(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/36 ( ) A61P 7/04 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/47 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Terapeutyczne koncentraty białek osocza zawierające czynnik von Willebranda w postaci multimerów o dużej masie cząsteczkowej (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2005/45 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/04 (73) Uprawniony z patentu: CSL Behring GmbH, Marburg, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 HANS-PETER HAUSER, Marburg, DE OLAF WALTER, Goldingen, CH (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Górczak JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 11677/10/P-RO/JG/KM EP Terapeutyczne koncentraty białek osocza zawierające czynnik von Willebranda w postaci multimerów o dużej masie cząsteczkowej Opis [0001] Zastosowanie koncentratów białek osocza zawierających VWF z wysoką zawartością multimerów o dużej masie cząsteczkowej zapobiega skazie krwotocznej i zmniejsza przed-, około- i pooperacyjną utratę krwi w zespołach nabytego niedoboru czynnika Von Willebranda, szczególnie w chorobach sercowo-naczyniowych wymagających zabiegów chirurgicznych, zwłaszcza tych wymagających krążenia pozaustrojowego. Dziedzina wynalazku: [0002] Niniejszy wynalazek dotyczy profilaktycznego i terapeutycznego zastosowania koncentratów białek osocza zawierających Czynnik Von Willebranda (VWF) z wysoką zawartością multimerów VWF o dużej masie cząsteczkowej w celu zapobiegania skazie krwotocznej w nabytym zespole niedoboru czynnika Von Willebranda (VWS) szczególnie takim jak VWS typu 2A, jak w chorobach sercowo-naczyniowych zwłaszcza w zwężeniu aorty, lub podczas krążenia pozaustrojowego (ECC). Poprzez profilaktyczne zastosowanie odpowiednich koncentratów VWF można zminimalizować liczbę epizodów krwawienia i utratę krwi podczas zabiegów chirurgicznych, takich jak operacja serca z krążeniem pozaustrojowym (ECC). Tło wynalazku: [0003] Ludzie wykształcili na drodze ewolucji skomplikowany układ hemostatyczny mający na celu utrzymanie krwi w stanie ciekłym w warunkach fizjologicznych, lecz przygotowany do reagowania na uszkodzenie naczynia krwionośnego przez uszczelnienie ubytku w ścianie naczynia. Pierwsze etapy tego procesu uszczelniania, zwane hemostazą pierwotną obejmują zależne od VWF wiązanie płytek do miejsca uszkodzenia naczynia. Reakcje obejmują adhezję płytek do przeciętego końca naczynia krwionośnego, rozprzestrzenienie przylegających płytek na odsłoniętej powierzchni podśródbłonkowej, wydzielenie zmagazynowanych składników płytek i tworzenie dużych agregatów płytek. W procesie zwanym hemostazą wtórną, błona płytki staje się zdolna do adsorpcji i gromadzenia czynników krzepnięcia krwi, co skutkuje tworzeniem fibrynowej sieci wzmacniającej skądinąd delikatny czop z płytek. VWF odgrywa zasadniczą rolę w pierwszych etapach pierwotnej hemostazy. VWF nie wiąże się z nietkniętym śródbłonkiem lecz przyłącza się przez swe receptory kolagenowe do odsłoniętego podśródbłonka. To przyłączenie prowadzi do rozfałdowania VWF doprowadzając jego domenę A1 do konformacji zdolnej do wiązania do płytkowej GP1b. Podczas gdy VWF może także wchodzić w interakcję z innymi receptorami płytkowymi takimi jak GPIIb/IIIa i podczas gdy płytki mogą przylegać do podśródbłonka, także przez inne receptory, jak specyficzne receptory kolagenowe, w warunkach wysokiej szybkości ścinania, które występują na przykład w zwężonych

