzenie się podczas obróbki może stwarzać zagrożenie eksplozją. Konieczne jest stosowane metod wykrywania i bezpiecznego usuwania tych związków. Jako obejście użycia ozonu w reakcjach utleniania zaproponowano wiele metod m. in.: użycie kwasu chromowego, podchlorynu sodu czy nadmanganianu potasu. 133 Jedna z wielu alternatyw dla użycia ozonu jako utleniacza została opracowana przez zespół Kawanamiego w 2009 roku. Wysokie konwersje dla utlenienia kwasu oleinowego powyżej 95% uzyskano używając atomowego tlenu w nadkrytycznym CO 2, a oprócz dwóch wymiennych wcześniej kwasów otrzymano pewne ilości kwasu korkowego i kaprylowego. 134 132 M. Zobel, H. J. Schäfer, Eur. J. Lipid Sci. Technol., 2016, 118, 80 92. 133 I. Garti, E. Avni, J. Am. Oil Chem. Soc. 1981, 58, 840 841. 134 S. E. Dapurkar, H. Kawanami, T. Yokoyama, Y. Ikushima, Y. Top. Catal., 2009, 52, 707 713. 51

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Rysunek 8. Kwasy karboksylowe powstałe w wyniku utlenienia wiązania podwójnego OM. Obecnie bada się trzy ścieżki, umożliwiające syntezę powyższych kwasów tłuszczowych: bezpośrednie rozszczepienie przy użyciu H 2 O 2 dwustopniową reakcję polegającą w pierwszym etapie na dihydroksylowaniu wiązania podwójnego, a następnie rozszczepieniu H 2 O 2 etenoliza kwasu oleinowego, a następnie utlenianie Wackera Schemat 39. Możliwe sposoby utleniania wiązań podwójnych kwasów tłuszczowych. 52

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 2.1.3. Addycja do wiązania podwójnego 2.1.3.1. Uwodornienie Jedną z najstarszych reakcji addycji do wiązania podwójnego jest niewątpliwie uwodornienie. Obecnie badania nad reakcją skupiają się przede wszystkim na szukaniu mniej kosztownych układów katalitycznych oraz selektywnej redukcji wiązań podwójnych. Miedź osadzona na SiO 2 (8% wagowych Cu) efektywnie redukuje mieszaninę opartą na bazie olejów spożywczych w umiarkowanych warunkach, tj. 2% wagowych katalizatora, 160 C, 4 bary H 2, 30-120 min. 135 Metoda została użyta do standaryzacji składu olejów roślinnych pochodzących z różnych źródeł. 136 Do popularnych układów redukujących należą również Pd/C 137 i Rh/TPPTS. 138 2.1.3.2. Reakcje Dielsa-Aldera Reakcja bezwodnika maleinowego z estrem metylowym kwasu (E,E,Z)-8,10,12- oktadekatrienowego, jest regio- i stereoselektywna. Dwa wiązania o konfiguracji E reagują jak dien, dzięki czemu otrzymuje się tylko jeden produkt (Schemat 40). 139 Pochodne estrowe, w szczególności etylowe i izopropylowe, znajdują zastosowanie jako żywice. 140 Możliwe są również reakcje bezwodnika maleinowego z molekułami posiadającymi jedno wiązanie nienasycone. W takim wypadku powstaje mieszanina niedających się rozdzielić regioizomerów. Schemat 40. Reakcja Dielsa-Aldera bezwodnika maleinowego z 132. 2.1.4. Hydroalkilowanie Rozgałęzione pochodne zarówno kwasów karboksylowych i ich estrów budzą pewne zainteresowanie z uwagi na możliwości ich zastosowania w przemyśle kosmetycznym. Alkilowanie można prowadzić w obecności chloromrówczanów alkilowych oraz Et 3 Al AlCl 3, uzy- 135 F. Zaccheria, R. Psaro, N. Ravasio, Green Chem., 2009, 11, 462 465. 136 F. Zaccheria, R. Psaro, N. R. P. Bondioli, Eur. J. Lipid Sci. Technol., 2012, 114, 24 30. 137 A. F. H. Studentschnig, S. Schober, M. Mittelbach, M. Energy Fuels, 2015, 29, 3776 3779. 138 A. Bouriazos, C. Vasiliou, A. Tsichla, G. Papadogianakis, Catal. Today, 2015, 247, 20 32. 139 U. Biermann, W. Butte, T. Eren, D. Haase, J. O. Metzger, Eur. J. Org. Chem., 2007, 3859 3862. 140 Biermann, W. Butte, R. Holtgrefe, W. Feder J. O. Metzger Eur. J. Lipid Sci. Technol., 2010, 112, 103 109. 53

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury skując wydajności w zakresie 70-75% 141. Uważa się, że reakcja przebiega przez wytworzenie karbokationu, który jest środkiem alkilującym. Schemat 41. Hydroalkilowanie kwasu oleinowego. 141 U. Biermann, J. O. Metzger, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 10319 10330. 54

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 3.1. Piżma Już w czasach starożytnych ceniono sobie pewne szczególne wydzieliny, pozyskiwane od zwierząt, będące bazą do produkcji perfum czy nut zapachowych. W czasie panowania dynastii Sung (10 13 w. n.e.) chińscy kupcy wymieniali różne dobra na niezwykłe substancje o właściwościach zapachowych. Te wysoce pożądane materiały zapachowe pochodzą zarówno z królestwa roślin, gdzie wchodzą w skład olejków eterycznych, jak i królestwa zwierząt będąc produkowane przez odpowiednie gruczoły lub wchodząc w skład płynów ustrojowych. Tę klasę związków o zbliżonych właściwościach zapachowych określa się terminem piżma (ang. musk), a nazwę swoją zawdzięczają piżmowcowi syberyjskiemu (ang. musk deer, lac. Moschus moschiferus), z którego pozyskiwano piżmo. 3.1.1. Piżma naturalne Substancje o zapachu piżma występują w królestwie zwierząt oraz, mniej licznie, w królestwie roślin. Piżmowiec syberyjski, który z wyglądu przypomina jelenia, rezyduje na wyżynie Tybetańskiej, Chinach i Mongolii. Samce wytwarzają wydzielinę piżmową mającą za zadanie zwabianie samic. Chociaż wydzielinę gruczołów piżmowca syberyjskiego można pozyskiwać bez konieczności zabijania zwierzęcia, w niektórych krajach (np. Chinach) prowadzone są hodowle w celu produkcji mięsa, skór i piżma. Aby uzyskać kilogram surowca potrzeba 35 ok. dorosłych samców. Cena piżma, która w 2007 roku wynosiła ok. 9 dolarów za gram, w 2017 wynosi ponad 120 dolarów. Te związki zapachowe są najczęściej pozyskiwane z Cywety afrykańskiej (lac. Civettictis civetta) zamieszkującej Saharę i piżmaka amerykańskiego (lac. Ondatra zibethicus) zamieszkującego tereny Ameryki Północnej. Piżmo jest kruchą masą o intensywnym zapachu amoniaku. Pożądany aromat uzyskuje po rozpuszczeniu go w alkoholowym roztworze. W 1926 Ružička 142 opisał pierwszy piżmopodobny keton i nazwał go cywetonem (ang. civetone). Wydzielenie ok. 6-8% substancji zapachowej z gruczołów cywety pozwoliło na potwierdzenie teorii o makrocyklicznej strukturze związku. Dwa następne odkryte i opisane ketony, odpowiednio muskon (ang. muscone - Walbaum 143 i Ruzicka 144 ) z jelenia piżmowego i egzalton (ang. exaltone - Stevens i Erickson 145 ) z muskratu, również okazały się związkami makrocyklicznymi. Wszystkie trzy wymienione ketony są produkowane na skalę przemysłową i znajdują zastosowanie jako dodatki do perfum. 142 L. Ružička, Helv. Chim. Acta, 1926, 9, 230 248. 143 H. Walbaum, J. Prakt. Chem., 1906, 73, 488 493. 144 L. Ružička, Helv. Chim. Acta, 1926, 9, 715 729. 145 P. G. Stevens, J. L. E. Erickson, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 144 147. 55

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Rysunek 9. Od lewej piżmowiec syberyjski, cyweta afrykańska i piżmak amerykański. Rysunek 10. Makrocykliczne ketony. 146 W królestwie roślin związki zapachowe zaliczane do klasy piżmopodobnych wchodzą w skład olejków eterycznych. Do najbardziej znanych roślin, z których izoluje się m.in. egzaltolid (ang. exaltolide ) i ambretolid (ang. ambrettolide), należy arcydzięgiel litwor (Angelica archangelica). Roślina ta, oprócz wielu właściwości leczniczych, zawiera ceniony olejek eteryczny, w skład którego wchodzą: α-d-felandren, α-pinen, ostenol, angelicyna, kwas metyloetylooctowy, diacetyl, furfural oraz - ten najcenniejszy egzaltolid, przypominający swoją nutą zapachową piżmo. Z kolei piżmian właściwy (Abelmoschus moschatus), nazywany potocznie ketmią piżmową jest ceniony z uwagi na nasiona, które służą do wyrobu pachnideł. Pierwszy makrocykliczny lakton został opisany w 1927 roku przez Kerschbauma. 147 Rysunek 11. Makrocykliczne laktony. 146 146 Podawane przeze mnie nazwy na rysunkach i schematach będą w języku angielskim z uwagi na fakt, że część związków nie ma odpowiedników nazw w języku polskim 147 M. Kerschbaum, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1927, 60, 902 909. 56

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 3.1.2. Piżma nitrowe W 1888 roku Baur nitrując meta-tert-butylo toluen otrzymał pochodną z trzema grupami nitrowymi, o zapachu podobnym do piżma. 148 Jak się później okazało był to początek nowej klasy związków nazywanych potocznie piżmami nitrowymi. Najbardziej znane spośród tej klasy związków są przedstawione na rysunku 12. Rysunek 12. Przykłady piżm nitrowych. Najbardziej ogólny podział tej klasy związków przedstawia się w następujący sposób: piżma nitrowe, monocykliczne i bicykliczne. W przemyśle znalazły zastosowanie nitrowe pochodne z pierwszej grupy, wyjątkiem posiadającym 2 pierścienie jest związek 148. 3.1.3. Piżma policykliczne Niska stabilność piżm nitrowych pod obecność światła, a także podejrzenia o działanie neurotoksyczne stały się przyczynkiem do poszukiwań kolejnych klas związków o obiecujących właściwościach zapachowych. W latach pięćdziesiątych ubiegłego wieku powstała nowa grupa związków której cechami charakterystycznymi jest brak grupy nitrowej oraz dwa lub rzadziej trzy skondensowane pierścienie. Są to najczęściej pochodne tetraliny bądź indanu, 149 a do najważniejszych należą m.in.: phtalanolid (149) czy tonalid (152). Niestety doniesienia o możliwej bioakumulacji w tkance tłuszczowej czy osoczu krwi, a także właściwościach kancerogennych 150 spowodowały, że ta klasa związków nie zyskała zbyt dużej popularności w przemyśle perfumeryjnym. Rysunek 13. Przykłady piżm dwupierścieniowych. 148 A. Baur, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1891, 24, 2832 2843. 149 P. Kraft, Chem. Biodivers., 2004, 1, 1957 1974. 150 T. Luckenbach, D. Epel, Environ. Health Perspect. 2005, 113, 17 24. 57

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 3.1.4. Piżma acykliczne W 1975 roku w firmie BASF powstała tzw. czwarta generacja piżm. Hoffman i Fraunberg jako pierwsi opublikowali związek z nowej klasy 153 nazwany ang. cyclomusk. Jest to ester cyklopentenylowy i posiada intensywny piżmowy zapach z nutą truskawek. 151 15 lat później Giersh oraz Schulte-Elte, ze szwajcarskiej spółki Firmenish, opublikowali syntezę 154, substancji o mocnym piżmowym zapachu z nutą kwiatową. 152 W 2000 roku zsyntetyzowano bardziej piżmowy 155. Rysunek 14. Piżma acykliczne. 3.1.5. Syntetyczne piżma makrocykliczne Bioakumulacja piżm nitrowych i policyklicznych przyczyniła się do spadku zainteresowania tymi związkami jako dodatkami do perfum. Z drugiej strony najbardziej rozpowszechnione i liczące się molekuły mające zastosowanie w przemyśle perfumeryjnym to związki makrocykliczne, których pozyskiwanie ze źródeł naturalnych jest nie tylko kosztowne, ale ma dewastujący wpływ na faunę oraz florę. Z pomocą przyszła synteza organiczna, w której nie tylko znaleziono metody umożliwiające syntezę piżm naturalnych, ale również wprowadzono wiele modyfikacji poprawiających walory zapachowe. Rysunek 15. Przykłady piżm syntetycznych. Piżma makrocykliczne dzieli się na ketony i laktony, w każdej grupie znajdują się związki o różnej wielkości pierścienia oraz stopniu nienasycenia; czasami występują wiązania 151 W. Hoffmann, K. von Fraunberg (BASF), DE 2513996, Prior. March 29, 1975 [Chem. Abstr., 1977, 86, 16353; AN 1977:16353] 152 W. K. Giersch, K.-H. Schulte-Elte (Firmenich), EP 472966, Prior. August 28, 1990 [Chem. Abstr., 1992, 117, 7513; AN 1992:407513]. 58

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury podwójne oraz dodatkowe podstawniki. Do najbardziej liczących się i produkowanych na skalę masową należą habanolide (158) i polvolide (156). Dwa syntetyczne związki tj. ethylene brasyllate (159) oraz cervolide (157) są przykładami tanich i szeroko stosowanych pochodnych piżmowych, które znalazły zastosowanie z uwagi na niską cenę substratów jak i łatwość w produkcji. Jedne z najbardziej znanych związków makrocyklicznych z ugrupowaniem ketonowym o intensywnym zapachu piżma to wcześniej wspomniane cyweton (139) i muskon (140) z odpowiednio 17- i 15-członowymi pierścieniami. O tym jak istotne dla przemysłu perfumeryjnego są to związki zapachowe świadczy ilość publikacji oraz metod jakimi próbowano je otrzymać. W przypadku cywetonu wyzwaniem było otrzymanie wiązania nienasyconego o konfiguracji Z. W przypadku muskonu najtrudniejsze okazało się prowadzenie syntezy w taki sposób, aby otrzymać odpowiednio wysokie nadmiary enancjomeryczne przy węglu C3. 3.1.5.1. Synteza cywetonu Pierwsze doniesienia literaturowe o syntezie totalnej cywetonu pochodzą z 1942 roku i zostały opisane przez Hunsdieckera, 153 całą synteza składała się z siedmiu etapów. Metoda polegała na otrzymaniu pochodnej 161 z kwasu 9,10,16-trihydroksyheksadekenowego w wyniku następujących po sobie reakcji podstawienia grup hydroksylowych bromem, eliminacji bromowodoru, przekształcenia grupy kwasowej w chlorkową oraz reakcji z acetylooctanem etylu. Tak otrzymany bromoketoester 161 poddano scyklizowano, a otrzymany produkt 162 poddano dekarboksylacji. Otrzymano keton 139 z wydajnością 28%. Schemat 42. Synteza cywetonu - Hunsdiecker. 153 H. Hunsdiecker, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1943, 76, 142 149. 59

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 43. Synteza cywetonu - Blomquist. Schemat 44. Synteza cywetonu - Stolla. 154 Schemat 45. Synteza cywetonu z sekwencją: metateza i kondensacja Dieckmanna - Tsuji. (brak danych na temat wydajności 162) 154 Civetone (cyweton) posiada wiązanie podwójne o konfiguracji Z, jednakże numerem 139 oznaczał będę zarówno izomer Z jak i mieszaninę podając jednocześnie proporcję E/Z 60

