(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 217 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/4 EP 217 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/16 (06.01) A61K 9/26 (06.01) A61K 9/0 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Nowa, niepodatna na nadużycie kompozycja farmaceutyczna zawierająca opioidy () Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/39 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/04 (73) Uprawniony z patentu: Orexo AB, Uppsala, SE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 217 T3 ANDERS PETTERSSON, Kode, SE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Marszałek SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-4187/VAL EP B1 Opis [0001] Ten wynalazek dotyczy nowych, szybko działających, niepodatnych na nadużycie kompozycji farmaceutycznych, które są użyteczne w leczeniu bólu, przy czym te kompozycje mogą być podawane przezśluzówkowo, a w szczególności podjęzykowo. [0002] Opioidy są szeroko stosowane w medycynie jako środki przeciwbólowe. W istocie obecnie przyjmuje się, że nie ma środków terapeutycznych skuteczniejszych w łagodzeniu silniejszego bólu od opioidów. [0003] Określenie opioid jest typowo stosowane do opisania leku, który aktywuje receptory opioidowe, które występują w mózgu, rdzeniu kręgowym i jelicie. Istnieją trzy klasy opioidów: (a) naturalnie występujące alkaloidy opium. Należą do nich morfina i kodeina; (b) związki, które mają podobną budowę chemiczną do naturalnie występujących alkaloidów opium. Te tak zwane półsyntetyczne środki są wytwarzane przez chemiczną modyfikację tych pierwszych i obejmują takie środki jak diamorfina (heroina), oksykodon i hydrokodon; i (c) całkowicie syntetyczne związki, takie jak fentanyl i metadon. Takie związki mogą całkowicie różnić się pod względem budowy chemicznej od naturalnie występujących związków. [0004] Istnieją trzy główne klasy receptorów opioidowych (µ, κ i δ); właściwości przeciwbólowe i uspokajające opioidów wynikają głównie z działania agonistycznego w stosunku do receptora µ. [000] Opioidowe środki przeciwbólowe są stosowane do leczenia silnego, przewlekłego bólu w schyłkowym stadium nowotworu, często w połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), jak również ostrego bólu (np. w trakcie rekonwalescencji po operacji). Ponadto rośnie ich stosowanie w leczeniu przewlekłego bólu niezwiązanego ze stanem złośliwym. [0006] Pacjenci z nowotworem wymagający opioidów zazwyczaj otrzymują opiaty o powolnym uwalnianiu (morfina lub ketobemidon o powolnym uwalnianiu lub transdermalny fentanyl). Charakterystyczną cechę takiego leczenia stanowią okresy niedostatecznego efektu przeciwbólowego (tak zwany ból przebijający ). Uważa się, że takie okresy są spowodowane zwiększoną aktywnością fizyczną pacjenta. Jednakże wiadomo, że leczenie bólu przebijającego przez podawanie uzależnionych od czasu zwiększonych dawek długo działających preparatów środków przeciwbólowych powoduje niepożądane działania uboczne, w tym nadmierne uspokojenie polekowe, nudności i zaparcia. [0007] Obecnie dostępne doustne, doodbytnicze i podjęzykowe preparaty opioidowych środków przeciwbólowych wykazują stosunkowo długi czas do wystąpienia działania i/lub niejednorodną charakterystykę wchłaniania, co czyni je nie w pełni odpowiednimi do kontrolowania bólu ostrego i/lub przebijającego. [0008] W celu uzyskania szybkiego wystąpienia efektu przeciwbólowego w leczeniu innych typów ostrego bólu, w tym bólu operacyjnego, bólu pooperacyjnego, bólu urazowego, bólu pourazowego i bólu spowodowanego ciężkimi chorobami, takimi jak zawał mięśnia sercowego, kamica nerkowa itp., opioidowe środki przeciwbólowe są często podawane pozajelitowo (np. w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego). Jednakże wstrzyknięcia są niepopularnym sposobem podawania i często są uważane za niewygodne i bolesne.

