Chirurgia raka żołądka zorientowana molekularnie hab. n. med. Wojciech P. Polkowski Pomimo spadku zachorowalności na raka żołądka na świecie, Polska pozostaje wciąż krajem o wyso Ostatnio w Polsce wykrywanych jest ponad 5000 nowych zachorowań na ten nowotwór rocznie. W o Dalekiego Wschodu, gdzie dominuje wczesne wykrycie dzięki upowszechnieniu badania endoskopo przeżyć 5-letnich wynosi 52%, w Europie odsetek przeżyć 5-letnich pozostaje na niższym poziomie i Pomimo spadku zachorowalności na raka żołądka na świecie, Polska pozostaje wciąż krajem o wysokiej za Polsce wykrywanych jest ponad 5000 nowych zachorowań na ten nowotwór rocznie. W odróżnieniu od krajó gdzie dominuje wczesne wykrycie dzięki upowszechnieniu badania endoskopowego, a odsetek przeżyć 5-le Europie odsetek przeżyć 5-letnich pozostaje na niższym poziomie i wynosi 24% [1]. Z punktu widzenia patogenetycznego raka żołądka podzielić można na: sporadycznego, wrodzonego, wieku żołądka, których częstość występowania przedstawiono na Rycinie 1. Pomimo pewnych różnic patogenetyc leczenia chirurgicznego, ze względu na podobieństwo pod względem wrażliwości na leczenie systemowe do dołączyć można także gruczolakoraka dalszego odcinka przełyku i wpustu, tzw. raka połączenia przełykowo 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/9
Rycina 1. Częstość występowania poszczególnych rodzajów raka żołądka. kliknij obrazek aby powiększyć Do rozwoju raka żołądka dochodzi w wyniku współdziałania czynników środowiskowych i nagromadzenia sp genetycznych, odpowiedzialnych za rozwój wrodzonego raka żołądka. W przypadku sporadycznego raka żo czynniki środowiskowe odgrywają większą rolę, niż w przypadku raka żołądka wieku młodego (<=45 roku ży genetyczne odgrywają rolę kluczową, wobec krótszego czasu ekspozycji na czynniki środowiskowe. Rak mo kikucie żołądka, wiele lat po resekcji tego narządu najczęściej z powodu choroby wrzodowej (w latach 60-70 leczenie chirurgiczne jest najczęściej niemożliwe z powodu spóźnionego rozpoznania choroby w jej nieoper W 1965 r. Laurén przedstawił klasyfikację raka żołądka opartą na charakterze struktury komórkowej i sposo Klasyfikacja wyróżnia dwa podstawowe typy raka: 1) typ jelitowy (ponad 50% przypadków), 2) typ rozlany (p Typ jelitowy cechuje morfologiczne podobieństwo do błony śluzowej jelita. W jego strukturze przeważa budo komórkami przypominającymi cylindryczne komórki jelitowe oraz obecność komórek kubkowych produkując mukopolisacharydy. Towarzyszy mu zwykle zanikowe zapalenie błony śluzowej wraz z metaplazją jelitową. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/9
rozprężającym sposobem naciekania. Typ rozlany charakteryzuje się obecnością pojedynczych komórek lub małej kohezji, szeroko rozrasta się z daleko rozproszonymi komórkami nowotworowymi śródściennie w żołą wyraźnych granic. Ze względu na gorsze rokowanie należy go traktować jako nowotwór o szczególnie wyso Guzy, które tworzą mieszaninę obydwu typów histologicznych, charakteryzują się naciekaniem bardziej zbliż niż jelitowego. Histo-kliniczna klasyfikacja Lauréna ma duże znaczenie praktyczne dla podejmowania decyz zakresu resekcji żołądka. Klasyfikacja Lauréna jest przydatnym czynnikiem rokowniczym. Guzy typu jelitowe lepszym rokowaniem. Spadkowa tendencja zachorowalności na raka żołądka jest obserwowana w świecie j dotyczy