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Podobne podejście do syntezy 139 w 1948 roku zastosował Blomquist. 155 W ośmiu etapach używając kwasu 9,10,16-trihydroksyheksadekenowego zaproponował syntezę, której kluczowym etapem była makrocyklizacja w wysokim rozcieńczeniu. W 1948 Stroll 156 i współpracownicy zaproponowali syntezę makrocyklicznego ketonu z użyciem dwóch rodzajów kondensacji: Dieckmanna i acyloinowej jako substratu używając nonanodionu dimetylu (165). W pierwszym etapie, po sprzęgnięciu dwóch cząsteczek 164 i dekarboksylacji, powstaje symetryczny keton (165), który w dalszej kolejności reaguje z sodem otrzymując produkt cyklizacji (166). Redukcja grupy karbonylowej i odbezpieczenie grupy ketalowej prowadzi do otrzymania cywetonu. W latach 1981 (Tsuji), 97 1991 (Mol) 157 oraz 1994 (Choo) 158 podjęto próby użycia pochodnych kwasu oleinowego jako prekursora 139. Trzy grupy badawcze postanowiły wykorzystać kombinację reakcji metatezy i kondensacji Dieckmanna jako narzędzi do otrzymania makrocyklicznego ketonu. Dużym ograniczeniem w syntezie jest etap homodimeryzacji oleinianu etylu (167), ze względu równowagi termodynamicznej przereagowało tylko 50% substratu. Kolejnym krokiem po otrzymaniu 169 jest kondensacja Dieckmanna i dekarboksylacja do 162. W większości przypadków udało się uzyskać 139 z zadowalającą wydajnością 47 58%. Drugą możliwością jest odwrotna sekwencja reakcji: w pierwszej kolejności kondensacja Dieckmanna, a następnie reakcja metatezy z zamknięciem pierścienia. Niestety w tym przypadku zarówno Tsuji jak i Mol nie uzyskali zadowalających wyników. Przyczyny należy upatrywać w użyciu słabej jakości niezdefiniowanych kompleksów metatezy. Schemat 46. Synteza cywetonu z sekwencją: kondensacja Dieckmanna i metateza - Mol. (W pracy podano zakres stężeń molowych bez dokładnej specyfikacji) Prawdziwy rozwój metatezy, który przełożył się na jej ogromną użyteczność należy datować na 80te ubiegłego wieku wraz z syntezą dobrze zdefiniowanych kompleksów molibdenu, wolframu i rutenu. Zapotrzebowanie na stabilne, aktywne kompleksy dające się w łatwy sposób kontrolować było siłą napędową dla wielu badań. Dzięki temu już na początku XXI wieku Fürstner i Tanabe mieli w ręku precyzyjne narzędzia, które mogli wykorzystać do reak- 155 A. Blomquist, R. W. Holley, R. D. Spencer, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 34 36. 156 M. Stoll, J. Hulstkamp, A. Rouvé, A. Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 543 553. 157 M. F. C. Plugge, J. C. Mol, Synlett 1991, 507 508. 158 Y. M. Choo, K. E. Ooi, I. H. Ooi, J. Am. Oil Chem. Soc., 1994, 71, 911 913. 61

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury cji makrocyklizacji. W 2000 roku obaj naukowcy zaproponowali praktyczne podejście do syntezy 139 poprzez metatezę z zamknięciem pierścienia. Tanabe wykorzystał do tego celu sekwencję kondensacji Claisena z metatezą wiązań podwójnych. 159 Przy pomocy czterochlorku tytanu przeprowadził kondensację metylowej pochodnej kwasu 9-dekenowego (171) otrzymując dien 172 z bardzo dobrą wydajnością 93%. Następnie przy użyciu katalizatora Grubbsa pierwszej generacji (18) przeprowadził z dobrą wydajnością makrocyklizację, uzyskując 84% produktu, który po dekarboksylacji dał 95% wydajności (sumarycznie po 3 etapach wydajność wyniosła 75%). Dodatkowo przeprowadzona procedura one-pot pozwoliła na otrzymanie 48% produktu po izolacji. Co ciekawe dekarboksylacja w tym przypadku nastąpiła spontanicznie, bez konieczności dodawania zasady do reakcji. Schemat 47. Synteza cywetonu - Tanabe. Schemat 48. Zastosowanie metatezy alkinów w syntezie cywetonu - Fürstner. 159 R. Hamasaki, S. Funakoshi, T. Misaki, Y. Tanabe, Tetrahedron, 2000, 56, 7423 7425. 62

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Fürstner 160 w celu otrzymania makrocyklicznego związku 139 zastosował reakcję metatezy alkinów. W pierwszym etapie otrzymał symetryczny alkohol drugorzędowy 176, który po utlenieniu do ketonu 177 został użyty w reakcji makrocyklizacji. Zastosowanie katalizatora wolframowego dało 65% wydajności. Ostatnim etapem była redukcja wiązania potrójnego przy pomocy katalizatora Lindlara w obecności chinoliny. Otrzymano 94% makrocyklicznego ketonu z wiązaniem podwójnym o konfiguracji Z (sumaryczna wydajność po 4 etapach wynosiła 32%). Schemat 49. Synteza E/Z cywetonu - Grubbs. Odkrycie przez Grubbsa katalizatorów Z-selektywnych 161,162 ułatwiło wiele syntez oraz dało nowe możliwości. W 2013 Grubbs i współpracownicy opublikowali przykład Z selektywnej makrocyklizacji. Wśród testowanych dienów znalazł się również nonadeka- 1,18-dien-10-on (179) w wyniku cyklizacji którego otrzymano 139 z wydajnością 50%. 3.1.5.2. Synteza muskonu Drugim bardzo ważnym i znajdującym szerokie zastosowanie jako baza do perfum ketonem jest muskon. Również w tym przypadku podjęto wiele prób syntezy związku, o czym świadczy ilość publikacji oraz innowacyjnych metod jakie zastosowano. Schemat 50. Synteza muskonu - Blomquist a. W 1948 roku Blomquist 155 w celu otrzymania muskonu (140) zastosował podejście użyte wcześniej do syntezy cywetonu (139). Używając odpowiedniego kwasu tj. 15-bromo-4-metylopentadekenowego (181) dokonał jego przekształcenia w 182, a następnie w reakcji z chlorkiem tio- 160 A. Fürstner, G. Seidel, J. Organomet. Chem., 2000, 606, 75 78. 161 K. Endo, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8525 8527. 162 V. M. Marx, B. K. Keitz, M. B. Herbert, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 94-97. 63

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury nylu otrzymał zdolny do cyklizacji chlorek kwasowy. Udało się otrzymać racemiczny produkt z wydajnością 23%. W 1980 roku Tsuji 163 przeprowadził ośmioetapową syntezę stosując metodę powiększania pierścienia. Allilowanie 183 pozwoliło na otrzymanie substratu dla którego można było zastosować utlenianie Wackera-Tsuji. Dalsza kondensacja do ketonu 185 oraz zabezpieczenie grupy ketonowej pozwoliły na otrzymanie 187, który poddany ozonolizie i redukcji glinowodorkiem litu, a w dalszej kolejności odbezpieczeniu grupy ochronnej dał związek 188. Usunięcie grup hydroksylowych oraz reakcja z jodkiem metylu pozwoliła otrzymać 191, który poddano redukcji przy użyciu katalizatora palladowego w obecności wodoru otrzymując racemiczny 140. W 1993 Oppolozer 164 i współpracownicy jako pierwsi podjęli się syntezy muskonu o zdefiniowanej stereochemii na węglu C3. Pentadek-14-yn-1-ol utleniono do odpowiedniego aldehydu 190, następnie dodano do świeżo przygotowanego dicykloheksyloboranu w heksanie w temperaturze 0 C, całość mieszano 2 godziny utrzymując stałą temperaturę 0 C, po czym rozcieńczono heksanem do stężenia 50 mm. Tak przygotowany roztwór dodawano w przez 4 godziny do dietylocynku (ZnEt 2 ) w n-heksanie zawierającego 1% chiralnego DIABu. Wydajność etapu wyniosła 75% z wysokim nadmiarem enancjomerycznym, 92% ee. Otrzymany chiralny alkohol poddano cyklopropanowaniu w obecności ZnEt 2 otrzymując 192 z dobrą wydajnością 91%. Utlenianie Swerna, a następnie regioselektywna hydrogenoliza cyklopropanu pozwoliła na otrzymanie optycznie czystego muskonu z całkowitą wydajnością 48%. W 2000 roku Hagiwara ze współpracownikami zdecydował się na użycie w syntezie 140 reakcji metatezy. Jako jednego z substratów użył optycznie czystego cytronelalu. 165 9-deken-1-ol został przekształcony w bromek w reakcji Appela, a następnie w związek Grignarda, który w reakcji z 193 pozwolił na otrzymanie odpowiedniego dienu - zaniżona wydajność tego etapu (63%) jest spowodowana tworzeniem się produktu ubocznego izopulegolu powstającego wskutek cyklizacji cytronelalu. Utlenianie 194 odczynnikiem Jonesa pozwoliło na otrzymanie 195. Następczą makrocyklizację przeprowadzono z użyciem katalizatora Grubbsa I generacji (18) (5 mol%) we wrzącym chlorku metylenu. Niestety po 21 godzinach prowadzenia reakcji otrzymano jedynie dimer ketonu 195. To skłoniło naukowców do zmiany podejścia i dostosowania substratu do możliwości katalizatora. Potrójnie podstawione wiązanie podwójne postanowiono przekształcić w wiązanie terminalne. W tym celu w alkoholu 194 zabezpieczono grupę hydroksylową przy pomocy TBDMSCl, następnie używając ozonu utleniono wiązania nienasycone, a dalej po reakcji Wittiga otrzymano 197. Tak otrzymany dien poddano 163 J. Tsuji, T. Yamada, I. Shimizu, J. Org. Chem., 1980, 45, 5209 5211. 164 W. Oppolzer, R. N. Radinov, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1593 1594. 165 V. P. Kamat, H. Hagiwara, T. Katsumi, T. Hoshi, T. Suzuki, M. Ando, Tetrahedron, 2000, 56, 4397 4403. 64

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury utlenianiu z odczynnikiem Jonesa. Reakcję makrocyklizacji przeprowadzono w tych samych warunkach co dla ketonu 195. Tym razem udało się otrzymać oczekiwany makrocykl z wydajnością 78%. Po redukcji wiązania podwójnego sumaryczna wydajność 140 po 6 etapach wyniosła 29%. Schemat 51. Synteza (±)muskonu - Tsuji. Schemat 52. Synteza pierwszego czynnego optycznie muskonu - Oppolzer. 65

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Schemat 53. Synteza muskonu Hagiwara. Schemat 54. Synteza (R)-muskonu i (R,Z)-5-muskenonu Knopff. 66

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury W 2007 roku Knopff 166,167 i współpracownicy zaproponowali nowatorskie podejście do stereoselektywnej syntezy muskonu startując z 3-metylocyklopenta-1,5-dionu (200). Dwa kluczowe etapy tej syntezy tj. wewnątrzcząsteczkowa kondensacja diketonu i następnie przegrupowanie Eschenmosera pozwoliły na otrzymanie substratu (203), który poddany redukcji prowadzi do otrzymania 140. Co ciekawe, częściowa redukcja otrzymanego ketonu prowadzi do makrocyklicznego ketonu 204 o jeszcze bardziej intensywnym zapachu. Schemat 55. Synteza muskonu Zou. Ostatnim przykładem jaki chciałbym opisać dotyczącym syntezy 140 jest metoda zaproponowana przez Zou polegająca na syntezie i cyklizacji odpowiedniego dialu. 168 Synteza zaczyna się od zabezpieczenia grupą sililową halogenohydryny 205, a następnie wymiana bromu na jod w reakcji Finkelsteina. Reakcja z amidem 208 dała w rezultacie związek 209, który po odbezpieczeniu grupy hydroksylowej i redukcji ugrupowania amidowego pozwolił na 166 O. Knopff, J. Kuhne, C. Fehr, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1307 1310. 167 C. Fehr, A. K. Buzas, O. Knopff, J.-Y. de Saint Laumer, Chem. Eur. J. 2010, 16, 2487 2495. 168 Y. Zou, H. Mouhib, W. Stahl, A. Goeke Q. Wang, P. Kraft, Chem. Eur. J. 2012, 18, 7010-7015. 67

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury otrzymanie odpowiedniego bisaldehydu 211. Kluczowym etapem syntezy jest reakcja makrocyklizacji nienasyconego aldehydu w obecności eteratu trifluorku boru pełniącego tutaj rolę kwasu Lewisa. Dalsza redukcja i uwodornienie prowadzą do pożądanego produktu z sumaryczną wydajnością 9%. Historycznie pierwszym przypadkiem metatezy z zamknięciem pierścienia była synteza laktonu opublikowana przez Didera Villemina w 1980 roku pochodnej egzaltolidu. 98 Były to jednak czasy słabo zdefiniowanych systemów katalitycznych i konieczne było używanie dużych ilości kompleksów (5-20 %mol) typu WCl 6 /Me 4 Sn. Z uwagi na swoje interesujące właściwości zapachowe poświecono od tamtej pory wiele czasu i wysiłku na opracowanie efektywnych metod otrzymywania tej klasy związków. Synteza makrocyklicznych laktonów jest o tyle prostsza że w dużej części przypadków wystarcza odpowiedni ester będący dienem (np.:94 czy 217) lub odpowiedni hydroksykwas (np. 214). Poniżej opiszę wybrane metody syntezy ambretolidu (143) oraz egzaltolidu (144). 3.1.5.3. Egzaltolid Co prawda historia syntezy makrocyklicznych laktonów nie jest tak bogata i ciekawa jak opisanych wcześniej ketonów, jednakże i tutaj znajduje się kilka ciekawych przykładów które warto przytoczyć. O ile w przypadku cywetonu (139) czy muskonu (140) istniała konieczność użycia wieloetapowych syntez, w przypadku laktonów jak egzaltolid (144) można stosować o wiele prostsze metody jak np. estryfikację. Fujisawa w 1982 zaproponował metodę syntezy z użyciem jako substratu kwasu hydroksypentadekenowego (214) jako substratu. 169 Procedura zakładała w pierwszym etapie wygenerowanie in situ chlorku 216 w celu aktywacji grupy karboksylowej, a następnie cyklizację do 16 członowego laktonu poprzez wkraplanie do mieszaniny MeCN/Et 2 O pochodnej hydroksylowej kwasu 214. Wydajność procesu wyniosła 90%. Schemat 56. Synteza egzaltolidu Fujisawa. 169 T. Fujisawa, T. Mori, K. Fukumoto, T. Sato, Chem. Lett., 1982, 1891 1894. 68

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury Pierwsze próby użycia metatezy do syntezy 139 i niskie wydajności tego procesu nie zniechęciły naukowców do jej stosowania w syntezie innych związków cyklicznych. Fürstner i Langerman zaproponowali syntezę egzaltolidu polegającą na makrocyklizacji odpowiednich dienów 94 lub 217, a następnie uwodornieniu wiązania podwójnego. 170 Przeprowadzili dwie niezależne próby z pochodnymi kwasów 10-undecenowego i 5-heksenowego. Wyniki pokazały, że reakcja RCM zachodzi wydajniej w przypadku dienu 94, aczkolwiek obu przypadkach udało się uzyskać dobre wydajności końcowe odpowiednio 75 i 59% Schemat 57. Synteza egzaltolidu - Fürstner 1996. Ciekawy przypadek syntezy laktonu został przedstawiony w 2009 roku. Kamae otrzymał egzaltolid na drodze utleniania Bayera-Villigera. 171 Schemat 58. Synteza z użyciem utleniania Bayera-Viligera. Matsubara w 2016 zastosował w syntezie egzaltolidu strategię podobną do zastosowanej 30 lat wcześniej przez Fujisawę. 172 Użył pochodnej chlorkowej kwasu 2,4,6-170 A. Fürstner, K. Langemann, J. Org. Chem., 1996, 61, 3942 3943. 171 K. Kamae, Y. Obora, Y. Ishii, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2009, 82, 891 895. 172 Y. Nishio, A. Kawazu, S. Hirano, H. Matsubara, Tetrahedron, 2016, 72, 720-725. 69

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury trichlorobenzoesowego 222 w celu aktywacji kwasu 214, a następnie dodatkiem DMAPu zainicjował makrocyklizację otrzymując 144 z wydajnością 90%. Schemat 59. Synteza egzaltolidu - Matsubra 2015. 3.1.5.4. Ambretolid W 1999 Fürstner wykorzystał metatezę alkinów do syntezy ambretolidu (143). 173 W pierwszym etapie zsyntetyzował odpowiednią pochodną estrową 221, a następnie przy użyciu heksakarbonylku molibdenu oraz p-chlorofenolu przeprowadził metatezę z zamknięciem pierścienia otrzymując 222. Finalnym etapem była redukcja z użyciem katalizatora Lindlara w celu otrzymania produktu o konfiguracji wiązania Z z wydajnością 98%. Schemat 60. Synteza ambretolidu - Fürstner. Schemat 61. Synteza ambretolidu - Grubbs. 173 A. Fürstner, O. Guth, A. Rumbo, G. Seidel, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 11108 11113. 70