3 [0009] W świetle powyższego, istnieje rzeczywiste i rosnące zapotrzebowanie kliniczne na szybko działające, dostarczane doustnie kompozycje lekowe zawierające opioidowe środki przeciwbólowe. W szczególności istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe lub lepsze szybko działające preparaty zawierające opioidowe środki przeciwbólowe, które mogą być podawane dogodną drogą, na przykład przezśluzówkowo, w szczególności, co ma zazwyczaj miejsce, gdy takie składniki czynne nie mogą być podawane doustnie z powodu niskiej i/lub zmiennej dostępności biologicznej. [00] Jednakże stałym problemem związanym z silnymi opioidowymi środkami przeciwbólowymi, takimi jak fentanyl, jest fakt ich nadużywania przez osoby uzależnione od leków. Osoba uzależniona zwykle nadużywa preparaty farmaceutyczne przez wyekstrahowanie dużej ilości składnika czynnego z tego preparatu do roztworu, który jest następnie wstrzykiwany dożylnie. W przypadku większości dostępnych w handlu preparatów farmaceutycznych, można to zrobić stosunkowo łatwo, co czyni je niebezpiecznymi lub podatnymi na nadużycie. Tak więc istnieje także zapotrzebowanie na szybko działający, niepodatny na nadużycie preparat farmaceutyczny zawierający opioidowe środki przeciwbólowe. [0011] Nalokson jest selektywnym antagonistą opioidowym, który jest stosowany do odwrócenia efektów farmakologicznych opioidów. Zatem nalokson może być stosowany do leczenia przedawkowania leków narkotycznych lub do rozpoznania podejrzewanego uzależnienia od opioidów. Naloskon podawany przezśluzówkowo ma niską dostępność biologiczną, ale podawany w postaci wstrzyknięcia ma dobrą dostępność biologiczną. [0012] Prosta mieszanina stanowiąca połączenie częściowego agonisty opioidowego buprenorfiny i naloksonu do podawania podjęzykowego jest dostępna pod nazwą handlową Suboxone. Ten i inne odporne na nadużycie preparaty zawierające opioid zostały omówione w pracy przeglądowej Fudula i Johnson w Drug and Alcohol Dependence, 83S, S (06). Patrz także amerykańskie zgłoszenia patentowe US 03/01261 i US 03/ [0013] We wszystkich z międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 00/1670, WO 04/ i WO 06/3418 ujawniono układy dostarczania leków do leczenia np. ostrego bólu przez podawanie podjęzykowe, w których składnik czynny jest w postaci mikrocząstek i przylega do powierzchni większych cząstek nośnikowych w obecności środka poprawiającego bioadhezję i/lub mukoadhezję. W tych dokumentach nie wspomniano o ani nie sugerowano szczególnych połączeń opioidowych środków przeciwbólowych i antagonistów opioidowych. [0014] Próbując rozwiązać wyżej wymienione problemy i dostarczyć polepszony, skuteczny, szybko działający, niepodatny na nadużycie preparat bioadhezyjny zawierający silny opioidowy środek przeciwbólowy, taki jak fentanyl, w połączeniu z odpowiednią dawką antagonisty opioidowego, takiego jak nalokson, stwierdziliśmy, że niemożliwe jest dostarczenie obu składników czynnych na powierzchniach obojętnych cząstek nośnikowych, jak ujawniono we wyżej wspomnianych dokumentach patentowych. Tak więc opracowaliśmy eleganckie rozwiązanie tego problemu dostarczając cząstki opioidowego leku przeciwbólowego na powierzchniach cząstek nośnikowych zawierających antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson. [001] Według pierwszego aspektu wynalazku, dostarcza się kompozycje farmaceutyczne w postaci cząstek do leczenia bólu zawierające farmakologicznie skuteczną ilość opioidowego środka przeciwbólowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, występujące w postaci cząstek na powierzchniach cząstek nośnikowych zawierających farmakologicznie skuteczną ilość antagonisty opioidowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym wielkość

