INNOWACJE W LECZENIU CHORYCH NA RAKA PŁUCA Standaryzacja metod patomorfologicznych w diagnostyce raka w Polsce i na świecie W.T. Olszewski Warszawa 21 03 2014
Złośliwe nowotwory nabłonkowe Squamous cell carcinoma Small cell carcinoma Adenocarcinoma Large cell carcinoma Adenosquamous carcinoma Carcinoma with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements Carcinoid tumor Carcinomas of salivary-glands type WHO 2004
RAK PŁUCA NIEDROBNOKOMÓRKOWE RAK PŁASKONABŁONKOWY GRUCZOLAKORAK RAK WIELKOKOMÓRKOWY DROBNOKOMÓRKOWY RAK DROBNOKOMÓRKOWY
BADANIE HISTOPATOLOGICZNE CZY BADANIE CYTOLOGICZNE?
ASPIRATION CYTOLOGY OF LUNG CARCINOMA Tumor typing Accuracy for Squamous cells carcinoma 71% Adenocarcinoma 84% Large cell ca 67% Small cell ca 100% Olszewski,Mazuryk 1981,
DIAGNOSTKA MIKROSKOPOWA RAKA PŁUCA do 2010 RAK DROBNOKOMÓRKOWY vs RAK NIEROBNOKOMÓRKOWY
RAK NIEDROBNOKOMÓRKOWY PŁUCA TERAPIA 2010 Adenocarcinoma TKI ( erlotinib, gefitinib ), cetuximab. Non-squamous carcinomas ( pemetrexed ) Squamous carcinoma ( no!! pemetrexed, no!! bevacizumab) Squamous carcinoma (figitumumab )
Diagnostyka mikroskopowa raka l Badanie cytologiczne ( biopsja aspiracyjna ) l Wycinek ( bronchoskopia ) l Ocena materiału po resekcji guza ( 15 20% )
DIAGNOSTYKA PATOMORFOLOGICZNA RAKA PŁUCA l l Dokładna ocena typu i podtypu histologicznego Uwzględnienie IHC w określaniu typu histologicznego gruczolakorak TTF1, śluz, napsin A rak płaskonabłonkowy p63/ p40, CK5/6
TTF 1
p63
DIAGNOSTKA PATOMORFOLOGICZNA RAK PŁUCA 2014 Ocena z wycinków ( i cytologii ) inna niż z materiału pooperacyjnego Stosowanie immunohistochemii!! Stosowanie określenia non-small carcinoma NOS Dokładne określenie typu w rakach III i IV st.
RAK PŁUCA FARMAKOPATOLOGIA
OCENA STANU RECEPTORA HER1/EGFR IHC ekspresja białka Amplifikacja genu EGFR Mutacje genu EGFR
EGFR
EGFR
% Inte ns ity 1 0 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 6 6 4 0.7 9 6 4 4 2.8 6 3 3 8 0.3 3 3 4 7 3.7 7 3 8 1 9.1 9 8 8 2 1.8 2 9 1 3 8.3 8 8 6 9 5.7 0 7 5 7 1.8 5 1 1 6 9 3.4 4 1 3 7 7 2.8 4 1 5 8 8 6.0 2 0 0 2 9 9 7.0 2 2 3 9 3.6 4 1 7 9 0.2 6 1 1 8 6.8 8 0 5 8 3.4 9 9 9 8 0.0 M a s s (m /z ) 6 6 8 2 7.5 6 6 6 9 8 8.9 0 6 7 2 9 9.7 3 3 3 3 1 9.1 0 3 3 5 5 6.0 7 6 8 0 5 3.7 3 6 8 7 5 5.1 6 2 5 4 0 3.3 2 5 0 2 3 0.0 3 5 4 7 4 6.6 7 9 1 8 8 5.2 5 1 6 9 3.8 Predictive tests for EGFR inhibitors EGFR protein expression by IHC (60-90%) EGFR gene copy number by FISH (30-40%) EGFR gene mutations (~10%) GGCGGGCCAAACTGCTG K-ras gene mutations (5-20%) Voyager Spec #1 MC[BP = 6639.7, 1694] 4 3 1 2.1 0 8 9 2 6.7 1 4 6 7 5.9 5 1 1 5 3 7.7 3 1 5 1 4 2.7 9 2 8 1 3 3.7 8 6 7 7 0 3.7 9 2 7 9 4 5.6 9 3 3 9 5 5.2 7 7 9 1 3 6.8 1 3 9 4 3 8.7 6 4 4 4 2 8.6 8 6 1 0 4 5.2 3 7 0 0 8 1.4 8 7 6 1 4 6.4 6 8 1 9 2 0.6 6 Tumor and serum proteomics
OCENA STANU RECEPTORA HER1/EGFR IHC ekspresja białka Amplifikcja genu EGFR Mutacje genu EGFR