II. Aktualny stan wiedzy i przegląd literatury 14 lat później Grubbs przy użyciu Z-selektywnego katalizatora 180 zsyntetyzował ambretolid (143) bezpośrednio z wcześniej przygotowanego dienu 223 bez konieczności etapu redukcji wiązania nienasyconego z dobrą wydajnością i selektywnością. 162 Ostatni przykład dotyczy katalizy enzymatycznej. Spinella i współpracownicy postanowili zbadać zastosowanie lipazy w reakcjach makrocyklizacji. 174 Naukowcy w swoich badaniach użyli enzymu Candida Antarctica pochodzącego z królestwa grzybów. Żeby otrzymać 230 w pierwszej kolejności hydroksyester 224 zabezpieczono grupą TBS i zredukowano do aldehydu 225. Następnie, aby otrzymać wewnętrzną olefinę, związek ten poddano reakcji z solą fosfoniową 228 oraz odbezpieczono grupę hydroksylową. Ostatnim etapem była makrocyklizacja przy użyciu odpowiedniego szczepu grzybów. Schemat 62. Synteza z użyciem lipazy B Candida Antarctica - CALB. 174 T. Fortunati, M. D'Acunto, T. Caruso, A. Spinella, Tetrahedron, 2015, 71, 2357 2362. 71

III. Badania własne III. Badania własne 4. Wstęp Rozpoczynając pracę badawczą w zespole profesora Greli w pierwszej kolejności zająłem się transformacjami estrowych pochodnych kwasu oleinowego. Jako pierwszą taką pochodną wybrałem oleinian metylu (74), składnik FAME (ang. fatty acid methyl esters), będący półproduktem w syntezie wielu użytecznych związków m.in. polimerów. Pracę eksperymentalną rozpocząłem od reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231), ponieważ literatura poświęcona modyfikacjom nienasyconych wyższych kwasów tłuszczowych jest uboga. Powstałe w wyniku metatezy trójpodstawione wiązanie podwójne może ulegać przekształceniom chemicznym w dalszych etapach biorąc udział w wielu interesujących reakcjach, np.: w syntezie amidów 175, organo- i metalokatalizie; 176,177,178,179,180 ponadto, obecność fragmentu prenylowego może mieć znaczenie w procesie łączenia białek przy użyciu specjalnych domen wiążących. 181 Poszukując nowych zastosowań dla kwasu oleinowego i powstałego w wyniku jego etenolizy kwasu 9-dekenowego postanowiłem użyć ich jako prekursorów w syntezie makrocyklicznych laktonów o zapachu piżma. W literaturze można znaleźć na ten temat wzmianki, jednakże są to procesy prowadzone przede wszystkim ze słabo zdefiniowanymi katalizatorami, w szczególności z zastosowaniem długołańcuchowych kwasów karboksylowych. Na początku badań zsyntetyzowałem odpowiednie pochodne estrowe, a następnie poddałem je reakcjom metatezy z zamknięciem pierścienia otrzymując makrocykliczne laktony o zróżnicowanej wielkości pierścienia (od 15 do 19 atomów). Porównując wydajność cyklizacji pochodnych kwasu oleinowego i 9-dekenowego dały się zauważyć wyraźne trendy łączące w sobie budowę substratu, ściślej rodzaj zatłoczenia przy wiązaniach podwójnych i wydajność metatezy z zamknięciem pierścienia. W trakcie badań napotkałem dwa poważne problemy (opisane już wcześniej w części literaturowej): uboczne reakcje oligomeryzacji konieczność stosowania wysokich rozcieńczeń. 175 J. J. Ritter and P. P. Minieri, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4045 4048. 176 K. Speck, K. Karaghiosoff, T. Magauer, Org. Lett., 2015, 17, 1982 1985. 177 R. J. Comito, F. G. Finelli, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 9358 9361 178 C. Obradors, D. Leboeuf, J. Aydin, A. M. Echavarren, Org. Lett., 2013, 15, 1576 1579. 179 C. Ko, J. B. Feltenberger, S. K. Ghosh, R. P. Hsung, Org. Lett., 2008, 10, 1971 1974 180 K. Mihara, I. Okada, K. Chiba, Y. Kitano, Synthesis, 2014, 46, 1455 1462. 181 P. J. Casey M. C. Seabra, J. Biol. Chem., 1996, 271, 5289 5292. 72

III. Badania własne Zachęciło mnie to do dalszych badań mających na celu podjęcie próby rozwiązania tych problemów. Kolejnym etapem badań była realizacja projektu nakierowanego na izomeryzację wiązań podwójnych połączonych z makrocyklizacją estrów kwasu 9-dekenowego. Uzyskane wyniki wydają się wielce ciekawe w odniesieniu do rezultatów otrzymanych dla pochodnych kwasu 9DA. Na tym etapie jeszcze bardziej uwidocznił się wpływ podstawnika alkilowego obecnego przy wiązaniu nienasyconym. W celu opracowania metodologii mającej na celu zwiększenie stężenia substratu w reakcjach makrocyklizacji opierając się na doniesieniach literaturowych postanowiłem sprawdzić czy użycie octanu etylu pozwoli na zmniejszenie ilości rozpuszczalnika. Dobierając w odpowiedni sposób substrat modelowy przeprowadziłem serię testów w zakresie stężeń 1,5 100 mm uzyskując interesujące wyniki i potwierdzając słuszność moich przypuszczeń. Ostatnim etapem badań była próba połączenia reakcji makrocyklizacji z jednoczesną destylacją powstałych produktów. Prowadziłem reakcje pod zmniejszonym ciśnieniem generowanym przez dyfuzyjną pompę olejową (rząd próżni 10-6 wskazywany przez miernik przy pompie), jak również rotacyjnej pompy olejowej (rząd próżni 10-3 wskazywany przez miernik przy pompie) przeprowadziłem serię eksperymentów polegających na makrocyklizacji, z jednoczesnym oddestylowywaniem produktu. W swoich badaniach użyłem pochodnych kwasu oleinowego z uwagi na znaczną różnicę temperatur wżenia substrat-produkt. Dobierając w odpowiedni sposób substrat modelowy przeprowadziłem serię testów w zakresie stężeń 0,2 1,9 M uzyskując dobre wydajności z zachowaniem wysokiej czystości produktu. Zarówno w przypadku reakcji prowadzonych w octanie etylu jak i z użyciem próżni wybrałem jako substrat modelowy pochodną kwasu oleinowego i (Z)-6-nonen-1-olu dla której otrzymałem najlepsze wyniki w standardowych warunkach. 73

III. Badania własne 5. Reakcje butenolizy Z uwagi na brak danych literaturowych o sposobie reagowania 2-metylo-2-butenu (231) z pochodnymi kwasu oleinowego w tym przypadku oleinianu metylu (74), w pierwszej kolejności zacząłem od optymalizacji procesu. Wybrana przeze mnie reakcja, mająca prowadzić do 2-metyloundek-2-enu (233) i 2-metyloundek-9-enianu metylu (232), okazała się dużo bardziej złożona. W trakcie badań nad aktywnością katalizatorów okazało się, że warunki wybrane dla grupy kompleksów będących analogami handlowo dostępnego katalizatora Hoveydy-Grubbsa (47) drugiej generacji są nieodpowiednie dla pochodnych kompleksu Umicore TM M2 (44). W konsekwencji wykonałem dodatkowy proces optymalizacji dla pochodnych indenylidenowych. Schemat 63. Reakcja oleinianu metylu z 2-metylo-2-butenem. (CM ang. cross metathesis, SM ang. self metathesis) 74

III. Badania własne 5.1. Optymalizacja warunków reakcji Na schemacie 63 przedstawiono możliwe procesy zachodzące w reakcji butenolizy (w trakcie prowadzenia moich badań nie zaobserwowałem procesu migracji wiązań nienasyconych). Oczekiwane produkty metatezy krzyżowej 232 i 233, posiadające wiązanie trójpodstawione (grupę prenylową), umieszczono w czerwonej ramce. Obecność podstawionego wiązania podwójnego stwarza duże zatłoczenie co znacznie utrudnia kolejne cykle katalityczne z udziałem olefin 232 oraz 233 i zapobiega dalszym przemianom. Sytuacja komplikuje się gdy zauważymy, że na każdą przereagowaną cząsteczkę oleinianu (74) z 2-metylo-2-butenem (231) obok produktów prenylowanych: 2-metyloundek-2-enu (233) i 2-metyloundek-9-enian metylu (232) powstają undek-2-en (73) i undek-9-enian metylu (75) umieszczone w zielonej ramce. Mogą one reagować z 231 jak również same ze sobą prowadząc do produktów homodimeryzacji (168 i 234) oznaczonymi na niebiesko, trzecią możliwością jest odtworzenie oleinianu metylu i but-2-enu. Tak duża liczba przemian i mnogość molekuł mogących powstać w trakcie trwania tej zdawało by się prostej reakcji zmusiła mnie do dokładnej analizy procesu i optymalizacji warunków reakcji. Cele jakie postawiłem sobie podczas poszukiwania optymalnych warunków dla procesu butenolizy były następujące: wysoka konwersja substratu selektywne otrzymywanie produktów 232 i 233 minimalizacja procesu tworzenia produktów ubocznych i homodimerów. Postanowiłem sprawdzić wpływ następujących parametrów: temperatury, rozpuszczalnika oraz nadmiaru 231 w stosunku do oleinianu metylu (74). W procesie optymalizacji wykorzystałem handlowo dostępne katalizatory Hoveydy-Grubbsa II (47) oraz Umicore TM M2 (44). Na początek w temperaturze pokojowej, przy czasie prowadzenia reakcji wynoszącym 5 godz. w toluenie w obecności katalizatora Hov II (1 %mol), postanowiłem sprawdzić najbardziej korzystny stosunek 231 do 74. Analiza składu mieszaniny reakcyjnej wykazała, że najwyższy stopień przereagowania osiągnąłem przy użyciu 10 ekw. 231 (Tabela 1, Nr. 2). Prawie dwui czterokrotne zwiększenie ilości 231 nie przyniosło poprawy rezultatów (Tabela 1, Nr. 3 i 4). W następnej kolejności zbadałem zastosowanie chlorowcowanych rozpuszczalników, tj. chlorku metylenu (DCM) oraz 1,2-dichloroetanu (DCE), postanowiłem również jako medium reak- 75

III. Badania własne cyjne zastosować 231 (Tabela 1, Nr. 5 7). W przypadku rozpuszczalników chlorowcowanych poziom konwersji był znacznie niższy niż dla reakcji prowadzonych w toluenie i osiągnął poziom 40%. Co ciekawe zastosowanie 2-metylo-2-butenu jako rozpuszczalnika (Tabela 1, Nr. 7: 38 ekw.) dało wyniki zbliżone jak w reakcji z dziesięcioma ekw. (77%). Ze względów ekonomicznych postanowiłem resztę procesu optymalizacji prowadzić z 10 ekw. (75%). Na tym etapie badań przetestowałem również wpływ chinonu jako dodatku do reakcji. Porównując z Tabeli 1 numery 2 i 8 widać, że dwukrotny dodatek 2-chloro-1,4-benzochinonu powoduje znaczny spadek reaktywności katalizatora co ma przełożenie na konwersję substratu (52%). Wydłużenie czasu prowadzenia reakcji do 24 godz. miało pozytywny wpływ na konwersję 74 (79%), jednakże zysk z prawie pięciokrotnego zwiększenia czasu był na tyle niewielki że zdecydowałem się prowadzić reakcję przez 5 godz. Tabela 1. Optymalizacja warunków prowadzenia reakcji Nr. [Ru] Rozp. temp. [ C] Czas. [godz.] ekw. 231 know. 74 [%] UM UM UM UM 232 b 233 b 75 b 73 b 1 Hov II PhMe t. pok. 5 2 64 0,19 0,25 0,15 0,16 2 Hov II PhMe t. pok. 5 10 75 0,22 0,31 0,15 0,11 3 Hov II PhMe t. pok. 5 19 69 0,22 0,28 0,18 0,13 4 Hov II PhMe t. pok. 5 38 67 0,23 0,32 0,17 0,15 5 Hov II DCM t. pok. 5 10 40 0,19 0,29 0,17 0,08 6 Hov II DCE t. pok. 5 10 41 0,19 0,30 0,17 0,05 7 Hov II d t. pok. 5 38 77 0,24 0,32 0,17 0,12 8 Hov II c PhMe t. pok. 5 10 52 0,37 0,36 0,06 0,09 9 Hov II c PhMe t. pok. 24 10 79 0,28 0,39 0,14 0,08 10 Hov II PhMe 40 5 10 94 0,33 0,35 0,10 0,11 11 Hov II PhMe 60 5 10 92 0,38 0,28 0,06 0,18 12 Hov II PhMe 80 5 10 97 0,36 0,39 0,08 0,16 13 Ind II PhMe 80 5 10 5 0,12 0,25 0,30 0,12 14 Ind II PhMe 40 5 10 0 15 Ind II PhMe 40 24 10 65 0,28 0,40 0,13 0,06 16 Ind II PhMe 40 48 10 86 0,30 0,43 0,14 0,07 a Warunki reakcji: 1 %mol katalizatora, [M] (74) = 0,17 M, 0.6 ekw. dodekanu (wzorzec wewnętrzny GC). b Obliczono na podstawie GC dla sumy izomerów E/Z. c Dodatek 2 %mol 2-chloro-1,4-benzochinonu. d 2-metylo-2-buten (231) użyty jako rozpuszczalnik. UM ułamek molowy. Ostatnim z parametrów jaki postanowiłem sprawdzić była temperatura. Zwiększając temperaturę co 20 stopni aż do 80 C udało mi się osiągnąć prawie ilościową konwersję oleinianu metylu (97%) przy zadowalającej selektywności powstawania głównych produktów reakcji (Tabela 76

III. Badania własne 1, Nr. 2, 10-12). Wybrane dla katalizatorów typu Hoveydy-Grubbsa warunki prowadzenia reakcji okazały się nieodpowiednie dla kompleksów indenylidenowych (Tabela 1, Nr. 13), po zmierzeniu konwersji 74 okazało się, że tylko 5% substratu uległo reakcji. Musiałem poszukać nowych, optymalnych warunków dla tej grupy katalizatorów. Rozwiązaniem problemu okazało się zmniejszenie temperatury do 40 C z jednoczesnym wydłużeniem czasu prowadzenia reakcji. Samo zmniejszenie temperatury przy prowadzeniu reakcji przez 5 godz. okazało się niewystarczające, zaobserwowałem zerową konwersję oleinianu metylu (74). Wydłużenie czasu prowadzenia reakcji do 24 (Tabela 1, Nr. 14) znacznie poprawiło otrzymane wcześniej wyniki (konwersja 65%), dodatkowe wydłużenie do 48 godzin (Tabela 1, Nr. 15) dało najwyższy wynik, 86% przereagowania 74. 5.2. Katalizatory 1 generacji Mając zoptymalizowane warunki prowadzenia reakcji przystąpiłem do badania aktywności kompleksów metatezy. Jako pierwsze postanowiłem sprawdzić katalizatory pierwszej generacji. Hov I (25), Ind I (22) oraz Gru I (18) charakteryzują się niską aktywnością konwersja substratu w żadnej z badanych reakcji nie przekroczyła 20%. Drugim spostrzeżeniem jest podobny skład mieszaniny reakcyjnej niezależnie od użytego katalizatora, przeważają produkty homodimeryzacji 168 i 234. Analizując wyniki dla reakcji z kompleksami pierwszej generacji nasuwa się wniosek jakoby forma aktywna katalizatora powstała po przyłączeniu 2-metylo- 2-butenu była wysoce niestabilna i prowadziła do szybkiego rozpadu, zamiast promować reakcje metatezy. Dlatego też w mieszaninie reakcyjnej obserwuje się niski udział produktów powstałych wskutek metatezy krzyżowej 74 z 231 i występujące w przewadze produkty homodimeryzacji 168 i 234. Wykres 1. Aktywność katalizatorów pierwszej generacji w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji dla Hov I: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231; dla Ind I i Gru I: PhMe, 40 C, 48 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) 77

III. Badania własne Rysunek 16. Katalizatory typu Hoveydy-Grubbsa użyte w reakcji oleinianu metylu z 2-metylo-2-butenem. (W części eksperymentalnej katalizatory z uwagi na ich dużą liczbę zostały ponumerowane wedle wzoru [Ru] - X, oprócz kompleksów Hov, Gru oraz Ind I i II generacji) 78

III. Badania własne 5.3. Katalizatory 2 generacji Z uwagi na niską aktywność kompleksów pierwszej generacji postanowiłem zbadać dużo bardziej różnorodną pod względem strukturalnym grupę katalizatorów drugiej generacji. Do prowadzonych przeze mnie badań użyłem zarówno kompleksów dostępnych handlowo, jak również tych zsyntetyzowanych przez kolegów z grupy prof. Greli. 5.3.1. Katalizatory typu Hoveydy-Grubbsa Kompleksy drugiej generacji podzieliłem wstępnie na dwie klasy. W pierwszej kolejności zbadałem aktywność katalizatorów pozbawionych ligandów fosfinowych, będących pochodnymi katalizatora Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji. Przebadałem 24 kompleksy różniące się budową liganda NHC, części benzylidenowej oraz anionowej. Starałem się określić zależność pomiędzy budową katalizatora, a konwersją substratu i proporcją otrzymywanych produktów reakcji metatezy oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231) co nie zawsze było oczywiste i jednoznaczne. Otrzymane wyniki dla podkreślenia ich różnorodności przedstawiłem na wykresie 2, w celach porównawczych umieściłem również wynik otrzymany dla katalizatora Hoveydy-Grubbsa pierwszej generacji (Hov I). Wykres 2. Aktywność katalizatorów drugiej generacji w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) 79