4 cząstek nośnikowych jest większa niż cząstek opioidowego środka przeciwbólowego, zgodnie z definicją podaną w zastrzeżeniu 1, które to kompozycje są nazywane w dalszej części opisu kompozycjami według wynalazku. [0016] Kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środek poprawiający bioadhezję i/lub mukoadhezję, który to środek, co najmniej częściowo, występuje na powierzchniach cząstek nośnikowych. [0017] Kompozycje według wynalazku są mieszaninami interakcyjnymi. Określenie mieszanina interakcyjna będzie zrozumiałe dla specjalistów w dziedzinie i oznacza mieszaninę, w której cząstki nie występują w postaci pojedynczych jednostek, tak jak w mieszaninach losowych, ale raczej małe cząstki (na przykład opioidowego środka przeciwbólowego i/lub środka poprawiającego bioadhezję i/lub mukoadhezję) są przyłączone do (tj. przylegają do lub są związane z) powierzchni większych cząstek nośnikowych zawierających antagonistę opioidowego lub na bazie antagonisty opioidowego. Takie mieszaniny charakteryzują się występowaniem sił oddziaływania (na przykład sił van der Waalsa, sił elektrostatycznych lub kulombowskich i/lub wiązań wodorowych) między cząstkami nośnikowymi a cząstkami związanymi z powierzchnią (patrz na przykład Staniforth, Powder Technol., 4, 73 (198)). W końcowej mieszaninie siły oddziaływania muszą być dostatecznie silne, aby utrzymać przylegające cząstki na powierzchni nośnika, aby utworzyć jednorodną mieszaninę. [0018] Określenie opioidowy środek przeciwbólowy będzie zrozumiałe dla specjalisty i obejmuje dowolną substancję, występującą naturalnie lub syntetyczną, wykazującą właściwości opioidowe lub morfinopodobne i/lub która wiąże się z receptorami opioidowymi, w szczególności receptorem opioidowym µ, wykazującą co najmniej częściowe działanie agonistyczne, a zatem zdolną do wywoływania efektu przeciwbólowego. [0019] Opioidowe środki przeciwbólowe, które można wymienić, obejmują pochodne opium i opiaty, w tym naturalnie występujące fenantreny w opium (takie jak morfina, kodeina, tebaina i jej addukty Dielsa-Aldera) i półsyntetyczne pochodne związków opium (takie jak diamorfina, hydromorfon, oksymorfon, hydrokodon, oksykodon, etorfina, nikomorfina, hydrokodeina, dihydrokodeina, metopon, normorfina i N-(2-fenyloetylo)normorfina). Inne opioidowe środki przeciwbólowe, które można wymienić, obejmują w pełni syntetyczne związki o właściwościach opioidowych lub morfinopodobnych, w tym pochodne morfinanu (takie jak racemorfan, leworfanol, dekstrometorfan, lewalorfan, cyklorfan, butorfanol i nalbufina); pochodne benzomorfanu (takie jak cyklazocyna, pentazocyna i fenazocyna); fenylopiperydyny (takie jak petydyna (meperydyna), fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl, ketobemidon, karfentanyl, anilerydyna, piminodyna, etoheptazyna, alfaprodyna, betaprodyna, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6- tetrahydropirydyna (MPTP), difenoksylat i loperamid), fenyloheptaminy lub związki z otwartym pierścieniem (takie jak metadon, izometadon, propoksyfen i chlorowodorek octanu lewometadylu (LAAM)); pochodne difenylopropyloaminy (takie jak dekstromoramid, pirytramid, bezytramid i dekstropropoksyfen); mieszani agoniści/antagoniści (tacy jak buprenorfina, nalorfina i oksylorfan) i inne opioidy (takie jak tylidyna, tramadol i dezocyna). Korzystniejsze opioidowe środki przeciwbólowe obejmują buprenorfinę, alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl, a w szczególności fentanyl. [00] Określenie antagonista opioidowy będzie zrozumiałe dla specjalisty i obejmuje dowolną substancję, występującą naturalnie lub syntetyczną, która wiąże się z receptorami opioidowymi, w szczególności z receptorem opioidowym µ, wykazującą co najmniej częściowe działanie antagonistyczne, a zatem przykładowo zdolną do co najmniej częściowego odwracania jednego lub większej liczby efektów