3 - 2 - naczyniach, interakcja VWF-płytkowa GPIb A1 jest niezbędna do związania płytki do uszkodzonego śródbłonka. Po związaniu płytki przez GPIb do VWF-A1 na powierzchni płytki prezentowany jest receptor GPIIb/IIIa, który wiąże się z fibrynogenem i prowadzi następnie do agregacji płytek. VWF jest produkowany w komórkach śródbłonka i w megakariocytach jako prepropeptyd o długości 2813 aminokwasów, zawierający peptyd sygnałowy o 22 aminokwasach, propeptyd o 741 aminokwasach i dojrzały VWF o 2050 aminokwasach. Po odcięciu peptydu sygnałowego w siateczce śródplazmatycznej pomiędzy dwoma monomerami VWF tworzony jest C-końcowy mostek dwusiarczkowy. Podczas dalszego transportu ścieżką sekrecyjną dodawanych jest 12 dołączonych przez N i 10 dołączonych przez O bocznych łańcuchów węglowodanowych. Co ważniejsze, propeptyd o długości 741 aminokwasów przecinany jest przez enzym furynę w późnym aparacie Golgiego a dimery VWF multimeryzują przez N-końcowe mostki dwusiarczkowe. Propeptyd, jak również multimery VWF o dużej masie cząsteczkowej (VWF-HMWM), są przechowywane w ciałkach Weibel-Pallade'a komórek śródbłonka lub w α-granulach płytek. Po wydzieleniu do osocza proteaza ADAMTS13 przecina VWF wewnątrz domeny A1 VWF. Osoczowy VWF składa się zatem z całego szeregu multimerów od pojedynczych dimerów o 500 kda do multimerów zawiearających nawet więcej niż 20 dimerów o masie cząsteczkowej powyżej kda. VWF-HMWM niniejszym posiada najsilniejszą aktywność hemostatyczną, którą można zmierzyć w aktywności kofaktora ristocetyny (VWF:RCo). Im wyższy stosunek VWF:RCo/antygen VWF, tym wyższa względna ilość multimerów o dużej masie cząsteczkowej. Alternatywami dla wyznaczania zawartości VWF-HMWM jest oznaczanie stosunku VWF testem wiązania z kolagenem (VWF:CB) do antygenu VWF, który jest także obniżony gdy brakuje VWF-HMWM, lub wydłużenie czasu okluzji w analizatorze funkcji płytek PFA-100 lub analiza multimerów w żelu. Niedobory VWF są przyczyną choroby Von Willebranda (VWD), charakteryzującej się bardziej lub mniej wyraźnie wyrażonym fenotypem krwawienia. VWD typu 3 jest najpoważniejszą postacią, w której całkowicie brakuje VWF, VWD typu 1 związana jest z ilościowym ubytkiem VWF a jej fenotyp może być bardzo łagodny. VWD typu 2 odnosi się do ilościowych niedoborów VWF i może być równie ciężka jak VWD typu 3. VWD typu 2 posiada wiele podtypów, z których niektóre związane są z utratą lub spadkiem ilości multimerów o dużej masie cząsteczkowej. Zespół Niedoboru Czynnika Von Willebranda typu 2a (VWS-2a) charakteryzuje utrata multimerów zarówno pośrednich jak i dużych. VWS-2B charakteryzuje utrata multimerów o najwyższej masie cząsteczkowej. [0004] Wynalazek dotyczy zaskakującego odkrycia, że w nabytym VWS prowadzącym do skazy krwotocznej zwłaszcza w chorobie sercowo-naczyniowej (np. zwężeniu aorty) utratę krwi można zmniejszyć lub jej zapobiec przez podawanie koncentratów białek osocza zawierających VWF z wysoką zawartością multimerów o dużej masie cząsteczkowej. [0005] Skojarzenie przypadków krwawienia z chorobami serca dyskutowano wczesniej w róż-