III. Badania własne W badanej grupie znalazły się katalizatory wysoce aktywne: Hov II, [Ru] - 4, [Ru] - 6, [Ru] - 7, [Ru] - 12, [Ru] - 14, [Ru] - 15, [Ru] - 16, [Ru] - 21, czy [Ru] - 23 jak również kompleksy wykazujące niską aktywność: [Ru] - 8, [Ru] - 11. W pierwszej kolejności przeanalizowałem aktywność katalizatorów o różnej budowie liganda NHC z taką samą częścią benzylidenową. Pośród czterech kompleksów (wykres 3) najbardziej aktywny okazał się handlowo dostępny Hov II z ligandem SIMes oraz 1-izopropoksy- 2-winylobenzenem. Dla porównania analog z ligandem SIPr okazał się nie tylko mniej aktywny, zaobserwowałem również spadek selektywności - produkty metatezy 232 i 233 stanowią ok. 50% mieszaniny reakcyjnej (dla Hov II, wartość ta wynosi 75%). Analiza składu mieszaniny za pomocą chromatografii gazowej wykazała znaczną ilość produktów homodimeryzacji. Katalizatory z ligandem SIPr dużo lepiej sprawdzają się w reakcjach metatezy wiązań terminalnych, co może tłumaczyć słabszy wynik otrzymany dla tego kompleksu. 182 Wymiana liganda na Me 2 IMes powoduje niewielki spadek aktywności kompleksu [Ru] - 2 w stosunku do Hov II 91% konwersji, również ilość prenylowanych produktów metatezy znajduje się na podobnym, wysokim poziomie. Katalizator [Ru] - 3 daje konwersję na zbliżonym poziomie do katalizatora [Ru] - 1 (54%). Wykres 3. Aktywność analogów katalizatora Hov II z różnymi ligandami NHC w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) W następnej kolejności postanowiłem sprawdzić jak na aktywność kompleksów Hoveydy-Grubbsa wpływa modyfikacja alkoksylowej części liganda benzylidenowego. W tym celu kompleksy [Ru] - 10, [Ru] - 16, [Ru] - 17, [Ru] - 18 i [Ru] - 19 zostały użyte w reakcji metatezy krzyżowej, a otrzymane wyniki porównane z handlowo dostępnym kompleksem Hov II. Analiza danych jednoznacznie pokazała, że w każdym z badanych przypadków modyfikacja części eterowej ma ujemny wpływ zarówno na aktywność, jak i selektywność badanych katalizatorów. Nie zaobserwowałem pozytywnego wpływu na dystrybucję powstałych produktów. Wymiana fragmentu izopropoksylowego na pochodną furanu w kompleksie [Ru] - 10 powoduje 182 K. Skowerski, J. Białecki, A. Tracza, Tomasz K. Olszewski, Green Chem., 2014, 16, 1125 1130 80

III. Badania własne ponad dwukrotny spadek konwersji 74, w mieszaninie poreakcyjnej obserwuje się znaczny udział produktów homodimeryzacji 168 i 234. Wysoką aktywnością cechuje się kompleks [Ru] - 16, w którym fragment izopropoksylowy został zastąpiony cyklopentoksylowym. Zaobserwowałem niewielki, trzy procentowy spadek konwersji w stosunku do katalizatora Hov II. W reakcji analogu z fragmentem cykloheptoksylowym zarówno przereagowanie substratu jak i selektywność reakcji uległy pogorszeniu. Kompleksy Umicore TM M51 i M52, odpowiednio [Ru] - 18 i [Ru] - 19, znajdujące swoje zastosowanie głównie w reakcjach polimeryzacji, wykazały pewną aktywność w reakcji modelowej. Pierwszy z badanych katalizatorów, [Ru] - 18 okazał się bardziej aktywny niż jego analog [Ru] - 19. Konwersja 74 wyniosła odpowiednio 86 i 67%, a suma zawartości 232 i 233 w mieszaninie reakcyjnej w obu przypadkach była niższa niż dla reakcji z Hov II. Wykres 4. Aktywność katalityczna analogów katalizatora Hov II z modyfikacjami części alkoksylowej w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Z uwagi na wysoką aktywność i selektywność, jaką wykazał kompleks Hov II (z ligandem SIMes), postanowiłem zbadać możliwości jego analogów ze zmodyfikowanym ligandem benzylidenowym w pozycji para do grupy izopropoksylowej. Wybrałem kompleksy o zróżnicowanej budowie grup EWG, a otrzymane wyniki zaprezentowałem na wykresie 5. Modyfikacja części benzylidenowej miała znaczny wpływ zarówno na konwersję jak i selektywność powstawania produktów 232 i 233. Zbadany w pierwszej kolejności katalizator nitrowy [Ru] - 4 wykazuje najwyższą aktywność (konwersja 99%) oraz bardzo wysoką selektywność nie zaobserwowałem produktów dimeryzacji oleinianu metylu 168 i 234. Co więcej w mieszaninie poreakcyjnej znalazły się w przewadze oczekiwane, prenylowane produkty metatezy 232 i 233. W dalszej kolejności przebadałem handlowo dostępne kompleksy Umicore TM M71 SIMes ([Ru] - 12) oraz M73 SIMes ([Ru] - 14), z podstawnikami odpowiednio amidowym i karbaminianowym. W obu przypadkach konwersja substratu była nieznacznie niższa niż dla katalizatora Hov II, a w przewadze występowały prenylowane produkty metatezy krzyżowej. 81

III. Badania własne Również katalizator Zhana z podstawnikiem N,N-dimetylosulfonoamidowym ([Ru] - 23), okazał się bardzo aktywny (konwersja 96%). Analiza składu mieszaniny przy pomocy chromatografii gazowej wykazała obecność produktów homodimeryzacji i najniższy stosunek zawartości 232 i 233 do reszty produktów. Ostatnimi kompleksami w tej grupie są [Ru] - 20, [Ru] - 21 i [Ru] - 22. (na wykresie dla jego większej czytelności został przedstawiony tylko [Ru] - 21). Zaobserwowałem, że zamiana wodoru w pozycji para w pierścieniu aromatycznym zmienia aktywność badanych kompleksów. Najbardziej aktywnym okazał się kompleks z podstawnikiem metoksylowym, następnie grupą nitrową i, ostatni w szeregu, kompleks [Ru] - 20 (konwersja odpowiednio 92%, 86% i 52%). Wykres 5. Aktywność katalityczna analogów Hov II z modyfikacjami pierścienia aromatycznego w części benzylidenowej w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Z uwagi na wysoką aktywność katalizatora nitrowego ([Ru] - 4), oraz jego selektywność prowadzącą do powstawania w przewadze prenylowanych produktów metatezy krzyżowej następnym logicznym posunięciem w badaniach było sprawdzenie i porównanie analogów [Ru] - 4 z różnymi ligandami NHC. Wykres 6. Aktywność katalityczna kompleksu Greli i jego analogów w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo- 2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Do tego etapu badań najbardziej obiecującym i efektywnym z przebadanych kompleksów okazał się [Ru] - 4. Wysoka konwersja substratu oraz powstające w przewadze produkty 82

III. Badania własne 232 i 233 skłoniły mnie do zbadania aktywności analogów kompleksu nitrowego z różnymi ligandami NHC. Kompleks [Ru] - 5 z ligandem SIPr o większej zawadzie sterycznej nie wykazuje wysokiej aktywności, a mieszanina reakcyjna składa się w dużej mierze z produktów homodimeryzacji. [Ru] - 5 cechuje się najniższą selektywnością wśród analogów katalizatora nitrowego. [Ru] - 6 z ligandem Me 2 IMes pozwala na przereagowanie 90% oleinianu metylu (74), co można uznać za obiecujący wynik. Co ważne również selektywność reakcji stoi na zadowalającym poziomie. W przewadze zaobserwowałem produkty metatezy krzyżowej 232 i 233 (80% składu mieszaniny reakcyjnej). Ostatni przebadany kompleks [Ru] - 7 jest jednym z najaktywniejszych katalizatorów. Używając tego kompleksu zaobserwowałem wysoką konwersję substratu 98% oraz niewielką ilość produktów ubocznych. Co ciekawe badany kompleks [Ru] - 7 ma znacznie większą zawadę steryczną niż [Ru] - 5, a wykazuje prawie dwa razy większą aktywność i selektywność. Przebadane do tej pory katalizatory z ligandem SIPr pod względem aktywności, jak i selektywności okazały się mało efektywne ([Ru] - 1 i [Ru] - 5). Porównałem je z handlowo dostępnymi Umicore TM M71 SIPr ([Ru] - 13) i M73 SIPr ([Ru] - 15) z podstawnikami odpowiednio amidowym i karbaminianowym. Wykres 7. Aktywność kompleksu Hov II SIPr oraz jego analogów z modyfikacjami w części benzylidenowej w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Jak widać na wykresie 7 zarówno aktywność jak i selektywność reakcji rośnie z lewej na prawą stronę. Kompleksy [Ru] - 1 oraz [Ru] - 5 omówione we wcześniejszych paragrafach cechują się przeciętną aktywnością, a selektywność plasuje się na zbliżonym poziomie 50% oczekiwane produkty metatezy krzyżowej 232 i 233 stanowią około połowę mieszaniny reakcyjnej. Kompleks z podstawnikiem trifluoroacetamidowym ([Ru] - 13) w miejsce grupy nitrowej/wodoru jest dużo bardziej aktywny niż dwa pierwsze omawiane katalizatory, widać również wyraźny wzrost selektywności, który zaznacza się przez 80% udział prenylowanych produktów powstałych w reakcji metatezy krzyżowej 74 z 231. Jeszcze lepsze wyniki udało mi się 83

III. Badania własne otrzymać przy zastosowaniu katalizatora [Ru] - 15 z podstawnikiem izobutylokarbaminianowym. W reakcji katalizowanej tym kompleksem udało mi się otrzymać główne produkty z selektywnością 86% przy jednoczesnej konwersji 94%. Wykres 8. Aktywność kompleksów Hov II SIMes i SIPr oraz ich analogów z anionami trifluorooctowymi w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Jako ostatnie z grupy katalizatorów Hoveydy-Grubbsa przetestowane zostały analogi Hov II i [Ru] - 1 z ligandami trifluorooctowymi w miejsce chlorkowych. Kompleks [Ru] - 8 wykazuje niską aktywność w badanej reakcji metatezy oleinianu z 2-metylo-2-butenem 32%. Skład mieszaniny reakcyjnej wydaje się być lustrzanym odbiciem z przewagą produktów homodimeryzacji. Porównując pary analogów z ligandem SIPr widać znaczne podobieństwo. Zamiana ligandów tylko nieznacznie wpływa zarówno na aktywność jak i selektywność w badanej reakcji. Wykres 9. Aktywność par kompleksów z różnymi ligandami NHC w reakcji oleinianu metylu (71) z 2-metylo-2- butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Badając pary katalizatorów można wysnuć wiele ciekawych wniosków. Na wykresie 9 dokonałem porównania par katalizatorów posiadających ten sam ligand NHC, odpowiednio SIMes, SIPr oraz Me 2 IMes, a różniące się ligandem w części benzylidenowej. W każdej parze zestawione są obok siebie katalizatory z odpowiednio 1-izopropoksy-2-winylobenzen (Hov II, [Ru] - 1, [Ru] - 2), oraz 1-izopropoksy-2-winylo-4-nitrobenzenem ([Ru] - 4, [Ru] - 5, [Ru] - 6). 84

III. Badania własne Analizując dokładnie wykres 9 zauważyłem, że kompleksy Hov II i [Ru] - 4 wykazują wysoką aktywność (w obu przypadkach udało mi się otrzymać prawie ilościową konwersję 74, odpowiednio 97 i 99%), wyraźnie jest tu też widoczny wpływ grupy nitrowej na polepszenie selektywności w procesie powstawania prenylowanych produktów reakcji. Większe różnice obserwuje się porównując kompleksy [Ru] - 1 i [Ru] - 5. Zmiana ligandu na bardziej zatłoczony ma wyraźny wpływ na aktywność dla dwóch badanych kompleksów. W obu przypadkach obserwuje się znaczny spadek konwersji 74, a także podobny skład mieszaniny poreakcyjnej ok. 30% to produkty homodimeryzacji. Porównanie kompleksów posiadających nienasycony ligand Me 2 IMes prowadzi do wyciągnięcia podobnych wniosków jak w przypadku dwóch pierwszych struktur. Analog nitrowy, w tym przypadku [Ru] - 6 cechuje się większą selektywnością, jednakże aktywność pozostaje na podobnym poziomie i w obu przypadkach stopień konwersji wynosi 91%. Wykres 10. Porównanie aktywności par katalizatorów z ligandami albo SIMes albo SIPr i z tym samym ligandem benzylidenowym w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 80 C, 5 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Trend aktywności kompleksów staje się bardzo widoczny gdy porównać pary katalizatorów pod kątem tożsamych części benzylidenowych. W przypadku trzech pierwszych par na wykresie 10 różnica w aktywności jest bardzo widoczna. W tych parach analog z ligandem SIMes jest znacznie bardziej aktywny. Dla par katalizatorów Umicore TM M71 i M73 trend jest dalej widoczny choć ulega zatarciu. Analizując selektywność dla poszczególnych par katalizatorów można zauważyć, że dla par z wyłączeniem Umicore TM M73 bardziej selektywne są kompleksy z ligandem SIMes, dla ostatniej dwójki katalizatorów trend jest odwrotny. 5.3.2. Katalizatory typu indenylidenowego i Grubbsa W tej części badań nad reakcją metatezy krzyżowej oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231) przetestowałem kompleksy będące analogami handlowo dostęp- 85

III. Badania własne nego kompleksu Umicore TM M2. Kompleksy typu Hoveydy-Grubbsa całkowicie pozbawione ligandów fosfinowych w większości przypadków posiadały w swojej budowie nasycone i symetryczne ligandy, np.: SIMes czy SIPr. Badając katalizatory typu indenylidenowego przetestowałem dużo bardziej zróżnicowany wachlarz struktur. Przeanalizowałem otrzymane wyniki dla serii analogów katalizatora Ind II (44) zawierających symetryczne oraz niesymetryczne ligandy NHC oraz różne ligandy fosfinowe. Dodatkowo sprawdziłem aktywność trzech kompleksów typu Grubbsa. Pierwszym problemem jaki napotkałem, była bardzo niska aktywność kompleksu Ind II w warunkach zoptymalizowanych dla Hov II. W pierwszej kolejności postanowiłem znaleźć odpowiednie warunki prowadzenia reakcji metatezy oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231) w obecności M2. Po wykonaniu serii eksperymentów zauważyłem, że zwiększenie czasu do 48 godz. przy temperaturze równej 40 C pozwoliło na otrzymanie zadowalających rezultatów. Wykres 11. Aktywność kompleksów typu indenylidenowego i Grubbsa w reakcji oleinianu metylu (74) z 2- metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 40 C, 48 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) 86

III. Badania własne Rysunek 17. Katalizatory typu indenylidenowego i Grubbsa w reakcji oleinianu metylu 2-metylo-2-butenem. Badania prowadzone dla 17 kompleksów typu indenylidenowego i Grubbsa (rysunek 17) wykazały ogromne zróżnicowanie w aktywności katalizatorów i selektywności prowadzonych procesów. Dodatkowym zaskoczeniem okazał się fakt, iż niektóre badane kompleksy nie promowały powstawania produktów 232, 233 lub 75. Tylko w dwóch przypadkach udało mi się osiągnąć zadowalający stopień konwersji i wysoką selektywność powstawania produktów reakcji, w pozostałych reakcjach obserwowałem powstawanie wszystkich możliwych produktów o niekorzystnym stosunku głównych produktów do całej reszty. Tylko w trzech przypadkach konwersja osiągnęła poziom 60%. Nasuwa to przypuszczenie, że aktywna forma kataliza- 87

