Endometrioza jako czynnik prekursorowy raka jajnika. Łukasz Milewski Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny

Transkrypt

1 Endometrioza jako czynnik prekursorowy raka jajnika Łukasz Milewski Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny

2 Dotyczy 7-15% kobiet w wieku rozrodczym Endometrioza Występowanie endometrium poza jamą macicy Jajniki Jajowody Wszczepy otrzewnowe Jajnik Odbytnica Macica Pęcherz moczowy Endometrium eutopowe

3 Endometrioza - objawy Dolegliwości bólowe Dysmenorrhea Dyspareunia Dysuria Przewlekłe dolegliwości bólowe w miednicy mniejszej

4 Endometrioza - objawy Zaburzenia płodności o o o o 30-50% kobiet z endometriozą Zrosty Zaburzenia hormonalne Czynniki uwalniane przez endometrium ektopowe Stan zapalny Stres oskydacyjny Zaparcia Zespół przewlekłego przemęczenia

5 Endometrioza a nowotwory Zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy Ogólne - AHR 1,8; 95% CI (1,4-2,4) o o populacja azjatycka 2266 pacjentek Ogólne - AHR 1,2; 95% CI (1,1-1,3) o o populacja europejska pacjentek

6 Endometrioza a nowotwory Torbiele endometrialne o Raka jajnika - AHR 4,37; 95% CI (1,07-17,83) Adenomioza o Rak jajnika - AHR 5,50; 95%CI 1,95-15,50) o Rak endometrium - AHR 5,13; 95%CI (1,36-19,40) Adenomioza+Endometrioza o Rak jelita grubego - AHR 13,04; 95%CI (2,21-77,04) populacja azjatycka; 2266 pacjentek

7 Endometrioza a rak jajnika Badania epidemiologiczne Populacja azjatycka pacjentek z torbielami endometrialnymi - 17 letnia obserwacja o SIR 8,95; 95%CI (4,12-15,3)

8 Endometrioza a rak jajnika Badania epidemiologiczne Populacja europejska pacjentek o Ogólne - SIR 1,9; 95% CI (1,3-2,8) o Długotrwała endometrioza SIR 4,2; 95% CI (2,0-7,7)

9 Endometrioza a rak jajnika Badania epidemiologiczne Populacja europejska pacjentek o Ogólne - SIR 1,43; 95% CI (1,19-171) o Długotrwała endometrioza SIR 2,23; 95% CI (1,36-3,44)

10 Endometrioza a rak jajnika Histologicznie rakiem związanym z endometriozą (EAOC) jest: Rak jajnika endometrialny (RR 2,53) Rak jajnika jasnokomórkowy (RR 3,37) Brinton, L.A.; Sakoda, L.C.; Sherman, M.E.; Frederiksen, K.; Kjaer, S.K.; Graubard, B.I.; Olsen, J.H.; Mellemkjaer, L. Relationship of benign gynecologic diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2005, 14,

11 Endometrioza a rak jajnika Histologicznie rakiem związanym z endometriozą (EAOC) jest: wysokozróżnicowany rak surowiczy (OR 2.11) Surowiczośluzowy guz borderline Ness, R.B.; Grisso, J.A.; Cottreau, C.; Klapper, J.; Vergona, R.; Wheeler, J.E.; Morgan, M.; Schlesselman, J.J. Factors related to inflammation of the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer. Epidemiology 2000, 11, Maeda D, Shih IeM.Pathogenesis and the role of ARID1A mutation in endometriosis-related ovarian neoplasms. Adv Anat Pathol Jan;20(1):45-52

12 Czy endometrioza jest stanem przedrakowym?

13 Endometrioza a nowotwór Komórki wykazują różny stopień atypii vs. Endometrioza atypowa Endometrioza

14 Endometrioza a nowotwór Rozsiew krwiopochodny W zaawansowanej endometriozie obecność komórek endometrialnych w lokalnych węzłach chłonnych Profil ekspresji cząsteczek adhezyjnych jest podobny, jak w przypadku raka endometrium

15 Rozwój nowotworu Stan zapalny Stres oksydacyjny Zaburzenia hormonalne

16 Stan zapalny Przetrwały stan zapalny o Podwyższone stężenie cytokin w płynie otrzewnowym: TNFα, IL-1b, IL-6, IL-8, RANTES, MCP-1 Nasilona ekspresja i aktywność TNFα sprzyja angiogenezie w mikrośrodowisku raka jajnika Nadeskpresja SICA2 i CCL14 w EAOC

17 Stres oksydacyjny Oksydacyjne uszkodzenie komórki o o o Kwasy nukleinowe Białka Lipidy Mutagenność Indukcja stanu zapalnego Aktywacja czynników transkrypcyjnych NF-kB, AP-1, Nrf2,...