głównie raka żołądka typu jelitowego. Receptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny EGF Rodzina receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFR; ang. epidermal growth factor receptor) obejmuje re aktywności kinazy tyrozynowej, kodowane przez geny erbb (ang. erythroblastosis). Do rodziny tej należą: E HER2 (c-erbb2), HER3 (c-erbb3) i HER4 (c-erbb4). Nadekspresja onkogenu HER2, spowodowana amplifik kopii) onkogenu c-erbb2 pojawia się w wielu gruczolakorakach u ludzi. Nadekspresja HER2 uważana jest za prognostyczny u chorych na raka piersi, raka gruczołowego przełyku i żołądka. W raku żołądka nadekspresj spotykana w guzach typu jelitowego. Rokowanie u chorych z guzami HER2-pozytywnymi jest istotnie gorsze HER2-negatywnymi. Nadekspresja HER2 charakteryzuje szczególnie agresywne postaci raków. W gruczolakoraku połączenia przełykowo-żołądkowego, nadekspresję HER2 stwierdzono jedynie w guzach gdy guzy rozlane nie wykazywały ekspresji HER2. Guzy typu jelitowego i rozlanego różnią się więc nie tylko biologicznie (prognostycznie), ale również onkogenetycznie. Nadekspresja HER2 pojawia się na "późnym" e jelitowego tego nowotworu [2]. Z klinicznego punktu widzenia należy podkreślić, że nadekspresję HER2 moż z biopsji przedoperacyjnej. Leczenie chirurgiczne Podstawowym sposobem terapii raka żołądka jest leczenie chirurgiczne, wobec stwierdzanej jego ograniczo radiowrażliwości. Pomimo poprawy wczesnej wykrywalności raka żołądka, odsetek chorych, u których możli radykalnej operacji z zamiarem wyleczenia, pozostaje wciąż niezadowalająco niski. W przeszłości anegdoty,,50%": tylko połowa chorych z rozpoznanym rakiem żołądka jest operacyjna ze względu na zły stan ogólny nowotworowe; u 25% chorych możliwe jest wykonanie resekcji (resekcyjność - 25%); a tylko u pozostałych c wykonanie radykalnej resekcji narządu wraz z regionalnym układem chłonnym (czasem w bloku z narządam uzyskania wyleczenia. Nawet w wyselekcjonowanej grupie chorych hospitalizowanych w wyspecjalizowanym dokonania operacji radykalnej, resekcyjność nie przekraczała 75% [3]. Rokowanie u chorych na raka żołądka po leczeniu chirurgicznym jest złe i w głównej mierze uzależnione od regionalnego układu chłonnego, co odzwierciedla tzw. wskaźnik węzłów chłonnych (LNR; ang. lymph node r węzłów chłonnych z przerzutami do liczby wszystkich usuniętych i zbadanych histo-patologicznie węzłów ch 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/9
Rycina 2. Znaczenie rokownicze wskaźnika węzłów chłonnych (LNR; ang. lymph node ratio). kliknij obrazek aby powiększyć Zakres operacji Resekcja co najmniej 2/3 żołądka z limfadenektomią D2 jest standardem leczenia chirurgicznego zaawanso (T1N1M0 - T3N2M0) [5]. Celem dwóch badań klinicznych z losowym doborem chorych było zbadanie czy subtotalna resekcja żołądk leczenia raka dalszej części żołądka.[6, 7] Nie stwierdzono różnic w śmiertelności, ani przeżyciach. Natomia nowotworowego w marginesie resekcji znacznie pogarsza rokowanie (Rycina A).[8, 9] 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/9