III. Badania własne tora indenylidenowego lub Grubbsa tworzy się znacznie wolniej niż dzieje się to w przypadku katalizatorów typu Hoveydy-Grubbsa i jest wysoce niestabilna co może tłumaczyć niskie konwersje 74. Zebrane przeze mnie dane pokazują, że najbardziej aktywnym i działającym z wysoką selektywnością jest handlowo dostępny kompleks Umicore TM M2, a jakiekolwiek modyfikacje strukturalne ligandu NHC czy ligandu fosfinowego prowadzą do spadku aktywności (dla wybranych przeze mnie warunków prowadzenia reakcji). Wykres 12. Aktywność kompleksów typu Ind II z modyfikacjami liganda SIMes/IMes w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 40 C, 48 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Pierwsze poddane testom aktywności katalizatory w większości posiadały modyfikacje na atomach węgla C4 i C5 w pierścieniu heterocyklicznym liganda NHC. Najbardziej aktywnym i selektywnym nie tylko w tej grupie, ale również wśród wszystkich badanych kompleksów typu indenylidenowego okazał się katalizator Ind II (Umicore TM M2). Udało mi się uzyskać wysoką konwersję 74 (86%) i dobrą selektywność powstawania głównych produktów reakcji 232 i 233 (70%). Niestety, modyfikacje strukturalne nie przyniosły pozytywnych rezultatów. [Ru] - 25, będący analogiem Ind II z nienasyconym ligandem NHC IMes, okazał się cztery razy mniej aktywny, promując powstawanie w dużym stopniu również produktów homodimeryzacji. W mieszaninie poreakcyjnej zaobserwowałem obecność wszystkich możliwych produktów metatezy z przewagą ubocznych (36%) i homodimerów (21%). Katalizator [Ru] - 24 posiadający ligand Me 2 IMes okazał się dwa razy bardziej aktywny niż kompleks [Ru] - 25, selektywność zaś została na zbliżonym poziomie. Warto w tym miejscu przypomnieć że kompleksy [Ru] - 2 i [Ru] - 6 również z ligandem Me 2 IMes były wysoce aktywne i selektywne. Z kolei kompleks [Ru] - 26 z ligandami o-tolilowymi w miejsce mezytylowych, z jednej strony okazał się mało aktywny (konwersja równa 13%), z drugiej wykazał się selektywnością zbliżoną do [Ru] - 24, a prenylowane produkty metatezy krzyżowej stanowiły około 60% mieszaniny reakcyjnej. Ostatni w badanej grupie katalizator [Ru] - 33 pozwolił na osiągnięcie konwersji równej 58%. 88

III. Badania własne W następnej kolejności przebadałem kompleksy z niesymetrycznymi ligandami NHC, w których jedno z ramion z podstawnikiem mezytylowym zostało zastąpione inną grupą (wykres 13). Wyraźnie widać że żadna z tych modyfikacji w obrębie liganda nie miała pozytywnego wpływu, zarówno na aktywność jak i selektywność w stosunku do handlowo dostępnego kompleksu Ind II. Zamiana jednego z podstawników mezytylowych na benzylowy, z dodatkowo sfunkcjonalizowanym pierścieniem aromatycznym w pozycji orto, grupą N,Ndimetyloaminową ([Ru] - 27), lub grupą metoksylową ([Ru] -28), powoduje spadek konwersji do odpowiednio 71% i 41%. W obu przypadkach pogorszeniu ulega również selektywność reakcji. Co ciekawe kompleks [Ru] - 28 nie promuje powstawania produktów 75 i 73. W mieszaninie znajdują się głównie homodimery 74 oraz niewielka ilość prenylowanych produktów 232 i 233. Jeszcze większe różnice w aktywności katalizatorów można zaobserwować dla reakcji w obecności kompleksów [Ru] - 29 i [Ru] - 30. W przypadku kompleksu z grupą metylotiofenową widać, że konwersja substratu osiąga niewiele ponad 20%. Analog z podstawnikiem furanowym jest jeszcze mniej aktywnym kompleksem, można jednak zaobserwować niewielką poprawę selektywności. Ostatnia para katalizatorów [Ru] - 31 i [Ru] - 32 z tej grupy to kompleksy posiadające ligandy NHC z ramionami łańcucha alifatycznego zakończonymi klatkami krzemowymi (POSS ang. polyhedral oligomeric silsesquioxane). Badając mieszaniny reakcyjne dla obu katalizatorów można dopatrzeć się podobieństw m.in, w proporcjach produktów reakcji, również konwersja substratu 74 w obu przypadkach znajduje się na podobnym poziomie. Wykres 13. Aktywność kompleksów typu Ind II z niesymetrycznymi ligandami NHC w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 40 C, 48 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Następnie postanowiłem zbadać aktywność analogów katalizatora Umicore TM M2 z różnymi ligandami fosfinowymi. Zastąpienie tricykloheksylofosfiny trifenylofosfiną powoduje znaczne zmiany w aktywności katalizatora. W przypadku kompleksu [Ru] - 35, (analogu z ligandem SIMes) obserwuje się ponad pięciokrotny spadek konwersji w porównaniu do katalizatora Ind II. Co ciekawe w mieszaninie reakcyjnej nie zaobserwowałem produktów reakcji 89

III. Badania własne 232 i 73. Analogiczny skład mieszaniny udało mi się otrzymać używając kompleksu [Ru] - 34 z trifenylofosfiną oraz ligandem SIPr. Ostatni z kompleksów: katalizator Cazin okazał się niewiele bardziej aktywny od pozostałych badanych w grupie konwersja równa 27%. Skład analizy poreakcyjnej pokazał, że badany katalizator promuje w równym stopniu powstawanie głównych jak i ubocznych produktów metatezy krzyżowej 2-metylo-2-buten z niewielką ilością produktów homodimeryzacji oleinianu metylu. Trzeba jednak zaznaczyć że katalizator Cazin wykazuje optimum swojej aktywności dla temperatur powyżej 80 C. Wykres 15. Aktywność katalizatorów typu Grubbsa w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 40 C, 48 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) Ostatnią grupą badanych kompleksów są katalizatory Grubbsa z ligandami odpowiednio: SIMes, Me 2 IMes oraz SIPr. Najbardziej aktywnym spośród badanych kompleksów okazał się katalizator [Ru] - 37. Analizując skład mieszaniny reakcyjnej zaobserwowałem w znacznej przewadze główne, prenylowane produkty reakcji 232 i 233, ze śladowymi ilościami pozostałych związków i przy dobrej konwersji równej 78%. Katalizatory Gru II i [Ru] - 38 wykazały znaczne podobieństwa podczas analizy składu mieszaniny. W obu przypadkach znaczna część powstałych produktów to homodimery oleinianu metylu, również dla obu katalizatorów nie zaobserwowałem powstawania 73. Wykres 14. Aktywność kompleksów typu Ind II z różnymi fosfinami w reakcji oleinianu metylu (74) z 2-metylo- 2-butenem (231). (Warunki reakcji: PhMe, 40 C, 48 godz., 1 %mol [Ru], 10 ekw. 231) 90

III. Badania własne 5.4. Katalizatory 3 generacji Ostatnią grupą badanych katalizatorów były kompleksy o przyspieszonej inicjacji tzw. kompleksy trzeciej generacji, zawierające ligandy pirydynowe. W ramach badań przetestowałem kompleksy Grubbsa 50 oraz indenylidenowy 52. Niestety w obu przypadkach nie zaobserwowałem konwersji 74. 5.5. Reakcje ze zmniejszoną ilością katalizatora Staranna analiza wyników uzyskanych w trakcie testowania biblioteki katalizatorów pozwoliła mi wybrać najlepszy kompleks do reakcji metatezy krzyżowej oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231) katalizator nitrowy [Ru] - 4. Pozwolił on na otrzymanie prawie ilościowej konwersji 74 jak również okazał się bardzo selektywny. Istotnym czynnikiem jest to, że katalizator nitrowy jest handlowo dostępny, co jest ważnym punktem przemawiającym na jego korzyść (dla porównania w obecności kompleksu [Ru] - 7 uzyskałem bardzo podobną konwersję 74 oraz selektywność, jednakże z uwagi na wieloetapową syntezę ma ograniczoną dostępność, dlatego w dalszych badaniach zdecydowałem się na wykorzystanie katalizatora [Ru] - 4). Ostatnim etapem badań była próba zmniejszenia ilości dodawanego katalizatora do reakcji. Jako katalizator do badań ze zmniejszonym załadowaniem (ang. loading) wybrałem katalizator nitrowy w następujących ilościach: 0,5, 0,1 %mol oraz 500 i 100 ppm w standardowych, wcześniej zoptymalizowanych warunkach prowadzenia reakcji. Reakcja z użyciem 0,5 %mol katalizatora pozwoliła na osiągnięcie konwersji 74 prawie tak wysokiej jak w przypadku reakcji z 1 %mol (95%). Zastosowanie 0,1 %mol katalizatora w dalszym ciągu pozwoliło na otrzymanie zadowalających wyników (81% konwersji), dalsze zmniejszanie ilości kompleksu nie powiodło się, dla 500 ppm nie zaobserwowałem postępu reakcji. Zmniejszenie ilości katalizatora spowodowało również spadek selektywności. Może to być związane z faktem, że podczas procesu metatezy oleinian metylu (74) i (231) reagują ze sobą, prowadząc do powstania czterech produktów (schemat 63). Również 74 może ulegać reakcji homodimeryzacji. W konsekwencji 91

III. Badania własne w mieszaninie znajduje się 6 nowych olefin: 232, 233, 75, 73, 168 i 234. Wytłumaczeniem spadku selektywności wraz ze zmniejszeniem ilości kompleksu może być to, że forma aktywna katalizatora powstała z połączenia z 2-metylo-2-butenem jest niestabilna i ulega szybkiemu rozpadowi. Dla ilości 1 %mol kompleksu pomimo procesu rozpadu cząsteczek katalizatora, które przeszły w formę aktywną jest ciągle wystarczająca ilość mogąca na drodze metatezy przekształcić produkty uboczne oraz homodimery w produkty prenylowane. Wraz ze zmniejszeniem ilości kompleksu przy tej samej szybkości rozpadu cząsteczek katalizatora proces staje się coraz bardziej niekorzystny a w mieszaninie pozostaje więcej molekuł 75, 73, 168 i 234. 5.6. Podsumowanie reakcji metatezy krzyżowej oleinianu metylu (74) z 2-metylo-2-butenem (231) Przeprowadzone testy pozwoliły na wybór kompleksów, które charakteryzują się najkorzystniejszymi parametrami badanej transformacji chemicznej, umożliwiających uzyskanie wysokiej konwersji substratu oraz selektywności powstawania produktów. Chociaż nie udało mi się określić jednoznacznych zależności pomiędzy strukturą kompleksów a ich skutecznością w reakcji metatezy krzyżowej, zauważyłem pewne trendy. Po pierwsze stwierdziłem, że reakcja CM może być skutecznie prowadzona przy użyciu katalizatorów rutenowych drugiej generacji. Gdy zastosowałem kompleksy pierwszej generacji, zaobserwowałem znaczny spadek aktywności, a także spadek selektywności (większy udział niepożądanych produktów homodimeryzacji). Z kolei katalizatory trzeciej generacji okazały się całkowicie nieaktywne w tej przemianie. W porównaniu z kompleksami typu indenylidenowego i Grubbsa stwierdziłem, że katalizatory Hoveyday-Grubbsa na ogół są bardziej aktywne, osiągając wyższą konwersję w krótszym czasie tylko z kilkoma wyjątkami. Gdy reakcję prowadziłem przy użyciu mniej aktywnych kompleksów, w przewadze powstawały produkty 75 i 73, co było szczególnie widoczne dla większości katalizatorów typu Grubbsa i indenylidenowego. W standardowych warunkach tj. 10 równoważników 231, [Ru] - 1% molowy, toluen, 5 godz., 80 C najlepszym katalizatorem okazał się kompleks [Ru] - 4, który dał jeden z najlepszych wyników (porównywalny z [Ru] - 7), ale jest także dostępny w handlu. Zmniejszenie załadunku katalizatora do 1000 ppm pozwoliło na syntezę pożądanych produktów z wysoką wydajnością i akceptowalną selektywnością. Dalsze zmniejszenie ilości katalizatora nie powiodło się. Uzyskane wyniki jasno wykazują, że można skutecznie syntetyzować olefiny z prenylowanym wiązaniem podwójnym, jednakże konieczny jest staranny dobór katalizatora, inaczej uzyskana mieszanina reakcyjna jest złożona. 92

III. Badania własne 6. Reakcje makrocyklizacji 6.1. Makrocyklizacja pochodnych estrowych kwasu oleinowego Drugim ważnym celem mojej pracy badawczej było poszukiwanie dodatkowych zastosowań dla biomasy, w tym przypadku dla kwasu oleinowego oraz kwas 9-dekenowego. Postanowiłem przekształcić powyższe kwasy w pochodne estrowe, a następnie użyć ich jako prekursorów do syntezy makrocyklicznych laktonów o potencjalnym zapachu piżma. Dysponując zestawem różnorodnych nienasyconych alkoholi (schemat 65) miałem możliwość syntezy szerokiego zestawu dienów (rysunek 18). Reakcję estryfikacji przeprowadzałem jako proces dwuetapowy. Przekształcałem kwas karboksylowy w pochodną chlorkową przy użyciu chlorku oksalilu w chlorku metylenu z katalityczną ilością N,N-dimetyloformamidu. Podczas reakcji obserwowałem intensywne wydzielanie się pęcherzyków gazu oznaka wydzielania CO i CO 2 co świadczyło o postępie reakcji. Po upływie godziny odparowywałem chlorek metylenu, a postęp reakcji monitorowałem z wykorzystaniem techniki magnetycznego jądrowego rezonansu obserwując przesunięcie chemiczne najbliższych protonów w sąsiedztwie grupy karbonylowej. Protony CH 2 tuż przy grupie COOH ulegają rozszczepieniu na tryplet o środku 2,35 ppm, natomiast dla protonów znajdujących się w sąsiedztwie grupy COCl to przesunięcie wynosi 2,88 ppm. W drugim etapie dodawałem świeżą porcję chlorku metylenu i zanurzałem kolbę z mieszaniną reakcyjną w łaźni suchy lód/aceton ( 78 C). Następnie dodawałem odpowiedni alkohol i pirydynę. Reakcję prowadziłem przez 15 minut w łaźni chłodzącej i jeszcze godzinę w temperaturze pokojowej. Postęp reakcji kontrolowałem używając techniki chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji chlorowodorek pirydyny strącałem używając n-heksanu, następnie odsączałem. Surowy ester oczyszczałem stosując chromatografię kolumnową. Stosowana przeze mnie metoda estryfikacji okazała się skuteczna i elegancka. Na tym etapie badań zsyntetyzowałem dziewięć estrów będących prekursorami makrocyklicznych laktonów z dobrymi wydajnościami powyżej 80%. 93

III. Badania własne Schemat 64. Koncepcja syntezy makrocyklicznych laktonów z biomasy 94

III. Badania własne Na schemacie 65 przedstawione zostały nienasycone alkohole użyte w syntezie pochodnych estrowych. Wyróżnić możemy następujące grupy alkoholi: I. posiadające jedno terminalne wiązanie podwójne II. alkohole z jednym podwójnie podstawionym wiązaniem podwójnym o konfiguracji Z III. alkohole terpenowe posiadające jedno trójpodstawione wiązanie podwójne Schemat 65. Synteza estrów kwasu oleinowego. Rysunek 18. Pochodne estrowe kwasu oleinowego - prekursory makrocyklicznych laktonów. 95