5 farmakologicznych wyżej wspomnianego opioidowego środka przeciwbólowego. Antagoniści opioidowi, których można wymienić, obejmują nalokson, cyklazocynę, nalmefen, związki stanowiące antagonistów opioidowych zawierające taki sam układ pentacykliczny jak nalmefen, naltrekson, metylonaltrekson, nalorfina, nalbufina, tebaina, lewalorfon, pentazocyna, oksymorfina, butorfanol, bupremorfina, leworfanol, meptazynol, dezocyna lub pentazocyna lub ich farmakologicznie skuteczne sole lub estry takie jak, lecz nie wyłącznie, ich chlorowodorki, maleiniany, winiany i mleczany. Korzystni antagoniści opioidowi obejmują nalmefen, korzystnie metylonaltrekson, korzystniej naltrekson, a w szczególności nalokson. [0021] W razie potrzeby dowolny ze składników czynnych wymienionych w powyższych grupach może być także stosowany w połączeniu. Ponadto powyższe składniki czynne mogą być stosowane w postaci wolnej lub, jeśli są zdolne do tworzenia soli, w postaci soli z odpowiednim kwasem lub zasadą. Jeśli leki zawierają grupę karboksylową, można stosować ich estry. Składniki czynne mogą być stosowane w postaci mieszanin racemicznych lub jako pojedyncze enancjomery. [0022] Określenie farmakologicznie skuteczna ilość dotyczy ilości składników czynnych, która jest zdolna do wywoływania pożądanego efektu terapeutycznego w organizmie leczonego pacjenta, gdy jest podawana oddzielnie lub w połączeniu z innym składnikiem czynnym. Taki efekt może być obiektywny (tj. możliwy do zmierzenia przy użyciu testu lub wskaźnika) lub subiektywny (tj. osobnik wykazuje oznaki lub odczuwa efekt). [0023] Odpowiednie farmakologicznie skuteczne ilości opioidowych związków przeciwbólowych obejmują ilości, które są zdolne do wywołania (korzystnie szybkiego) uśmierzenia bólu po podaniu przezśluzówkowym, podczas gdy odpowiednie farmakologicznie skuteczne ilości związków stanowiących antagonistów opioidowych w cząstkach nośnikowych muszą być wystarczające, aby nie konkurowały z działaniem uśmierzającym ból opioidowego środka przeciwbólowego występującego w kompozycji według wynalazku po podaniu przezśluzówkowym, ale blokowały efekt opioidowego środka przeciwbólowego, jeśli osobnik uzależniony od opioidów podejmie próbę wstrzyknięcia kompozycji według wynalazku. Jak podano powyżej, stwierdziliśmy, że można to osiągnąć w elegancki sposób, umieszczając mniejsze mikrocząstki opioidowego środka przeciwbólowego na powierzchniach większych cząstek nośnikowych zawierających antagonistę opioidowego, a specjalista dostrzeże, że względne wielkości dwóch składników czynnych można wykorzystać do uzyskania niezbędnych istotnych dawek pod tym względem. [0024] Ilości składników czynnych, które mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku, mogą być zatem określone przez lekarza lub specjalistę, w zależności od tego, co będzie najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta. Będą się one prawdopodobnie zmieniać wraz z drogą podawania, typem i ciężkością leczonego stanu, jak również wiekiem, masą ciała, płcią, czynnością nerek, czynnością wątroby oraz odpowiedzią danego leczonego pacjenta. [002] Całkowita ilość składnika czynnego będącego opioidowym środkiem przeciwbólowym, która może być stosowana w kompozycji według wynalazku, będzie zależała od charakteru danego stosowanego składnika czynnego, ale może mieścić się w zakresie od około 0,000%, tak jak około 0,1% (np. około 1%, tak jak około 2%) do około %, tak jak około %, na przykład około 7% wagowych w oparciu o całkowitą masę kompozycji. Ilość tego składnika czynnego można także wyrazić w postaci ilości w jednostkowej postaci dawkowanej (np. tabletce). W takim przypadku, ilość składnika czynnego będącego opioidowym środkiem przeciwbólowym, która może być obecna, może być wystarczająca do dostarczenia takie dawki na jednostkową postać dawkowaną, która mieści się w zakresie od około 1 µg (np. około µg) do około mg (np. około 1 mg, tak jak około mg).