Rycina A. Przeżycia u chorych z pozytywnymi i negatywnymi marginesami resekcji. kliknij obrazek aby powiększyć Mikroskopowo zajęty margines resekcji (R1; ang. residual disease) w istotny sposób pogarsza przeżycia szc przerzutów do węzłów chłonnych lub gdy nie jest ich więcej niż 5.[8] Śródoperacyjne badanie histo-patologic oraz docięcie mikroskopowo zmienionego odcinka spowodować może istotną poprawę przeżycia u chorych zajęciem układu chłonnego, ale nie u chorych z zaawansowaniem regionalnym (powyżej 5 węzłów chłonnyc praktyce ocena marginesów resekcji oznacza w czasie operacji całkowitego wycięcia żołądka, badanie pierś przełyku (margines bliższy) oraz dwunastnicy (margines dalszy). Rzadziej w czasie (częściowej) resekcji żo cięcia samego żołądka. Margines bliższy jest zwykle zagrożony gdy nowotwór zlokalizowany jest w górnej c połączenia przełykowo-żołądkowego. Natomiast margines dalszy może być zajęty gdy guz wychodzi z dalsz Proksymalna lokalizacja nowotworu wiąże się zwykle z typem rozlanym raka oraz podstępnym, niewidoczny niewyczuwalnym palpacyjnie, śródściennym sposobem naciekania. Histologiczna infiltracja przełykowego m niekorzystnie wpływa na przeżycia 5-letnie. Dlatego u chorych na gruczolakoraka połączenia przełykowo-żo planuje się radykalną operację z zamiarem wyleczenia, proponuje się przecięcie przełyku aż 8 cm powyżej g piersiowo-brzusznego [10]. Stwierdzono jednak, że w rakach połączenia przełykowo-żołądkowego (typu II w tj. wpustu żołądka) o nieprawidłowo niskiej ekspresji E-kadheryny, najczęściej typu rozlanego, istnieje szcze mikroskopowego naciekania przełykowego marginesu resekcji (Rycina B) [11]. Dlatego poznanie jeszcze pr typu histologicznego wg klasyfikacji Lauréna, jak i znajomość charakterystyki molekularnej (ekspresji E-kadh istotna dla osiągnięcia optymalnego marginesu resekcji oraz indywidualizacji leczenia chirurgicznego. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/9
Rycina B. Barwienie immunohistochemiczne na E-kadherynę raka wpustu żołądka typu rozlanego wg klasyfikacji Laur kliknij obrazek aby powiększyć Zakres usuwania węzłów chłonnych został określony przez wytyczne Japońskiego Stowarzyszenia Raka Żo Cancer Association; JCGC), w których zidentyfikowano 16 różnych stacji węzłów chłonnych otaczających żo okołożołądkowe wzdłuż krzywizny mniejszej (stacje 1, 3 i 5) i większej (stacje 2, 4 i 6) zgrupowano w katego wzdłuż tętnicy żołądkowej lewej (stacja 7), wątrobowej wspólnej (stacja 8), pnia trzewnego (stacja 9) i tętnic i 11) zgrupowano w kategorię N2. Do stacji 12 należą węzły chłonne więzadła wątrobowo-dwuanstniczego, trzustki, 14 - u nasady krezki, 15 - w krezce okrężnicy poprzecznej, 16 - para-aortalne. Resekcja dotkniętej c całości żołądka oraz sieci większej i mniejszej z zakresem limfadenektomii D1 oznacza usunięcie węzłów ch żołądka lub gastrektomia z zakresem limfadenektomii D2 oznacza, że są również usuwane węzły chłonne N węzły chłonne ze stacji 12-15 oznacza to zakres limfadenektomii D3, a gdy dodatkowo ze stacji 16 - D4. Wycięcie całego żołądka z guzem nowotworowym, wraz z regionalnym układem chłonnym (czasem w bloku sąsiednimi), teoretycznie zwiększa szanse na wyleczenie. Wykonanie takiej operacji może być jednak nieuz do czynienia albo z chorobą we wczesnej fazie bez zajęcia węzłów chłonnych, albo gdy przeciwnie nowotwó (przerzuty odległe), albo gdy wykonanie takiej operacji wiąże się z dużym ryzykiem powikłań i śmiertelności względu na wiek i/lub choroby współistniejące. Wyniki dotychczas opublikowanych badań klinicznych z loso oraz meta-analizy dotyczące porównania resekcji D1 oraz D2, wykazały znaczne zwiększenie śmiertelności resekcji D2, bez istotnego wpływu na wyniki odległe - przeżycia.