III. Badania własne Moje badania pokazały, że w reakcjach makrocyklizacji szczególnie istotne jest jakiego typu wiązania nienasycone znajdują się w strukturze cząsteczki, co ma przełożenie na wydajność syntezy laktonu oraz powstawanie produktów ubocznych. Badając czynniki mające wpływ na wydajność reakcji udało się znaleźć optymalne warunki które zapewniały wysoką wydajność przy minimalnej ilości produktów ubocznych tj.: 183 rozpuszczalnik toluen, temperatura 50 C, czas 5 godz., stężenie substratu C M = 1,5 mm, katalizator [Ru] - 4 (2 %mol dodawany w porcjach co 15 min.), dodatek tetrafluoro-1,4-benzochinonu - 4 %mol Na podstawie powyższych parametrów przeprowadziłem reakcje zamykania pierścienia dla pochodnych estrowych zawierających przynajmniej jeden człon pochodzący od kwasu oleinowego (rysunek 18). Wszystkie reakcje prowadziłem w warunkach bezwodnych i beztlenowych używając techniki Schlenka mając na uwadze przede wszystkim otrzymywanie związków makrocyklicznych z dobrymi wydajnościami oraz minimalizację powstawania produktów ubocznych. W wysuszonym i wygrzanym naczynia Schlenka, które zostało wcześniej przedmuchane argonem wprowadzałem odpowiednią ilość kompleksu [Ru] - 4, rozpuszczałem go w suchym i odgazowanym toluenie tak, aby stężenie katalizatora wynosiło 1mg/1mL. W kolbie okrągłodennej w atmosferze argonu rozpuszczałem w suchym i odgazowanym toluenie odpowiedni dien tak, aby stężenie wynosiło 1,5 mm. Co 15 min dodawałem odpowiednią ilość katalizatora za pomocą strzykawki Hamiltona. Postęp reakcji monitorowałem za pomocą techniki TLC. Po 5 godzinach dodawałem odpowiednią ilość zmiatacza SnatchCat 184,185 w celu związania kompleksu i czekałem 30 minut. Następnie odparowywałem rozpuszczalnik a mieszaninę reakcyjną oczyszczałem przy pomocy kolumny chromatograficznej stosując układ c-heksan-toluen (8/2 v/v). Badania rozpocząłem od porównania reakcji makrocyklizacji dla dienów 234, 242, 243 oraz 240 zsyntetyzowanych w całości z biomasy kwasu 9-dekenowego (130), kwasu oleinowego (235) oraz alkoholi po ich redukcji dek-9-en-1-olu (239), (Z)-oktadek-9-en-1-olu (236). Kombinacja czterech molekuł pozwoliła na syntezę 4 dienów z których każdy może cyklizować 183 A. Sytniczuk, A. Leszczyńska, A. Kajetanowicz, K. Grela "Preparation of musk smelling macrocyclic lactones from biomass: looking for the optimal substrate combination" praca w recenzji 184 G. Szczepaniak, K. Urbaniak, C. Wierzbicka, K. Kosiński, K. Skowerski, K. Grela, ChemSusChem 2015, 8, 4139 4148. 185 G. Szczepaniak, A. Ruszczyńska, K. Kosiński, E. Bulska, K. Grela, Green Chem. 2018, 20, 1280-1289. 96

III. Badania własne do 19-członowego laktonu 241. Badając reakcję makrocyklizacji dla tego przypadku zanotowałem pierwsze spostrzeżenia dotyczące relacji między budową dienu, a wydajnością makrocyklizacji. Reakcja z 240 prowadzi do otrzymana produktu z wydajnością 77%. Używając do reakcji dienów 242 i 243 zawierających długi podstawnik alifatyczny przy jednym wiązaniu podwójnym zaobserwowałem istotne zmiany, z jednej strony otrzymałem mniej produktów powstałych w skutek dimeryzacji (bądź oligomeryzacji) z drugiej otrzymałem wyższe wydajności wydzielonego produktu. Wydajności reakcji makrocyklizacji dla obu estrów są wysokie, wynoszą odpowiednio 89% dla 242 i 92% dla 243. Trzeba również podkreślić, że w przeciwieństwie do 240 gdzie drugim produktem jest gazowy etylen który może mieć negatywny wpływ na długość życia katalizatora w reakcjach z 242 i 243 jako drugi produkt powstaje 1-decen. Z kolei mniejsza ilość produktów dimeryzacji może być spowodowana obecnością alkilowego podstawnika przy wiązaniu podwójnym. Ostatnim zbadanym dienem jest oleinian (Z)-oktadek-9- en-1-ylu (238), posiadający wiązania podwójnie podstawione. Otrzymałem najniższy wynik w serii, 38% wydzielonego produktu. Na słabą wydajność ma wpływ obecność dwóch wiązań podwójnie podstawionych, które w dużym stopniu utrudniają proces makrocyklizacji. W tym przypadku nie zaobserwowałem również powstawania produktów ubocznych. Schemat 66. Synteza 19-członowego laktonu z estrów zsyntetyzowanych z biomasy. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) Analiza przykładów ze schematu 66 pozwoliła mi na postawienie hipotezy dotyczącej wydajności reakcji makrocyklizacji w zależności od rodzaju podstawnika przy wiązaniach podwójnych dla badanego dienu. Według mojej teorii najskuteczniej cyklizować powinny substraty 97

III. Badania własne posiadające jedno wiązanie terminalne, drugie powinno zawierać podstawnik alkilowy, jak ma to miejsce w przypadku 242 i 243. Substraty z dwoma wiązaniami terminalnymi również będą cyklizować, jednak gorzej niż ich odpowiedniki z zabudowanymi wiązaniami podwójnymi. W ostatniej grupie znajdą się cząsteczki posiadające duże podstawniki alkilowe, lub wiązania potrójnie podstawione. Schemat 67. Makrocyklizacja dienów. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) Na schemacie 67 przedstawione są dwie pary dienów 250, 244 oraz 252, 246 cyklizujące odpowiednio do 15- i 17członowego laktonu. Po lewej stronie umieszczone są dieny przypominające budową 240, po prawej 242. Analiza schematu pokazuje, że reakcja z oleinianem heks- 5-en-1-ylu nie spełnia postawionych przed chwilą założeń. Reakcja prowadzi do otrzymania 62% wydajności. Makrocyklizacja 250 prowadzi do 72% produktu. Pośród wszystkich wykonanych w tej części reakcji najsłabsze wyniki otrzymałem dla tej pary dienów. Dane literaturowe dla 15członowych nienasyconych laktonów są niewielkie dlatego też trudno wyciągnąć wnioski na podstawie tak małej liczby danych. Możliwe jednak, że w tym przypadku rolę odgrywa naprężenie duże pierścienia szczególnie, że w obu przypadkach stosunek izomerów jest 1,1:1 co oznacza, że obie formy są jednakowo prawdopodobne. W przypadku dienów 252 i 246 postawione wcześniej założenie jest spełnione. Wyższą wydajność osiągnięto poddając cyklizacji oleinianokt-7-en-1-ylu (246) uzyskując 90% wydzielonego produktu podczas gdy pochodna kwasu 9-dekenowego dała gorszy wynik 77%. Interesujący przypadek został przedstawiony na schemacie 68. 253 z krótkim podstawnikiem etylowym po lewej stronie oraz 245 z dwoma wiązaniami podwójnie podstawionymi po prawej. Okazuje się, że obecność nawet niewielkiego podstawnika przy wiązaniu podwójnym ma pozytywny efekt na wydajność reakcji 87%. Dla reakcji, w której jako substrat użyty został oleinian (Z)-6-nonen-1-ylu wydajność również była wysoka 91%. 98

III. Badania własne Schemat 68. Makrocyklizacja dienów. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) Badając reaktywność pochodnych kwasu oleinowego i alkoholi terpenowych zauważyłem znaczne podobieństwo do opisanej wcześniej makrocyklizacji 238, z kolei reaktywność tych samych alkoholi i kwasu 9-dekenowego wpasowuje się w schemat substratów z jednym podstawnikiem alkilowym jak opisane wcześniej: 242, 243, 245 czy 246 Po lewej stronie na schemacie 69 umieściłem pochodne estrowe kwasu 9-dekenowego, z cytronelolem (255), geraniolem (257) i nerolem (259) - jedno terminalne i jedno trójpodstawione wiązanie nienasycone. Po prawej na schemacie poniżej znajdują się analogiczne pochodne kwasu oleinowego. Obecność dwóch wewnętrznych wiązań podwójnych w tym trójpodstawionego miała istotny wpływ na reaktywność substratów i spadek wydajności produktu. W reakcjach z pochodnymi kwasu oleinowego 247, 248, 249 otrzymywałem wydajności w granicach 40-50%, równocześnie nie zaobserwowałem powstawania produktów ubocznych. Analiza TLC potwierdziła obecność odpowiedniego dienu i makrocykla. Pochodne kwasu 9-dekenowego wykazują podobną reaktywność jak pochodne kwasu oleinowego 245 czy 246 prowadząc do powstawania produktów reakcji z wydajnościami w zakresie 80-90%. Schemat 69. Synteza 16-członowych laktonów z estrów, pochodnych alkoholi terpenowych. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) 99

III. Badania własne Dodatkowym czynnikiem działającym na korzyść przesunięcia równowagi w stronę produktów może być powstający w reakcji izobuten, który jest szybko usuwany z mieszaniny reakcyjnej (dzięki temu, że jest gazem). W przypadku pochodnych kwasu oleinowego drugim produktem jest 232, który jest obecny w mieszaninie cały czas. Podczas reakcji makrocyklizacji dla pochodnych geraniolu, a także nerolu nie zaobserwowałem jakoby wiązanie podwójne w części alkoholowej w pozycji 2 wykazywało nawet minimalną aktywność w reakcjach metatezy. Analiza makrocykli 258 i 260 techniką 1 H i 13 C NMR potwierdziła ich strukturę. Badanie próbek techniką GC oraz GCMS potwierdziło tylko i wyłącznie obecność izomerów E/Z. Rysunek 19. Abstrakt graficzny z pracy pt.: "Preparation of musk smelling macrocyclic lactones from biomass: looking for the optimal substrate combination" 183 Podsumowując ten paragraf można stwierdzić, że istotnym czynnikiem mającym wpływ na proces makrocyklizacji jest odpowiednia budowa substratu. Obecność wiązań nienasyconych o odpowiedniej liczbie podstawników ma istotny wpływ na zamykanie pierścienia. Optymalną konfiguracją, która wyłania się z analizy danych zebranych w tym paragrafie wydaje się obecność jednego wiązania terminalnego, oraz drugiego zawierającego podstawnik alkilowy jak ma to miejsce dla dienów: 242, 243, 245, 246, 255, 257, 259. Dla wszystkich zaznaczonych tu dienów proces makrocyklizacji przebiegał sprawnie i wydajnie prowadząc do uzyskania dobrych wydajności 80% i więcej. 100

III. Badania własne 6.2. Makrocyklizacja pochodnych estrowych kwasu 9-dekenowego połączona z izomeryzacją wiązań podwójnych. 186 W trakcie badań nad makrocyklizacją pochodnych kwasu 9-dekenowego (130) i kwasu oleinowego (235) okazało się, że obecność jednego wiązania wewnętrznego znacznie poprawia wydajność reakcji. Postanowiłem sprawdzić czy uda się selektywnie przeprowadzić proces izomeryzacji wiązań terminalnych o jedną pozycję, a następnie przeprowadzić reakcję metatezy z zamknięciem pierścienia dla tak otrzymanych dienów w zoptymalizowanych wcześniej warunkach. Idealne do tego celu okazały się pochodne estrowe kwasu 9-dekenowego. Jako substrat modelowy został użyty dek-9-enianu dek-9-en-1-ylu (240). Metateza z zamknięciem pierścienia z jego udziałem prowadzi do syntezy 19-członowego związku makrocyklicznego o nikłym zapachu piżma za to z dobrą wydajnością 77%. Atutem jaki towarzyszy użyciu 240 jest to, że można go w pełni otrzymać z oleinianu etylu (167) w sekwencji: etenoliza, zmydlanie 237, następnie redukcja powstałego 130 do alkoholu 239 (schemat 71). Niska cena substratów, prostota przemian chemicznych oraz wysoka wydajność każdego z etapów syntezy 240 zachęciły mnie do użycia go jako substratu modelowego. Postanowiłem rozszerzyć zakres przemian i poddać dien procesowi izomeryzacji tak aby otrzymać 261, a następnie po RCM 262 (schemat 71, etap f i g). Po serii testów oraz dobraniu odpowiednich warunków okazało się, że możliwe jest przeprowadzenie procesu izomeryzacji wiązań podwójnych z wysoką selektywnością tak, aby głównym produktem reakcji był dek-8-enianu dek-8-en-1-ylu (261). Etap f jest niezwykle ważny i pokazuje jak w prosty sposób dokonać transformacji substratu tak aby stał się potencjalnym prekursorem związku zapachowego. Rysunek 20. Abstrakt graficzny z pracy pt.: "Sequential alkene isomerization and ring-closing metathesis in production of macrocyclic musks from biomass" 186 A. Sytniczuk, G. Forcher, D. B. Grotjahn, K. Grela, Chem. Eur. J., praca w druku. 101

III. Badania własne Schemat 70. Koncepcja syntezy makrocyklicznych laktonów z biomasy w połączeniu z izomeryzacją wiązań podwójnych. Na początek zsyntetyzowałem odpowiednie pochodne estrowe (oprócz 240):252, 253, 257 oraz 259 stosując tą samą procedurę co w przypadku pochodnych kwasu oleinowego (235). Następnie estry poddano reakcji izomeryzacji otrzymując nowe dieny (rysunek 21, górna ramka). Warte uwagi jest, iż stosując katalizator [Ru] - 39 reagują tylko i wyłącznie wiązania terminalne jak ma to miejsce dla 264 i 261. Dla pochodnych 263, 265 i 266 wiązania w części alkoholowej nie wykazały reaktywności wobec kompleksu rutenu. W celu uzyskania substratu z jednym podwójnie podstawionym wiązaniem, drugim terminalnym musiałem użyć odpo- 102

III. Badania własne wiednio przygotowanego kwasu lub alkoholu już po procesie izomeryzacji, następnie przeprowadzić reakcję estryfikacji. W taki sposób otrzymałem pochodne 267-269 (rysunek 21, dolna ramka). Schemat 71. Synteza pochodnych estrowych kwasu 8-dekenowego i 9-dekenowego oraz użyte alkohole. Rysunek 21. Substraty do makrocyklizacji z przeizomeryzowanym wiązaniami podwójnymi. Reakcje na tym etapie badań prowadziłem we wcześniej zoptymalizowanych warunkach: 183 rozpuszczalnik toluen, temperatura 50 C, czas 5 godz., stężenie substratu C M = 1,5 mm, katalizator [Ru] - 4 (2 %mol dodawany w porcjach co 15 min.), dodatek tetrafluoro-1,4-benzochinonu - 4 %mol 103

III. Badania własne Badania rozpocząłem od reakcji makrocyklizacji modelowego substratu 261 w celu sprawdzenia postulowanego dodatniego wpływu podstawników przy wiązaniach podwójnych. Moje przypuszczenia potwierdziły się i uzyskałem dobrą wydajność 84% 17-członowego makrocykla 263. Porównując tą reakcję do makrocyklizacji 252 w lakton 142 o tej samej wielkości pierścienia gdzie wydajność wyniosła 77% widać wyraźnie różnicę między aktywnością dienu z wiązaniem terminalnym (252) i podstawionym (261). Z kolei porównanie reakcji do makrocyklizacji 246 (90 % wydajności) wypada słabiej, co oznacza że wydzielający się w reakcji but- 2-en ma ujemny wpływ na długość życia katalizatora, jednak znacznie słabszy niż wydzielający się w reakcji etylen. Schemat 72. Makrocyklizacja dienów z wiązaniami podwójnymi po izomeryzacji. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) W następnej kolejności poddałem reakcjom makrocyklizacji dieny 263 i 264 prowadzące do 15-członowego makrocykla 270. W obu przypadkach otrzymałem wysokie wydajności - 84% wydzielonego produktu. Dla tych przykładów obecność zabudowanych wiązań podwójnych również wpłynęła korzystnie na przebieg reakcji. Interesujący jest stosunek izomerów E/Z po reakcji metatezy który wynosi odpowiednio 6,2:1 oraz 6,5:1. Schemat 73. Makrocyklizacja dienów z wiązaniami podwójnymi po izomeryzacji. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) Dla przypomnienia (schemat 69) wyniki uzyskane dla zamykania 15-czonowego makrocykla z pochodnych kwasu 9-dekenowego (250) i kwasu oleinowego (244) były dużo słabsze, odpowiednio 72% i 62%, a stosunek izomerów w obu przypadkach wynosił 1,1:1. Jak widać na tym przykładzie niewielka zmiana w pozycji wiązania nienasyconego ma istotny wpływ na 104

III. Badania własne ilość izomerów. Może to być również przyczyną słabszych wydajności jakie otrzymałem w poprzednim paragrafie. Dla reakcji z 267 jak i 268 uzyskałem 16-członowe laktony z dobrymi wydajnościami 85% i 84%. Otrzymane wyniki uzupełniają się z tymi dla 245 i 253. Wszystkie cztery dieny prowadzą do otrzymania związku makrocyklicznego z wysokimi wydajnościami ponad 80%. Na podstawie stosunku izomerów E/Z również na tym przykładzie widać wpływ pozycji wiązania podwójnego w pierścieniu. W przypadku laktonu 254, który może powstać z 245, 253 oraz z 267 różnice w ilości izomerów były znaczne. Wszystkie dieny prowadzą do powstania makrocykla z wiązaniem podwójnym między 9 i 10 atomem węgla. Dla 271, którego wiązanie podwójne umiejscowione jest na 8 i 9 atomie węgla stosunek izomerów jest zupełnie inny, 1,3/1. W przeciwieństwie do 251 gdzie niższa wydajność mogła być spowodowana przez naprężenia w pierścieniu w tym przypadku uzyskałem 84%. Schemat 74. Makrocyklizacja dienów z wiązaniami podwójnymi po izomeryzacji. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) 269 najbardziej przypomina strukturalnie opisane wcześniej 267 i 268 z jednym przeizomeryzowanym wiązaniem podwójnym. Makrocyklizacja do 272 przebiega z wydajnością 86%. Porównując 269 do dwóch estrów również złożonych z kwasu dekenowego i decenolu tj. 240 i 261 po raz kolejny potwierdza się pozytywny wpływ podstawników alkilowych przy wiązaniu podwójnym. 240 z wiązaniami terminalnymi prowadzi do uzyskania wydajności 77%. Z kolei 261 i 269 do ponad 80%. Schemat 75. Makrocyklizacja dienów z wiązaniami podwójnymi po izomeryzacji. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) 105