4 - 3 - nych publikacjach. Heyde (N Engl J Med. 1958; 259:196) opisuje niewyjaśnione skojarzenie zwężenia aorty z przypadkami krwawienia z przewodu pokarmowego (zespół Heyde a) Różni autorzy opublikowali zastosowanie desmopresyny w leczeniu krwawienia związanego z operacją serca ze sprzecznymi wynikami. Ozkisacik i in. 2001, J Cardiovasc Surg 42:741-7) stwierdzili, że grupa pacjentów, którą poddano krążeniu pozaustrojowemu, leczona desmopresyną, nie różniła się pod względem utraty krwi, jak również liczby transfuzji, od grupy kontrolnej, jednakże grupa desmopresynowa miała podwyższone poziomy VWF. Ponieważ desmopresyna powoduje albo niewielkie podwyższenie, albo przejściowy spadek ciśnienia krwi i kompensacyjny wzrost częstości pracy serca, nie jest zalecana w leczeniu przy operacjach serca i u pacjentów z niewydolnością tętnic wieńcowych. Warkentin i in. (Lancet, :35-7) zaproponowali, że zwężona zastawka aortalna może prowadzić do odwracalnego niedoboru największych multimerów VWF, wady równoważnej VWS-2a. Pareti i in. (Circulation 2000, 102: ) stwierdzili, że korekcja zwężenia zastawki aortalnej prowadzi do wywoływanej zwiększonym ścinaniem agregacji płytek z równoczesnym wzrostem poziomu VWF HMWM. Pareti stwierdził, że u pacjentów z chorobami serca z tendencją do krwawienia, nieprawidłowy profil VWF HMWM występował również jak u takich pacjentów bez tendencji do krwawienia, lecz pomimo tych danych wysuwa wniosek, że leczenie powikłań krwotocznych u pacjentów z chorobami serca odpowiednimi koncentratami VWF, w celu unormowania poziomów dużych multimerów VWF w osoczu, może być korzystne, nie prezentując danych potwierdzających skuteczność takiego leczenia. Veyradier i in. (Thromb. Haemost. 2000, 84: ) wymienia jako jedną z przyczyn nabytego VWS wysokie naprężenie ścinające spowodowane zwężeniem aorty. Jako opcję leczenia sugeruje się wymianę zastawki. Wlew desmopresyny i koncentratu VWF mogą być jedynie częściowo skuteczne i samodzielnie uznawane są za niewystarczające w związku z krótkim okresem półtrwania VWF. Veyradier i in. (Gastroenterology 2001, 120: ) podają dalsze dowody na powiązanie pomiędzy krwawieniem przewodu pokarmowego a ubytkiem VWF-HMWM, jako że 8 na 9 pacjentów z krwawieniami z angiodysplazji przewodu pokarmowego posiadało obniżone poziomy multimerów VWF HMW. Vincentelli i in., (NEJM 2003, 349: ) wskazują, że już po 3 godzinach po wymianie zastawki ponownie pojawiają się VWF-HMWM. Autorzy wiążą także częstszą skazę krwotoczną z brakiem VWF-HMWM spowodowanym wysokimi szybkościami ścinania, spowodowanymi zwężeniem aorty i dalej zwracają uwagę, że terapeutyczne możliwości kontrolowania krwawienia są ograniczone i zalecają wymianę zastawki jako najlepszą opcję terapeutyczną. Warkentin (Transfusion Medicine Reviews 2003, 17: ) omawia możliwości leczenia

5 - 4 - gwałtownych krwawień w wyniku angiodysplazji w chorobach sercowo-naczyniowych omawiane jest stosowanie somatostatyny, oktreotydu i rfviia. Autor podkreśla, że przy wskazaniach choroby sercowo-naczyniowej występuje niewielkie doświadczenie w leczeniu VWD tradycyjnymi sposobami jak desmopresyna i koncentraty FVIII/VWF i dalej zwraca uwagę, że koncentraty czynnika są stosunkowo ubogie w VWF-HMWM i mogą zatem dostarczać znikomych lub nawet żadnych korzyści. [0006] Podsumowując, uprzedni stan techniki sugeruje, że wysokie szybkości ścinania spowodowane zwężeniem naczyń krwionośnych prowadzą do szczególnej utraty VWF-HMWM dającej w rezultacie fenotyp krwawienia podobny do VWS-2A. Do tej pory nie wskazano skutecznego sposobu zapobiegania tej skazie krwotocznej z zastosowaniem koncentratów VWF. Dlatego też w uprzednim stanie techniki brak wytycznych co do wyboru pacjenta, dawkowania, sposobów leczenia (bolus, powtarzane