[12-16, 17] Jeżeli jednak resekcję D2 (a naw bez zwiększania powikłań i śmiertelności pooperacyjnej, tj. przez doświadczonego i dobrze wyszkolonego c wyspecjalizowanym ośrodku, to w sposób istotny korzystnie odbija się to na wynikach odległyc16]. Dalsze je radykalności limfadenektomii o grupę para-aortalnych węzłów chłonnych (D4) nie poprawia przeżyć[18]. Wy trzustki lub śledziony w czasie gastrektomii usprawiedliwione jest tylko w przypadku bezpośredniego naciek narządów, gdyż takie rozszerzenie zabiegu znacznie podwyższa odsetek powikłań, bez istotnej poprawy prz o zaawansowaniu T3/T4 konieczna jest staranna analiza przedoperacyjnych badań obrazowych dla zminim niepotrzebnego poszerzania gastrektomii o narządy sąsiednie [25]. Chociaż resekcja poszerzona o narządy wykonana u chorych z klinicznie oszacowanym rakiem T4 z niskim odsetkiem powikłań i zgonów pooperacy sobie zdać sprawę, że większość z nich będzie miało de facto chorobę mniej zaawansowaną - pt3. Wskaźnik Maruyamy,,nie usuniętej choroby" (ang. Maruyama index of unresected disease) 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/9
W późnych latach 80. Keiichi Maruyama wraz ze współpracownikami z National Cancer Center Hospital w T komputerowy, który wykorzystywał bazę danych wyników badań histo-patologicznych od 3843 chorych na ra limfadenektomią co najmniej D2, w każdej ze zdefiniowanych wcześniej 16 stacji węzłów chłonnych.[26] Pro oszacowanie prawdopodobieństwa wystąpienia przerzutów w każdej z nie usuniętych przez chirurga stacji r chłonnych oraz prognozowanie przeżycia. Siedem wejściowych zmiennych (wiek i płeć chorego, typ wg Bor lokalizacja, pozycja i histologia nowotworu) można określić przed lub w czasie operacji. Wskaźnik Maruyam prawdopodobieństwa przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych w każdej ze stacji (1-12), które nie zos chirurga. Umożliwia on racjonalnie planowanie zakresu limfadenektomii dla danego chorego. Wskaźnik Mar C).[27] Wskaźnik ten okazał się niezależnym czynnikiem rokowniczym u chorych na raka żołądka leczonych skojarzeniu z radio-chemioterapią, która w tej analizie mogła być czynnikiem maskującym efekt jakości lecz Rycina C. Przeżycia w oparciu o analizę wskaźnika Maruyamy u chorych w holenderskim badaniu klinicznym D2. kliknij obrazek aby powiększyć Przerzuty odległe u chorych na raka żołądka występują z częstością niezależną od wskaźnika Maruyamy. J regionalne, którym mogą towarzyszyć przerzuty odległe, pojawiają się zdecydowanie częściej u chorych ze >=5 [29]. Tak więc uzyskanie niskiego wskaźnika Maruyamy gwarantuje zwiększenie miejscowo-regionalne oraz poprawę przeżycia. Ponadto wskaźnik ten, podobnie jak liczba usuniętych węzłów chłonnych, jest wyzn leczenia chirurgicznego raka żołądka [30]. Obydwa wskaźniki powinny być wykorzystywane do identyfikacji ryzykiem nawrotu choroby, u których leczenie uzupełniające (adiuwantowa chemio-/radioterapia) może być wznowa miejscowo-regionalna dotyczy ok. chorych po operacji doszczętnego wycięcia raka żołądka [31]. Zł części można tłumaczyć uchybieniami w standaryzacji leczenia chirurgicznego raka żołądka, co skutkuje su operacyjnym wielu chorych [27]. W tej grupie chorych łatwiej jest wykazać korzystny wpływ uzupełniającej c 32]. Rozwiązaniem może być skoncentrowanie uwagi chirurgów na osiąganiu w każdym przypadku radykaln 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/9