III. Badania własne Na dwa ostatnie przykłady makrocyklizacji składają się reakcje z 265 oraz 266. Otrzymane wyniki wskazują po raz kolejny, że kombinacja podwójnie oraz potrójnie podstawionego wiązania podwójnego nie jest dobrą sytuacją wyjściową do prowadzenia efektywnej metatezy z zamknięciem pierścienia. Podobna sytuacja miała miejsce dla reakcji prowadzonych z dienami 247, 248 i 249. W opisywanych przykładach wydajności które otrzymałem wynosiły 37% i 36%. Drugim powodem tak słabego wyniku może być wpływ połączenia obecności drugiego wiązania podwójnego oraz mniejszy 15członowy pierścień. Możliwe, że w tym przypadku naprężenia są zbyt duże i cząsteczki bardzo niechętnie układają się w przestrzeni w sposób który umożliwił by ich cyklizację. Schemat 76. Makrocyklizacja dienów z wiązaniami podwójnymi po izomeryzacji. (Warunki prowadzenia reakcji: toluen, 50 C, 5 godz., C M = 1,5 mm, 2 %mol [Ru] - 4, 4 %mol tetrafluoro-1,4-benzochinonu) Krótko podsumowując ten paragraf udało mi się zastosować sekwencję izomeryzacji wiązań podwójnych i makrocyklizacji do otrzymania związków pierścieniowych. Potwierdziła się moja hipoteza dotycząca pozytywnego wpływu podstawników przy jednym bądź obu wiązaniach podwójnych. Zaobserwowałem również na przykładach 270 i 271 że pozycja wiązania podwójnego w związku pierścieniowym ma istotny wpływ na stosunek izomerów E/Z. 106

III. Badania własne 6.3. Makrocyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) octanie etylu 183 Jednym z głównych ograniczeń reakcji makrocyklizacji jest stosowanie dużych rozcieńczeń, przeważnie 1-5 mm. Z uwagi na konkurencyjność powstawania produktów: kinetycznych (oligomery) i termodynamicznych (makrocykle) konieczne jest odseparowanie molekuł substratu aby reagowały same ze sobą tworząc oczekiwany produkt. Najprostszą i jednocześnie najbardziej skuteczną metodą jest użycie odpowiednio dużej ilości rozpuszczalnika. Stosowanie popularnych rozpuszczalników jak chlorek metylenu czy toluen jest nie tylko kosztowne ale również szkodliwe dla środowiska. Skowerski w swoich pracach opisywał użycie do reakcji octanu etylu, ze stężeniem dienu równym 5 mm. Celem jaki postawiłem sobie w ramach pracy eksperymentalnej na tym etapie badań była próba zwiększenia stężenia substratu w syntezie makrocyklicznych laktonów dla reakcji makrocyklizacji. Dotychczas reakcje prowadziłem w następujących warunkach: rozpuszczalnik toluen, temperatura 50 C, czas 5 godz., stężenie substratu C M = 1,5 mm, katalizator [Ru] - 4 (2 %mol dodawany w porcjach co 15 min.), dodatek tetrafluoro-1,4-benzochinonu - 4 %mol Pomimo dobrych wydajności otrzymanych laktonów (zarówno w przypadku samej makrocyklizacji jak i sekwencji makrocyklizacja/izomeryzacja) problemem była ilość używanego rozpuszczalnika (nawet do 400 ml w celu uzyskania 100 mg produktu). Postanowiłem sprawdzić czy użycie mniej klasycznych rozpuszczalników pozwoli mi zwiększenie stężenia molowego w reakcji makrocyklizacji. W pierwszej fazie eksperymentów używałem EtOAc o czystości HPLC (zasypanego dodatkowo siarczanem magnezu i nasyconego argonem). W kolejnej fazie eksperymentów rozpuszczalnik został przed użyciem wysuszony, przedestylowany i odgazowany. 6.3.1. Reakcje testowe Schemat 77. Makrocyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu. 107

III. Badania własne Jako substrat do reakcji wybrałem oleinian (Z)-6-nonen-1-ylu (245) z dwóch powodów. Po pierwsze obecność dwóch podwójnie podstawionych wiązań zapewniała wysoką reaktywność dienu w stężeniu 1,5 mm prowadząc do wydajności 91%. Po drugie, powstający w reakcji 254 jest analogiem handlowo dostępnego 144 exaltolide. Jako stężenie początkowe dienu w mieszaninie reakcyjnej wybrałem dziesięć razy większe niż dotychczas, 15 mm i prowadziłem reakcje przy użyciu katalizatorów [Ru] - 4 i [Ru] - 5. Na początku badań chciałem sprawdzić czy obecność dwóch podwójnie podstawionych wiązań nienasyconych umożliwi prowadzenie reakcji makrocyklizacji z przewagą powstawania produktu. W przypadku katalizatora [Ru] - 4 zarówno płytka wywołana w roztworze nadmanganianu potasu jak i roztworze aldehydu anyżowego pokazały nie tylko znaczny ubytek substratu, ale także małą ilość dimerycznych produktów ubocznych. W przewadze dało się zaobserwować głównie makrocykl 254. Dla reakcji z katalizatorem [Ru] - 5 intensywność substratu i produktów była podobna co nie pozwoliło dokładnie stwierdzić o stopniu przereagowania estru. Rysunek 22. Analiza TLC. 6.3.2. Reakcje preparatywne makrocyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu Schemat 78. Makrocyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w różnych stężeniach molowych. Sama analiza TLC nie może być wystarczającym sposobem określenia stopnia konwersji, a tym bardziej wydajności. W drugim etapie badań postanowiłem zwiększyć skalę reakcji w celu wydzielenia powstającego w trakcie reakcji 254 i określenia wydajności. W reakcjach przedstawionych w tabeli 2 systematycznie zwiększałem stężenie substratu od 1,5 do 100 mm. W trakcie badań zmniejszałem ilość katalizatora z 2 mol% do 1000 ppm. W pierwszej kolejności przeprowadziłem reakcję w zoptymalizowanych wcześniej warunkach zmieniając rozpusz- 108

III. Badania własne czalnik z toluenu na octan etylu. Uzyskując identyczny wynik 91% (Tabela 2, nr 1) jak w przypadku makrocyklizacji w toluenie (Schemat 68). Nasuwa się wniosek, że przy wystarczająco niskim stężeniu substratu reakcja powinna zachodzić z wysoką wydajnością niezależnie od rozpuszczalnika. Następnie metodycznie zwiększałem stężenie substratu. Do stężenia 10 mm obserwowałem wysoką konwersję oraz niewielką ilość powstałych produktów ubocznych, w przeważającej ilości powstawał lakton 254. Reakcja przeprowadzona w stężeniu 15 mm pozwoliła na otrzymanie 46% i 48% wydzielonego produktu dla odpowiednio 0,5 i 1,0 %mol katalizatora [Ru] - 4. Tak mała różnica w wydajności (Tabela 2, nr 4 i 5) pozwala sądzić, że przy stężeniu 15 mm i więcej kluczową rolę musi odgrywać zupełnie inny czynnik niż ilość dodanego katalizatora. Tabela 2. Wydajność makrocyklizacji oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w zależności od stężenia. C substr [mm] mol% [Ru] - 4 Wydajność [%] E/Z 1 1,5 2,0 91 4,2/1 2 5 1,0 90 4,3/1 3 10 1,0 81 4,4/1 4 15 1,0 48 4,1/1 5 15 0,5 46 4,9:1 6 21 0,5 43 5,0:1 7 29 0,5 40 5,0:1 8 29 0,3 40 4,9:1 9 40 0,1 33 4,1:1 10 50 0,1 36 4,9:1 11 100 0,1 16 4,7:1 12 100 2 16 a a mieszanina produktów Zachęcony pozytywnym wynikiem zmniejszałem ilość użytego rozpuszczalnika uzyskując akceptowalne wyniki do stężenia 50 mm 36% wydzielonego produktu. Wraz ze wzrostem stężenia dienu w mieszaninie obserwowałem pojawianie się coraz większych ilości oligomerów. Warto również zauważyć, że w żadnym z wymienionych wyżej przypadków nie zaobserwowałem procesu migracji wiązania podwójnego. Prowadząc reakcję w stężeniu 100 mm uzyskałem 16% wydajności. Próbując znaleźć wyjaśnienie dla otrzymanego wyniku postanowiłem sprawdzić dwa moim zdaniem najważniejsze parametry. Na początek postanowiłem zwiększyć ilość katalizatora do 2 %mol, pozostawiając resztę warunków bez zmian. Uzy- 109

III. Badania własne skałem również 16% laktonu 254 z tą różnicą, że w skład wyizolowanego makrocykla wchodziły również makrocykle powstałe w wyniku izomeryzacji substratu. Schemat 79. Stan równowagi substrat produkty na przykładzie makrocyklizacji 245. Drugim powodem niskiej wydajności może być niekorzystny proces równowagi substratmakrocykl-olefiny (Schemat 79). Żaden ze związków widocznych na schemacie nie jest lotny w temperaturze wrzącego octanu etylu więc nie ma możliwości przesunięcia stanu równowagi poprzez usuwanie któregoś z nich. Postanowiłem więc sprawdzić co się stanie, gdy jeden z produktów usunie się po reakcji metatezy. W tym celu przeprowadziłem następujące po sobie trzy reakcje makrocyklizacji 245. Za każdym razem stężenie substratu wynosiło 50 mm, a ilość katalizatora 300 ppm. Po 5 godzinach trwania reakcji dezaktywowałem katalizator przy użyciu zmiatacza SnachCat, a następnie za pomocą chromatografii kolumnowej oddzielałem niepolarne olefiny (zielona ramka) na kolumnie chromatograficznej spłukując je heksanem. Makrocykl oraz oligomery odzyskiwałem przy użyciu 20 %octanu etylu w n-heksanie, usuwałem rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a następnie na pompie olejowej. Następnie mieszaninę 254 i oligomerów rozpuszczałem w świeżej porcji octanu etylu i ponownie prowadziłem proces makrocyklizacji. Po trzech cyklach uzyskałem 67% wydajności. Wynik może być zaniżony z uwagi na małą skalę reakcji oraz straty przy rozdziale na kolumnie chromatograficznej. Niemniej używając tej samej ilości katalizatora, jednocześnie usuwając jeden z produktów reakcji udało mi się podwoić wcześniejszy rezultat. Wykres 16. Wykres stężeniowy dla reakcji w EtOAc z pracy pt.: "Preparation of musk smelling macrocyclic lactones from biomass: looking for the optimal substrate combination" 183 110

III. Badania własne 6.4. Makrocyklizacja połączona z destylacją 187,188,189 Metody prowadzenia reakcji w rozpuszczalniku pociągają za sobą konieczność stosowania znacznych rozcieńczeń. Zwłaszcza z przemysłowego punktu widzenia, problemem na dużą skalę są czynniki środowiskowe i ekonomiczne jak: koszty zakupu, przechowywanie, transport, czy już na samym końcu oddzielanie i usuwanie dużych ilości rozpuszczalników. Dla przykładu, w przypadku laktonów, Fogg sugeruje następujące stężenia dienu w RCM w zależności od wielkości pierścienia: 5-6-członowe pierścienie - 100 mm; 7-członowy - 5 mm; 8-13 członowy - 0,5 mm i 14+ makrocykli - 5 mm. Przy wyższych stężeniach dienu w trakcie reakcji wydziela się duża ilość produktów polimerycznych. Pochodzą one bezpośrednio od substratu i powstają w acyklicznej metatezie dienów (ADMET), można je również wytwarzać kosztem już powstałego produktu makrocyklicznego, w polimeryzacji z otwarciem pierścienia (ROMP). Z drugiej strony zwiększenie rozcieńczenia sprzyja powstawaniu związku makrocyklicznego. Jednakże prowadzenie RCM w bardzo dużym rozcieńczeniu jest nieuzasadnione z ekonomicznego punktu widzenia, jak również z uwagi na fakt, że RCM w stężeniach poniżej około 0,5 mm, zachodzi zbyt wolno w stosunku do czasu życia katalizatora. W swojej pracy, Fogg wykazała, że ADMET jest kinetycznie preferowane nawet przy dużym rozcieńczeniu, a przede wszystkim, oligomery, po uformowaniu można dalej przekształcić do oczekiwanego makrocykla, w procesie zwanym backbiting. Proces Wallece a Carothersa znany jest od ponad 80 lat, umożliwia syntezę makrocyklicznych laktonów w następującej po sobie sekwencji polimeryzacji i depolimeryzacji połączonej z oddestylowywaniem produktu pod zmniejszonym ciśnieniem. Przewaga nad metodami klasycznymi to przede wszystkim dużo większe stężenie substratu. W ostatnim etapie pracy badawczej postanowiłem połączyć metodę makrocyklizacji dienu z oddestylowywaniem produktu reakcji. Moim celem było wykorzystanie naturalnej odwracalności metatezy olefin do wytwarzania makrocyklicznych produktów istotnych dla przemysłu perfumeryjnego w stężeniach znacznie wyższych niż zwykle używane (ok. 5 mm). Założyłem, że w odpowiednio dobranych warunkach oligomery ADMET będą się mogły skutecznie łączyć się z powrotem w docelowe makrocykle. Następnie plan zakładał usunięcie z reakcji nowo powstałego makrocykla stosując wysoką próżnię rzędu 10-3 -10-6 milibara. Oczywiście należało również założyć że część substratu ulegnie natychmiastowej cyklizacji zamiast ulegać polimeryzacji. Kluczowym 187 K. L. Grela, S. Czarnocka-Śniadała, A. Sytniczuk, M. Milewski, M. Urban, Ł. Banach, zgłoszenie: P.421462, 2017. 188 K. L. Grela, S. Czarnocka-Śniadała, A. Sytniczuk, M. Milewski, M. Urban, Ł. Banach, M. Dąbrowski zgłoszenie: PCT/IB2018/051566, 2018. 189 A. Sytniczuk, M. Dąbrowski, Ł. Banach, M. Urban, S. Czarnocka-Śniadała, M. Milewski, A. Kajetanowicz, K. Grela, At Long Last: Olefin Metathesis Macrocyclization at High Concentration, praca w druku 111

III. Badania własne zadaniem było takie dobranie pary substrat-produkt aby różnica wrzenia obu związków pod zmniejszonym ciśnieniem była wystarczająca i umożliwiła separację cząsteczek. Odpowiednie do tego celu okazały się zsyntetyzowane przeze mnie pochodne kwasu oleinowego. Drugim kryterium była łatwość cyklizacji produktu. Reakcję prowadziłem w specjalnym naczyniu szklanym przedstawionym na rysunku poniżej Rysunek 23. Aparatura do destylacji pod próżnią. A - naczynie reakcyjne, B - odbieralnik, C - skraplacz, D - wymrażalnik, E- dyfuzyjna pompa olejowa i miernik próżni. Rysunek 24. Katalizatory używane w procesie makrocyklizacji połączonej z destylacją. Generując próżnię przy pomocy rotacyjnej pompy olejowej (maksymalna próżnia 1 10-3 mbar) koniecznie było zastosowanie wysokiej temperatury równej 150 C. Zamiast jednego ze standardowych katalizatorów metatezy olefin, niedostosowanych do tak wysokiej temperatury, użyłem specjalnie zaprojektowanego kompleksu o nazwie handlowej HeatMet, [Ru] - 40 (rysunek 24). Reakcję makrocyklizacji (schemat 80) prowadziłem przez 8 godzin w ciekłej parafinie jako rozcieńczalniku w stosunku do substratu 10:1 z użyciem tetrafluoro-1,4-benzochinonu mającego zapobiegać reakcjom izomeryzacji i uzyskałem 38% produktu. Kolejne próby powtórzenia reakcji nie przyniosły sukcesu. Stało się jasne że reakcja nie jest powtarzalna, wysoka 112