dawki, ciągły wlew oraz schemat czasowy i czas trwania) do zapobiegania takim skazom krwotocznym z zastosowaniem koncentratów VWF. [0007] Ze względu na zaburzenia mechaniczne krążenie pozaustrojowe (ECC) stosowane także w operacjach serca per se może również przyczyniać się do utraty VWF-HMWM. Ponadto wykazano, że interakcja krwi z syntetycznymi powierzchniami maszyny płuco-serca podczas ECC zwiększa aktywację płytek, a zatem uwalnianie granul alfa. Dlatego w fazie bezpośrednio po operacji te organella magazynujące pozbawione są VWF i nie mogą już wziąć udziału w pierwotnej hemostazie. Co więcej, wlew protaminy w celu neutralizacji heparyny po zabiegach kardiochirurgicznych negatywnie wpływa na wiązanie VWF do płytek (Barstad i in. 2000, Thromb Haemost 83:334-7). Wszystkie te mechanizmy negatywnie wpływają na pierwotną hemostazę i potęgują korzystny wpływ profilaktycznego przed-, około- i pooperacyjnego wlewu koncentratu VWF w przypadku operacji serca [0008] Istotą tego wynalazku jest nieoczekiwane odkrycie, że przy stosowaniu pewnych kryteriów wyboru pacjenta, profilaktyki i wytycznych odnośnie leczenia, koncentraty VWF można z powodzeniem stosować w celu zapobiegania skazie krwotocznej i zmniejszenia przed-, około- i pooperacyjnej utraty krwi w zespołach nabytego niedoboru Czynnika Von Willebranda szczególnie w chorobach sercowo-naczyniowych wymagających zabiegów chirurgicznych, zwłaszcza takich, które wymagają zastosowania krążenia pozaustrojowego. W związku z potrzebą przywrócenia prawidłowej zawartości HMWM-VWF nie wszystkie VWF koncentraty są równie odpowiednie do zapobiegania krwawieniu w opisanych wskazaniach. Wykazano na przykład, że Humate /Haemate (Aventis Behring GmbH, Emil-von-Behring-Straße 76, Marburg, Niemcy) posiada zawartość VWF-HMWM wynoszącą 83%-94% w porównaniu z 100% VWF-HMWM w prawidłowym ludzkim osoczu, natomiast większość innych obecnie dostępnych na rynku koncentratów VWF zawiera jedynie 3,9% do 35,9% HMWM- VWF w porównaniu z 100% HMWM-VWF w prawidłowym ludzkim osoczu (Metzner i in., Haemophilia 1998, Walter i in. J. Thromb. Haemost., 2003),. Zatem w odniesieniu do niniejszego wynalazku korzystne są koncentraty VWF zawierające ponad 75%, mniej korzystne te zawierające ponad 50% i jeszcze mniej korzystne te zawierające poniżej 50% VWF-HMWM

6 - 5 - w odniesieniu do 100% HMWM-VWF w prawidłowym ludzkim osoczu. Szczegółowy opis wynalazku: [0009] Wynalazek dotyczy zapobiegania i leczenia skazy krwotocznej spowodowanej nabytym VWS związanym z równoczesną utratą VWF-HMWM i lub zaburzoną interakcją płytkowej GPIb-VWF w schorzeniach klinicznych, szczególnie w chorobach sercowo-naczyniowych lub nerek, szczególnie tych wymagających ECC i lub podawania siarczanu protaminy, przez zastosowanie pewnych wskazówek w wyborze pacjentów podlegających takiemu leczeniu. [0010] W schorzeniach klinicznych prowadzących do specyficznej utraty VWF-HMWM np. przez niefizjologicznie wysokie szybkości ścinania, jak w nabytych (np. zwężenie zastawki) lub dziedzicznych (np. ubytek przegrody międzykomorowej (VSD), przetrwały przewód tętniczy (PDA)) chorobach sercowo-naczyniowych, pacjentów można wybrać na przykład między innymi przy niewielkim zwężeniu aorty tak, by mieli średni gradient wynoszący 0-25 mm Hg, przy umiarkowanym zwężeniu aorty mm Hg i przy poważnym zwężeniu aorty >50 mm Hg. Alternatywnie, pacjentów można wybrać przez wybieranie pacjentów z ubytkiem VWF- HMWM zdiagnozowanym