Abnormal HER1/EGFR activity in tumors Ligand overproduction (autocrine loop) Overexpression Mutations conferring constitutive activation Defective internalization or downregulation EGFR vii/iii EGFR vi P = phosphate
GRUCZOLAKORAKI PŁUCA VS MUTACJE EGFR kobiety niepalące ras azjatycka podtyp histologiczny BAC niewydzielający brodawkowaty 15 25 % KRAS mężczyźni palący rasa kaukaska podtyp histologiczny surowiczy lity zrazikowy 30 % ALK mężczyźni niepalący rasa kaukaska podtyp histologiczny śluzowy sygnet ring zrazikowy 5 %
Fluorescence in situ Hybridization 3 ALK 5 2p23-21 EML4 ~ 12 Mb 3 ALK EML4 Inversion (70%) 5 Gene Fusion Negative Positive (break-apart - inversion)
DIAGOSIS OF LUNG CARCINOMA EVALUATION OF HISTOLOGIC TYPE Small cell carcinima (DRP) Non-small cell carcinoma (NDRP) CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ADENOCARCINOMA NSCLCA not otherwise specified Epidermoid carcinoma EGFR mutation in exon (18,19,20,21) NO-MUTATION EGFR in ekson (18,19,20,21) ERLOTINIB / GEFITINIB BEWACIZUMAB / PEMETREKSED MARZEC 2014 EML4 ALK CRIZOTINIB!!!
l l l NOWOTWORY PŁUC ZADANIA PATOMORFOLOGA Rozpoznanie nowotworu Dokładne określenie typu histologicznego ( small cell, podtyp adenoca,) Zakres doszczętności operacji l ptnm Ocena mutacji EGFR!!!! l Ocena genu EML4 - ALK! l Ocena mutacji KRAS???
NSCLC RAK PŁUCA OCENA ZABURZEŃ GENETYCZNYCH EGFR mutacja, ALK gen fuzyjny Mutacje PIK3CA, AKT, NRAS, BRAF, MEK1, AKT1, RGFR2 DDR2 Amplifikacje MET, FGFR1 Rearanżacje RET i ROS1
Podtypy morfologiczne (histopatologiczne) Dane kliniczne Podtypy immunohistochemiczne Podtypy biologiczne (molekularne) Leczenie celowane
Proponowany schemat organizacyjny Diagnostyka materiału histologicznego i/lub cytologicznego z zastosowaniem IHC Ocena w ośrodku referencyjnym potwierdzenie rozpoznania podtyp histologicznego Wybór materiału do oceny mutacji preparat histologiczny lub cytologiczny Przekazanie materiału do pracowni biol. molek.
KLINICYSTA PATOLOG KLINICYSTA PATOLOG KLINICYSTA PATOLOG PATOLOG OŚRODEK KOORDYNUJĄCY PRACOWNIA BIOLOGII MOLEKULARNEJ PATOLOG KLINICYSTA PATOLOG KLINICYSTA PATOLOG KLINICYSTA
GDAŃSK SZCZECIN BYDGOSZCZ BIAŁYSTOK POZNAŃ WARSZAWA WROCŁAW ŁÓDŹ LUBLIN GLIWICE KRAKÓW
RAK PŁUCA KOSZT BADANIA l Badanie histopatologiczne wycinek 50-100 zł l Badanie cytologiczne ( biopsja aspiracyjna ) l l l 100 zł Badanie immunohistochemiczne 150-200 zł Ocena mutacji EGFR 300 500 zł ( 300-500 euro ) Ocena genu ALK 400-500zł
RAK PŁUCA W POLSCE 22.000 / rocznie 4.500 rak drobnokomórkowy 17.500 raki niedrobnokomórkowe ------------------------------------------------- 7.000 gruczolakoraki 2.500 non-small cell ca NOS 8.000 raki płaskonabłonkowe
RAK NIE-DROBNONOKMÓRKOWY PŁUCA LECZENIE - 2014 Adenocarcinoma TKI ( erlotinib, gefitinib ), cetuximab, afatinib, cryzotynib Non-squamous carcinomas ( pemetrexed ) Squamous carcinoma ( no!! pemetrexed, no!! bevacizumab) Squamous carcinoma ()
GUZY PŁUC RODZAJE MATERIAŁU DO OCENY CYTOLOGICZNEJ PLWOCINA POPŁUCZYNY OSKRZELOWE WYMAZ OSKRZELOWY BAC PRZEZ KLATKĘ PIERSIOWĄ BAC PRZEZOSKRZELOWA ( EBUS ) EUS PŁYN OPŁUCNOWY