III. Badania własne temperatura prowadzi do szybkiego rozpadu kompleksu, a powstałe wodorki rutenu inicjują izomeryzację wiązań podwójnych prowadząc do złożonej mieszaniny poreakcyjnej. Schemat 80. Makrocyklizacja oleinianu 7-okt-1-enylu w warunkach wysokiej próżni (RVP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 40. (S parametr oznaczający czystość destylującego związku makrocyklicznego, obliczany na podstawie GC) 6.4.1. Reakcje z użyciem dyfuzyjnej pompy olejowej ODP (ang. oil diffusion pump) Kombinacja wysokiej temperatury oraz dużej ilości kompleksu rutenu stwarzała niekorzystne warunki w których uzyskiwałem mieszaninę laktonów, oczekiwany 17-członowy makrocykl stanowił ok. 50% a reszta to jego izomery, oraz makrocykle większe lub pomniejszone o grupę metylenową. Reakcja prowadzona pod ciśnieniem rzędu 10-3 milibara z użyciem dienu 246 nie dała zadowalających rezultatów, zarówno pod względem wydajności produktu jak i jego czystości. Użyty katalizator nie wytrzymał wysokiej temperatury i uległ rozkładowi powodując złożony skład mieszaniny reakcyjnej. Rozwiązaniem sytuacji okazało się zwiększenie próżni do wartości rzędu 10-6 milibara oraz użycie dienu 245 zamiast 246. Dzięki próżni wyższej o trzy rzędy wielkości udało się obniżyć temperaturę prowadzenia reakcji ze 150 do 110 C. Dało mi to możliwość większego wyboru katalizatorów. W tym miejscu należy zaznaczyć, że miernik próżni jest zamontowany bezpośrednio przy pompie dyfuzyjnej co uniemożliwiało dokładny pomiar ciśnienia w aparaturze w trakcie prowadzenia reakcji. Obserwowałem, w każdym z opisanych poniżej przypadków maksymalną wartość próżni wskazywaną przez manometr w granicach 1-3 10-6. Dla przejrzystości opisywanego tu obrazu będę podawał na schematach jedynie skrót ODP dla podkreślenia zastosowania w reakcji dyfuzyjnej pompy olejowej jako narzędzia generującego próżnię. Schemat 81. Cyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatorów [Ru] - 41 oraz [Ru] - 42. 113

III. Badania własne Rysunek 25. Cyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 42, chromatogram. Rysunek 26. Cyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 41, chromatogram. Wybrałem dwa kompleksy zsyntetyzowane w grupie prof. Greli [Ru] - 41 190 oraz [Ru] 42. 191 W obu przypadkach uzyskałem ponad 90% wydzielonego produktu o wysokiej czystości. Mając w ręku działającą procedurę makrocyklizacji połączonej z destylacją przetestowałem inne substraty spełniające kryteria i mogące służyć jako prekursory makrocykli. Na schematach poniżej przedstawione zostały reakcje makrocyklizacji połączonej z destylacją dla innych substratów. Do reakcji wybrałem następujące pochodne kwasu oleinowego: 238, 246 i 247 Oleinian cytronelylu (247) okazał się wymagającym substratem. Obecność zarówno podwójnie jak i potrójnie podstawionego wiązania wewnętrznego utrudnia proces makrocyklizacji. Opisywałem to zjawisko we wcześniejszym paragrafie dotyczącym makrocyklizacji w toluenie z użyciem katalizatora nitrowego [Ru] - 4. Reakcja z użyciem 1 %mol kompleksu [Ru] - 41 pozwoliła na uzyskanie zaledwie 51% wydajności, za to z wysoką selektywnością 94%. Zwiększenie ilości katalizatora do 2 %mol nieznacznie poprawiło wydajność (56%) nie tracąc na se- 190 M. Dąbrowski, K. L. Grela zgłoszenia: P.419637, 2016, PCT/IB2017/05751, 2017. 191 K. L. Grela, M. Smoleń zgłoszenia: P.410329, 2014, PCT/IB2015/059287, EP15823770.1, 2017. 114

III. Badania własne lektywności procesu. Uznałem że dalsze zwiększanie ilości katalizatora może mieć negatywny wpływ na selektywność procesu. Schemat 82. Cyklizacja oleinianu cytronelylu (247) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 41. Schemat 83. Cyklizacja oleinianu oleilu (238) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 41. Kolejnym testowanym substratem był, oleinian oleilu (238). Z uwagi na obecność dwóch wewnętrznych wiązań podwójnych postanowiłem od razu użyć większej ilości katalizatora tj. 2 %mol. Decyzja okazała się słuszna, uzyskałem 55% 19-członowego makrocykla z selektywnością 81%. W trakcie badań nad makrocyklizacją różnych dienów prowadzone były równolegle badania nad doborem odpowiedniego rozcieńczalnika m. in polialfaolefiny PAO 6. PAO (ang. poly-alpha-olefin) jest klasą polimerów produkowaną z użyciem alfa-olefin jako monomerów (alkenów zawierających terminalne wiązanie podwójne pomiędzy 1 a 2 atomem węgla). Komercyjnie dostępne polialfaolefiny są oznaczane skrótem PAO oraz numerem oznaczającym lepkość kinematyczną polimeru w temperaturze 100 C. Z uwagi na mniejszą lepkość reakcje prowadzone w tym rozcieńczalniku również dawały dobre wyniki. Postanowiłem sprawdzić jak zachowa się 238 w PAO 6 podczas gdy pozostałe warunki pozostaną bez zmian. Uzyskałem wyższą niż w przypadku parafiny wydajność 64%, stało się to niestety kosztem selektywności która spadła do poziomu 69%. Pozytywne wyniki zachęciły mnie do ponownego podejścia do makrocyklizacji oleinianu 7-okt-1-enylu (246). Miałem nadzieję, że dużo wyższa próżnia polepszy nie tylko wydajność ale również selektywność procesu i uda się finalnie otrzymać lakton 142 z dobrą wydajnością. Niestety pomimo uzyskania dobrych wydajności destylatu 75% dla 1 mol% kompleksu i 79% dla 2 %mol kompleksu wciąż obserwowałem dużą zawartość produktów powstałych wskutek izomeryzacji wiązań podwójnych. 115

III. Badania własne Schemat 84. Makrocyklizacja oleinianu 7-okt-1-enylu (246) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 41. Postanowiłem zmienić katalizator na taki który wolniej inicjował by reakcję metatezy i był bardziej odporny termicznie. Substraty testowane do tej pory nie posiadały wiązań terminalnych więc ryzyko izomeryzacji było niższe niż w przypadku 246. Dobór odpowiedniego katalizatora do tej reakcji okazał się kluczowy. Postanowiłem użyć wcześniej testowanego kompleksu [Ru] - 42. Wybór okazał się słuszny, uzyskałem 78% 142 o czystości 87% co było zadowalającym wynikiem jak dla tego substratu. Postanowiłem zmodyfikować jeszcze warunki i spróbować reakcji w niższej temperaturze oraz w innym rozcieńczalniku. Schemat 85. Makrocyklizacja oleinianu 7-okt-1-enylu (246) w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 42. Zmniejszenie początkowej temperatury łaźni do 40 C i powolne dogrzewanie miało na celu powolne rozpoczęcie reakcji metatezy. Tym razem również wybór okazał się trafiony. Uzyskałem najlepszy w całej serii badań wynik dla dienu 246 86% wydajności z selektywnością 94%. Na sam koniec tej części badań postanowiłem zsyntetyzować jeszcze dwa dieny i poddać je makrocyklizacji: ester 275 który po cyklizacji prowadził by do 13członowego związku znanego pod nazwą Yuzu Lactone oraz eter 278. Schemat 86. Synteza estru 275 do makrocyklizacji w warunkach wysokiej próżni. 116

III. Badania własne Schemat 87. Synteza eteru 278 do makrocyklizacji w warunkach wysokiej próżni. Reakcja makrocyklizacji eteru 278 przebiegła w sposób prawidłowy. Używając 1 %mol kompleksu [Ru] - 41 uzyskałem wysoką wydajność makrocyklicznego eteru 279 o wysokiej czystości 97%. W tym przypadku nie dziwi dobry wynik jaki otrzymałem, widać podobieństwo do 245 szczególnie patrząc na wiązania podwójne. Schemat 88. Makrocyklizacja 278 w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 41. Ostatnim poddanym reakcji metatezy z zamknięciem pierścienia z użyciem dyfuzyjnej pompy olejowej był dien 275. W tym przypadku zastosowałem podejście jak na schemacie 85. Z uwagi na obecność wiązania terminalnego ustawiłem temperaturę łaźni olejowej na 40 C i powoli dogrzewałem do 110 C. Dla reakcji w ciekłej parafinie uzyskałem tylko 43% wydajności. Zmiana rozcieńczalnika na PAO 6 miała znaczny wpływ na poprawę wydajności procesu wydajność 73% Schemat 89. Makrocyklizacja 275 w warunkach wysokiej próżni (ODP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 41. 117

III. Badania własne 6.4.2. Reakcje z użyciem rotacyjnej pompy olejowej RVP (ang. rotary vane pump) Mając zebrane możliwie wiele danych oraz nabyte doświadczenie postanowiłem raz jeszcze spróbować destylacji z użyciem rotacyjnej pompy olejowej (przy próżni rzędu 10-3 milibara wskazywanej przez miernik umieszczony przy pompie). Zdając sobie sprawę z trudności jakie sprawia reakcja makrocyklizacji 246 postanowiłem jako związku modelowego używać dienu 245 dla którego otrzymałem wysokie wydajności i czystości (schemat 81). Z uwagi na wieloetapową i skomplikowaną syntezę [Ru] - 41, postanowiłem używać równie dobrze działającego i prostszego w syntezie [Ru] - 42. Pozostałe warunki tj. temperaturę oraz ilość rozcieńczalnika pozostawiłem chwilowo bez zmian. W celu pomiaru ciśnienia bezpośrednio przy naczyniu reakcyjnym użyłem miernika McLeoda, pomiar wykazał próżnię rzędu 10-2 milibara. Tak jak w przypadku reakcji opisanych w poprzednim paragrafie będę od tego miejsca zaznaczał skrótem RVP na schematach, że reakcje prowadzone były z użyciem rotacyjnej pompy olejowej jako narzędzia do generowania próżni. Schemat 90. Cyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w warunkach wysokiej próżni (RVP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 42. Wszystkie wprowadzone przeze mnie zmiany złożyły się na końcowy wynik, który okazał się bardzo obiecujący. Pierwsza reakcja, której czas prowadzenia wyniósł 6 godzin pozwoliła na uzyskanie 14% wyizolowanego produktu o czystości 96%. Nie był to co prawda zadowalający wynik, jednakże pokazał, że istnieje realna szansa na prowadzenie makrocyklizacji połączonej z destylacją przy niższej próżni. Jedynym sensownym parametrem do zmiany wydawał się czas. W drugim podejściu postanowiłem wydłużyć czas reakcji do 10 godzin, jak się okazało był to słuszny manewr wydajność makrocyklizacji wyniosła 45%. Następnie postanowiłem prowadzić reakcję w czterech cyklach po 6 godzin, sumaryczną ilość katalizatora (1 %mol) podzieliłem na porcje po 2500 ppm każda. Uzyskałem wysoką wydajność 92% przy czystości równej 93%. Zaobserwowałem również, że destylat zbiera się w odbieralniku ciągu pierwszych dwóch dni. Postanowiłem skrócić czas trwania reakcji do 2 6 godzin. Również uzyskałem wydajność 92% o czystości 96%. Następnym krokiem w moich badaniach było sprawdzenie czy czas jaki obrałem za optymalny czyli 12 godzin podzielone na dwa cykle będzie wystarczający przy zwiększeniu skali reakcji. Do tej pory do reakcji używałem 200 mg substratu. Postanowiłem użyć 118

III. Badania własne w pierwszej kolejności 0,5 g oraz 3,0 g 245. Dokonałem zmiany rozcieńczalnika na PAO 6, oraz postanowiłem sprawdzić jak na przebieg reakcji wpłynie dodanie jeszcze mniejszej ilości rozcieńczalnika. Do tej pory reakcje prowadzone były w stężeniu wagowym 9 %wt, dla przykładów na schemacie 91 stężenie wynosiło 33%. Ku mojemu zaskoczeniu obie reakcje dały mocno pozytywny rezultat. Reakcja w której użyłem 0,5 g 245 po dwóch cyklach i użyciu 0,5 %mol katalizatora dała 78% wydajności z czystością 91%. Jeszcze bardziej zaskakująca okazała się reakcja gdzie użyłem 3 gram substratu. Niestety z powodu szybkości procesu musiałem wydłużyć ilość cykli do czterech, niemniej wydestylowałem ponad gram makrocyklicznego laktonu co daje 68% wydajności z ciągle akceptowalną czystością próbki 87%. Schemat 91. Cyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w warunkach wysokiej próżni przy użyciu katalizatora [Ru] - 42 z użyciem 0,5 i 3,0 g substratu. Schemat 92. Cyklizacja oleinianu (Z)-6-nonen-1-ylu (245) w warunkach wysokiej próżni (RVP) przy użyciu katalizatora [Ru] - 42 w stężeniu 67 i 90% wag. Pozytywne wyniki dla reakcji w stężeniu wagowym równym 33% zachęciły mnie do dalszego poszukiwania granicy maksymalnego stężenia dienu dla którego w dalszym ciągu uda się uzyskać dobrą wydajność i jednocześnie wysoka czystość destylującego produktu. Wykonałem eksperymenty w stężeniach wagowych 67% i 90% co daje w przeliczeniu na stężenia mo- 119

III. Badania własne lowe 1,4 i 1,9 M. Reakcję w stężeniu 67% prowadziłem tylko 1 cykl (6 godzin). Po wydzieleniu destylatu i zbadaniu próbki za pomocą techniki chromatografii gazowej okazało się ze jej czystość wynosi aż 89%. Z kolei reakcję w stężeniu 90% wag prowadziłem 2 6 godzin z uwagi na niewielką ilość destylatu zebraną pierwszego dnia. Po zanalizowaniu okazało się że próbka ma czystość 83%. Schemat 93. Synteza cywetonu. Na sam koniec postanowiłem rozszerzyć zakres stosowalności metody. Korzystając z procedury Tanabe użyłem oleinianu metylu (74) w dwuetapowej syntezie otrzymując keton 170. Następnie planowałem użyć go w syntezie 139. Z uwagi na podobną budowę do 238 miałem pewność, że reakcja może prowadzić do niezbyt wysokiej wydajności. Moje przypuszczenia okazały się słuszne. Musiałem użyć 3 %mol kompleksu i prowadzić reakcję 3 cykle po 6 godz. Uzyskałem wydajność 69% o czystości 86%. 120

III. Badania własne 6.5. Podsumowanie reakcji makrocyklizacji Szukając dodatkowych zastosowań dla biomasy sprawdziłem możliwość użycia jej jako bloków budulcowych w syntezie makrocyklicznych laktonów substancji zapachowych bardzo cenionych w przemyśle perfumeryjnym. W procesie optymalizacji znalazłem dogodne warunki prowadzenia reakcji umożliwiające efektywną syntezę makrocykli. Po raz pierwszy pojawił się i wyraźnie zaznaczył również wpływ podstawników alkilowych przy wiązaniach podwójnych dienów na wydajność cyklizacji w roztworze. Idąc dalej tym tropem postanowiłem zbadać różnice w wydajności makrocyklizacji dla grupy terminalnych dienów i ich odpowiedników z wiązaniami wewnętrznymi. Rezultaty jasno pokazały że dieny posiadające dwa terminalne wiązania podwójne cyklizują z niższymi wydajnościami. Badania pokazały, że w celu poprawy wydajności makrocyklizacji, a zarazem obniżenia ilości produktów ubocznych będących wynikiem oligomeryzacji skutecznie zapobiega obecność podstawników metylowych przy wiązaniach podwójnych. Konieczność stosowania wysokich rozcieńczeń skłoniła mnie do szukania alternatywy dla standardowych rozpuszczalników jak chlorek metylenu czy toluen. Moje poszukiwania zaowocowały serią testów z użyciem octanu etylu oraz uzyskaniem wymiernych rezultatów w szerokim zakresie stężeń (1,5-100 mm). Ukoronowaniem mojej pracy badawczej jest udział w projekcie, który w pewnym sensie pokazuje jak niemożliwe może stać się prawdziwe. Wykres 17. Wykres stężeniowy, porównanie reakcji makrocyklizacji w klasycznych warunkach z użyciem rozpuszczalnika w zakresie stężeń 1,5 700 mm z makrocyklizacją połączoną z oddestylowywaniem produktu, wykres z pracy pt.: " At Long Last: Olefin Metathesis Macrocyclization at High Concentration" 189 Pisałem w części literaturowej poświęconej makrocyklizacji, że wraz ze wzrostem stężenia substratu konkurują ze sobą dwa rodzaje produktów kinetyczny i termodynamiczny. 121