na podstawie - stosunku VWF:RCo/VWF:Ag wynoszącego <0,8 lub korzystnie < 0,7, lub jeszcze korzystniej< 0,6 lub - stosunku VWF:CB/VWF-Ag wynoszącego <0,8 lub korzystnie <0,7, lub jeszcze korzystniej < 0,6 lub - lub wydłużonego czasu okluzji w PFA-100 (Dade Behring Diagnostics) z zastosowaniem kartridżu kolagen/adp wynoszącego > niż 100 s (krew cytrynianowa 3,2%) lub > niż 120 s (krew cytrynianowa 3,8%) lub - analizy multimerów na żelu wskazującej zawartość VWF-HMWM poniżej 80% lub korzystnie poniżej 70% lub jeszcze korzystniej poniżej 60%. [0011] Takich wybranych pacjentów można leczyć z zastosowaniem dożylnego wlewu koncentratu VWF o zawartości VWF-HMWM niższej niż 50%%, lub korzystnie wyższej niż 50% lub jeszcze korzystniej wyższej niż 75%%. Podawanie VWF takim pacjentom powinno prowadzić co najmniej do VWF:RCo powyżej 70% lub korzystnie powyżej 100% lub jeszcze korzystniej powyżej 150% przy ciągłym wlewie (Cl), lub podawaniu w bolusie z późniejszym powtarzanym podawaniem z VWF:RCo do minimalnych stężeń powyżej 70% lub korzystnie powyżej 100% lub jeszcze korzystniej powyżej 150%, lub jeśli początkowy bolus występuje w połączeniu z następującym po nim Cl, do minimalnych stężeń powyżej 70% lub korzystnie powyżej 100% lub jeszcze korzystniej powyżej 150%. [0012] Podawanie takiej dawki takich koncentratów VWF przed-, około- i pooperacyjnie wraz z operacyjnym usunięciem przyczyny specyficznej utraty VWF-HMWM lub innymi zastosowaniami ECC, w bolusie, korzystnie podawanie wielokrotne lub jeszcze korzystniej na drodze stałego wlewu.

7 - 6 - Przykład 1: [0013] Pacjenci ze zwężeniem aorty przed przejściem zabiegu wymiany zastawki poddawani są następującym badaniom: 1. W szczególności rozważa się leczenie pacjenta posiadającego gradient ciśnienia wynoszący > 50 mm Hg. W celu określenia średniego gradientu ciśnienia przezzastawkowego stosuje się systemy echokardiograficzne lub inne odpowiednie sposoby. 2. Opcjonalnie pacjenci z gradientami ciśnienia wynoszącymi >25 mm Hg są dodatkowo wybierani na podstawie analizy multimerów VWF a. VWF:RCo/VWF-Ag (zgodnie ze sposobem opisanym w Metzner i in., Haemophilia :25-32) lub b. VWF:CB/VWG-Ag Ag (zgodnie ze sposobem opisanym w Neugebauer i in., Thromb Haemost :871-2) lub c. PFA-100 wydłużonego czasu okluzji w kartridżu kolagen/adp wynoszącego lub (Fressinaud i in., Blood : ) lub d. SDS-PAGE Ag (zgodnie ze sposobem opisanym w Budde i in., Thromb Haemost (2):312-5). [0014] W szczególności pacjentów posiadających a) stosunek VWF:RCo/VWF:Ag < 0,6 lub b) stosunek VWF:CB/VWF:Ag <0,6 lub c) wydłużony czas okluzji kartridżu kolagen/adp w PFA-100 powyżej 100 s (krew cytrynianowa 3,2%) lub powyżej 120 s (krew cytrynianowa 3,8%) lub d) zawartość VWF-HMWM mniejszą niż 60% w analizie multimerów na żelu poddaje się następnie podawaniu stałego wlewu (Cl) odpowiedniego koncentratu VWF do VWF:RCo co najmniej powyżej 70% lub korzystnie powyżej 100% lub jeszcze korzystniej powyżej 150% z Cl, lub na drodze podawania w bolusie z późniejszym podawaniem wielokrotnym z minimalnym poziomem VWF:RCo powyżej 70% lub korzystnie powyżej 100% lub jeszcze korzystniej powyżej 150% 30 minut przed rozpoczęciem zabiegu chirurgicznego. Podawanie wielokrotne po początkowym podaniu w bolusie można także zastąpić przez Cl podawany w celu utrzymania minimalnego poziomu powyżej 70% lub korzystnie powyżej 100% lub jeszcze korzystniej powyżej 150%. Cl odpowiedniego koncentratu VWF zatrzymuje się około 4 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Sporządziła i zweryfikowała Jolanta Górczak Rzecznik patentowy