niskiego (< 5) wskaźnika Maruyamy, który ilościowo określa czy zakres limfadenektomii jest dostateczny, a lub w czasie operacji za pomocą łatwo dostępnego oprogramowania komputerowego [33]. Leczenie skojarzone Po analizie wyników 4 dużych, kontrolowanych badań klinicznych z losowym doborem, obejmujących łączni się, że chemioterapia oparta na pochodnych fluoropirymidyny i platyny daje podobne wyniki pod względem mies.), wskaźnika odpowiedzi (44-36%) i toksyczności (46%) w gruczolakorakach górnego odcinka przewo niezależnie od lokalizacji w przełyku, połączeniu przełykowo-żołądkowym lub żołądku [34]. XXI wiek przynió taktyce leczenia skojarzonego gruczolakoraka żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego (Rycina 3) [35 wyników badania MAGIC stało się jasne, że możliwe jest podwyższenie odsetka przeżyć 5-letnich o 13%, co zmniejszeniu ryzyka zgonu, poprzez zastosowanie 3 cykli chemioterapii ECF zarówno przed, jak i po operac tego badania było stwierdzenie zmniejszenia guza (mediana = 3 cm) oraz obniżenia stopnia zaawansowani mniej N2) pod wpływem przedoperacyjnej chemioterapii. Nie przełożyło się to na zwiększenia odsetka opera radykalnych, ale z drugiej strony przedoperacyjna chemioterapia nie spowodowała też istotnego zwiększeni pooperacyjnej, ani nie wydłużyła czasu pooperacyjnej hospitalizacji. Resekcja wydawała się dla operującego (wykonana z zamiarem wyleczenia) o 9% częściej u chorych po przedoperacyjnej chemioterapii. Rycina 3. Przeżycia u chorych w badaniu MAGIC, leczonych przed- i pooperacyjną chemioterapią ECF w po leczonych wyłącznie chirurgicznie. kliknij obrazek aby powiększyć Włączenie nowych leków (docetaxel) przyczyniło się do zwiększenia skuteczności dotychczas stosowanych chemioterapii chorych na zaawansowanego raka żołądka, zwiększając odsetek odpowiedzi do 37% [36]. Sta zastosowanie chemioterapii indukcyjnej do przypadków pierwotnie nieresekcyjnych, z zamiarem wykonania second-look) po uzyskaniu odpowiedzi umożliwiającej wykonanie radykalnej resekcji [37]. Ostatni postęp to epirubicyny i oxaliplatyny z kapecytabiną (schemat EOX) u chorych na przerzutowego i miejscowo zaawans przełyku, co pozwoliło na dalsze zwiększenie odpowiedzi do 48% [38]. Jeżeli współczesna chemioterapia um 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/9
obiektywnej odpowiedzi (całkowita lub częściowa regresja guza i/lub zmian węzłowych) u co drugiego chore raka żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego, to praktycznym wymogiem chwili dla chirurgów staje się unikanie zbędnych laparotomii zwiadowczych, tylko po to, aby na własne oczy przekonać się, że zaawansow duże, aby można było wykonać radykalną operację. Nowoczesne obrazowanie (tomografia komputerowa, u endoskopowa, pozytronowa tomografia emisyjna) pozwala dzisiaj na precyzyjne określenie zaawansowania udokumentowanie naciekania uniemożliwiającego pierwotnie radykalną operację. Wykonywanie operacji, a uprzedniej znajomości histo-patologii nowotworu oraz jego zaawansowania określane jest w chirurgii onkolo,,łapu-capu" (ang. whoop's operation) [39]. Co więcej, rozsądny chirurg-onkolog chce przed operacją pozna morfologiczne i molekularne, aby