18 Stres oksydacyjny Czynnik wywołujący Hem Powstaje z rozpadu hemoglobiny Czynnik toksyczny Nasila powstawanie RFT

19 Stres oksydacyjny Czynnik wywołujący Hem Indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych ICAM-1, VCAM-1, selektyna E Stymuluje produkcję cytokin TNFα, IL-1, IL-6

20 Rozwój raka a endometrioza Wzrost EAOC w obrębie torbieli endometrialnej

21 Transformacja nowotworowa Endometrioza atypowa Endometrioza Rak endometrialny jajnika Analizy genetyczne Profile ekspresji genów

22 Analiza genetyczna EAOC Mutacje w licznych genach (mikromacierze) KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, ARID1A, ERBB2, CTNNB1, PPP2R1A Walidacja w grupie raka jasnokomórkowego ARID1A - 57% PIK3CA - 40% PP2R1A - 7.1% KRAS - 4.7%

23 ARID1A AT-rich Interactive Domain 1A

24 ARID1A białko kompleksu SWI-SNF gen supresorowy dla nowotworów

25 ARID1A białko kompleksu SWI-SNF gen supresorowy dla nowotworów możliwe interakcje z innymi białkami o o o p53 SMAD3 Receptory dla hormonów

26 ARID1A Mutacje u 46-57% OCCC i 30% EOC Zahamowanie ekspresji w 66% EAOC (75% OCCC i 55% EOC) oraz w utkaniu endometriozy sąsiadującej z ogniskiem raka

27 ARID1A Mutacje u 46-57% OCCC i 30% EOC Zahamowanie ekspresji w 66% EAOC (75% OCCC i 55% EOC) oraz w utkaniu endometriozy sąsiadującej z ogniskiem raka

28 ARID1A ARID1A ulega ekspresji w nabłonku gruczołowym endometriozy, który nie wykazuje cech atypii

29 ARID1A Atypowa endometrioza nie wykazuje ekspresji

30 ARID1A Utrata ekspresji ARID1A w nabłonku gruczołowym endometriotycznym w 86% w miejscu przylegajacym do raka

31 PI3KCA Mutacje PI3KCA w 33-40% raka OCCC/EOC Utrata aktywności PTEN w 40% EAOC PTEN PI3KCA (p110α) egzon 9 lub 20 pakt mtor

32 PI3KCA i ARID1A Częste współwystępowanie mutacji w obu genach Sztuczne zahamowanie ARID1A stymuluje aktywację pakt in vitro Sztuczne zahamowanie ARID1A i aktywacja szlaku PI3K/AKT (zahamowanie PTEN) prowadzi do onkogenezy raka jajnika in vivo

33 Poszukiwanie markerów EAOC

34 Stężenie żelaza Stężenie żelaza w torbielach o o endometrialne: (SD ± 204.9) mg/l EAOC 14.2 (SD ± 36.6) mg/l Test: 64.8 mg/l o SN 90.9%, SP 100%, PPV 100%, NPV 97.3% Cyst fluid iron-related compounds as useful markers to distinguish malignant transformation from benign endometriotic cysts. Yoshimoto C, Iwabuchi T, Shigetomi H, Kobayashi H. Cancer Biomark Apr 2

35 mirna Zmienna ekspresja mirna w endometriozie i EAOC MiR-191 modulates malignant transformation of endometriosis through regulating TIMP3. Dong M, Yang P, Hua F. Med Sci Monit Mar 28;21:915-20

36 mirna - potencjalny marker Panel 23 mirna, walidacja zestawów po 3 mirna Suryawanshi S, Vlad AM, Lin HM, Mantia-Smaldone G, Laskey R, Lee M, Lin Y, Donnellan N, Klein-Patel M, Lee T, Mansuria S, Elishaev E, Budiu R, Edwards RP, Huang X. Plasma micrornas as novel biomarkers for endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. Clin Cancer Res Mar 1;19(5):1213-

37 Podsumowanie Endometrioza zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów Rola stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego Utrata ekspresji ARID1A oraz aktywacja szlaku PI3K/Akt kluczowe dla transformacji nowotworowej Próby walidacji markerów EAOC

38 Dziekuję za uwagę...