8 - 7 - Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie koncentratów białek osocza zawierających Czynnik Von Willebranda (VWF) z wysoką zawartością multimerów o dużej masie cząsteczkowej do wytwarzania kompozycji famaceutycznej do zapobiegania skazie krwotocznej i do zmniejszania przed-, około- i pooperacyjnej utraty krwi w zespołach nabytego niedoboru Czynnika Von Willebranda w chorobach sercowo-naczyniowych wymagających zabiegów chirurgicznych, przy czym zawartość multimerów o dużej masie cząsteczkowej jest wyższa niż 50% w odniesieniu do 100% multimerów o dużej masie cząsteczkowej w prawidłowym ludzkim osoczu. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wybiera się pacjentów posiadających schorzenie kliniczne powodujące niefizjologicznie wysokie szybkości ścinania spowodowane przez łagodne do umiarkowanego do poważnego zwężenie aorty (odpowiednio 0-25 mm Hg, mm Hg i >50 mm Hg), jak również ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy lub inne dziedziczne dolegliwości sercowo-naczyniowe ze znacznymi gradientami ciśnienia. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wybiera się pacjentów posiadających - stosunek VWF:RCo/VWF:Ag wynoszący < 0,8 lub korzystnie < 0,7, lub jeszcze korzystniej < 0,6 lub - stosunek VWF:CB/VWF-Ag wynoszący < 0,8 lub korzystnie < 0,7, lub jeszcze korzystniej < 0,6 lub - lub podniesiony czas okluzji w PFA-100 (Dade Behring Diagnostics) przy zastosowaniu kartridżu kolagen/adp wynoszący > niż 100 s (krew cytrynianowa 3,2%) lub > niż 120 s (krew cytrynianowa 3,8%) lub - analizę multimerów na żelu wykazującą zawartość VWF-HMWM poniżej 80% lub korzystnie poniżej 70% lub jeszcze korzystniej poniżej 60%. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo zastrz. 2, w którym kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do podawania w bolusie lub w stałym wlewie. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja farmaceutyczna jest ponadto odpowiednia do późniejszego wielokrotnego podawania z minimalnym poziomem VWF:RCo powyżej 70% lub powyżej 100% lub powyżej 150% lub do późniejszego stałego wlewu utrzymującego minimalny poziom powyżej 70% lub powyżej 100% lub powyżej 150%. 6. Zastosowanie według zastrz. 1 w chorobie wymagającej procedur lub zabiegów z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, w celu przezwyciężenia uszkodzenia i utraty jakości i ilości VWF związanego z takim krążeniem pozaustrojowym.

9 Zastosowanie według zastrz. 6, w którym kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do podawania w bolusie lub w stałym wlewie. 8. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym kompozycja farmaceutyczna jest ponadto odpowiednia do późniejszego podawania wielokrotnego z minimalnym poziomem VWF:RCo powyżej 70% lub powyżej 100% lub powyżej 150%. 9. Zastosowanie według zastrz. 1 w stanach chorobowych, w których w celu neutralizacji działania heparyny stosuje się protaminę. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do podawania w bolusie lub stałym wlewie. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym kompozycja farmaceutyczna jest ponadto odpowiednia do późniejszego podawanie wielokrotnego z minimalnym poziomem VWF:RCo powyżej 70% lub powyżej 100% lub powyżej 150%. Sporządziła i zweryfikowała Jolanta Górczak Rzecznik patentowy