możliwie jak najwięcej wiedzieć o narządowej biopatologii nowotworu, z kt Jest to jedna z zasad chirurgii onkologicznej propagowana przez Profesora T. Koszarowskiego. W praktyce oznacza to konieczność poznania typu histologicznego wg klasyfikacji Lauréna dla wyboru zakresu resekcji zlokalizowanych w dalszej części żołądka. Innym przykładem jest znajomość ekspresji E-kadheryny w rakac przełykowo-żołądkowego dla osiągnięcia optymalnego marginesu resekcji [11]. Stwierdzenie inaktywującej m E-kadeheryny (CDH1) u członka rodziny, w której występuje wrodzony (rozlany) rak żołądka, jest warunkiem profilaktycznej gastrektomii [40]. U 77% chorych z takich rodzin, u których wykonano profilaktyczną gastrekt operacyjny żołądka zawierał ukryte (niedostępne badaniu endoskopowemu) ogniska rozlanego raka [41]. St chemioterapia w raku żołądka stosowana jest niejako,,na ślepo". Pewien przełom przyniosło ogłoszenie wy czasie kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO) w 2009 r. [42]. Trastuzumab okazał się pier lekiem, który w połączeniu z chemioterapią poprawił przeżycia w zaawansowanym HER2-pozytywnym raku Prawdopodobnie można ten przełom porównać do wprowadzenia imatinibu w leczeniu nieresekcyjnych (a o uzupełniająco po resekcji) guzów stromalnych przewodu pokarmowego (ang. gastro-intestinal stromal tumo o możliwościach leczenia celowanego raka żołądka będzie bogatsza po ogłoszeniu wyników trwających jesz badań klinicznych III fazy [43]. Jakie może mieć to znaczenie praktyczne? Podobnie jak w GIST warunkiem bardziej skutecznej kombinacji leków jest sprawdzenie profilu molekularnego nowotworu żołądka przed rozp Istotnym wydaje się potwierdzenie nadekspresji HER2 w badaniu immunohistochemicznym (IHC) wycinków która pozwala na rozpoznanie raka żołądka. Zabezpieczenie materiału tkankowego jest warunkiem przeprow cytogenetycznego FISH w przypadku niepewnego wyniku badania IHC (++). Leczenie raka żołądka powinno samo jak ma to miejsce przy planowaniu leczenia (operacyjnego) raka piersi, gdzie trastuzumab znalazł już leczeniu bardziej agresywnych postaci raka piersi. Istotną rolę odgrywa nie tylko chirurg, ale również gastroe badanie endoskopowe, na którego spada obowiązek zabezpieczenia odpowiedniego materiału tkankowego rozpoznania histo-patologicznego, ale także do badań immunohistochemicznych lub FISH. Chirurg powinien sobie, że w przypadkach kiedy zaawansowanie miejscowe raka żołądka nie pozwala mu na wykonanie rady najistotniejsze jest pozyskanie materiału tkankowego do badań molekularnych. Już teraz ma to miejsce w le jelita grubego do wątroby, gdzie trzeba uzyskać tkankę przerzutów do badań ekspresji EGFR i mutacji K-ras zastosowania celowanego leczenia cetuximabem w nadziei zwiększenia resekcyjności przerzutów. Być moż indukcyjne nawet pierwotnie nieresekcyjnego raka żołądka (typu jelitowego) będzie polegało na zastosowan połączeniu z trastuzumabem dla uzyskania możliwości radykalnej resekcji po zakończeniu wstępnego lecze Wskaźnik resekcyjności bowiem, staje się coraz bardziej atrakcyjnym punktem końcowym oceny nowych te wypierając takie chociażby parametry jak czas do progresji. Im większy postęp dokona się w terapii systemo większe zainteresowanie budzić będzie możliwość radykalnej resekcji nowotworu w nadziei na trwałe wylec 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 9/9