6 [0026] Całkowita ilość antagonisty opioidowego, która może być stosowana w kompozycji według wynalazku, może mieścić się w zakresie od około 1%, tak jak około 2% (np. około %, tak jak około %) do około 98%, tak jak około 99%, na przykład około 99,9% (np. 99,999%). Ilość tego składnika czynnego można także wyrazić jako ilość w jednostkowej postaci dawkowanej (np. tabletce). W takim przypadku ilość składnika czynnego będącego antagonistą opioidowym, która może występować, może być wystarczająca do dostarczenia dawki na jednostkową postać dawkowaną, która mieści się w zakresie między około 0,1 mg i około mg, tak jak około 1 i około mg (np. około 4 mg). [0027] Wyżej wspomniane dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku; oczywiście mogą występować indywidualne przypadki, w których uzasadnione jest stosowanie wyższych lub niższych zakresów dawek i takie dawki mieszczą się w zakresie tego wynalazku. [0028] Składniki czynne będące opioidowymi środkami przeciwbólowymi w kompozycji według wynalazku są korzystnie w postaci mikrocząstek, korzystnie o średniej średnicy opartej na masie poniżej około 1 µm, tak jak między około 0, µm i około 1 µm, tak jak około 1 µm i około µm. Określenie średnia średnica oparta na masie będzie zrozumiałe dla specjalisty i oznacza, że średnia wielkość cząstki została scharakteryzowana i określona na podstawie wagowego rozkładu wielkości cząstek, tj. rozkładu, w którym istniejąca frakcja (względna ilość) w każdej klasie wielkości jest określona jako frakcja wagowa uzyskana np. przez przesiewanie. [0029] Mikrocząstki składników czynnych mogą być otrzymywane standardowymi technikami mikronizacji, takimi jak rozdrabnianie, mielenie na sucho, mielenie na mokro, strącanie itp. [00] Cząstki nośnikowe zawierające antagonistę opioidowego do stosowania w kompozycjach według wynalazku mają wielkość między około 0 i około 00 µm (np. około 800 µm, tak jak około 70 µm), a korzystnie między około 0 i około 600 µm. [0031] W przypadku niektórych składników czynnych istnieje możliwość, że względne wielkości i ilości stosowanych cząstek składnika czynnego będącego opioidowym środkiem przeciwbólowym i cząstek nośnikowych zawierających antagonistę opioidowego są wystarczające dla zapewnienia, że cząstki nośnikowe mogą być w co najmniej około 90% pokryte przez opioidowy środek przeciwbólowy, na przykład w co najmniej około 0% i do około 0% (np. między około 1% i około 180%). Specjalista dostrzeże w tym kontekście, że pokrycie w 0% cząstek nośnikowych przez opioidowy środek przeciwbólowy oznacza, że względne wielkości cząstek i ilości odpowiednich stosowanych cząstek są wystarczające dla zapewnienia, że całe pole powierzchni każdej cząstki nośnikowej może być pokryte przez cząstki opioidowego środka przeciwbólowego pomimo tego, że w kompozycji mogą także występować inne składniki (np. środek poprawiający mukoadhezję). Oczywiście jeśli stosowane są takie inne składniki, wtedy rzeczywisty stopień pokrycia cząstek nośnikowych przez składnik czynny może być mniejszy niż ilości podane powyżej. Pokrycie w 0% oznacza, że istnieje wystarczająco dużo cząstek opioidowego środka przeciwbólowego, aby dwukrotnie pokryć powierzchnie cząstek nośnikowych, pomimo obecności innych składników. [0032] Nieoczekiwanie kompozycje o teoretycznym pokryciu większym od 90% są skuteczne. Na podstawie aktualnej wiedzy, specjalista zrozumiałby, że aby zapewnić szybkie rozpuszczanie, ważne może być zapewnienie, aby względne wielkości/ilości opioidowego środka przeciwbólowego/cząstek nośnikowych były wystarczające dla zapewnienia, że 70% lub mniej powierzchni tych ostatnich może być pokryte przez ten pierwszy. [0033] Jak wspomniano powyżej, kompozycje według wynalazku mogą zawierać

7 jeden lub większą liczbę środków poprawiających bioadhezję i/lub mukoadhezję co najmniej częściowo występujących na i/lub przylegających do powierzchni cząstek nośnikowych zawierających antagonistę opioidowego i w związku z tym mogą ułatwiać częściowe lub całkowite przyleganie składników czynnych do powierzchni biologicznej, takiej jak błona śluzowa. [0034] Określenia mukoadhezyjny i mukoadhezja dotyczą przylegania lub przywierania substancji do błony śluzowej w organizmie, przy czym na powierzchni tej błony występuje śluz (np. błona jest zasadniczo (np. w > 9%) pokryta śluzem). Określenia bioadhezyjny i bioadhezja dotyczą przylegania lub przywierania substancji do błony biologicznej w bardziej ogólnym sensie. Błony biologiczne jako takie mogą obejmować błony śluzowe, przy czym na takiej powierzchni nie występuje śluz, i/lub powierzchnie, które nie są zasadniczo (np. w < 9%) pokryte śluzem. Specjalista dostrzeże, że przykładowo wyrażenia mukoadhezja i bioadhezja mogą często być stosowane wymiennie. W kontekście niniejszego wynalazku odpowiednie określenia mają oznaczać materiał, który jest zdolny do przylegania do powierzchni biologicznej, jeśli zostanie umieszczony w kontakcie z tą powierzchnią (w obecności śluzu lub bez) w celu umożliwienia przylegania kompozycji według wynalazku do tej powierzchni. Takie materiały są w dalszej części opisu określane zbiorczo jako środki bio/mukoadhezyjne lub środki poprawiające bio/mukoadhezję, a takie właściwości zbiorczo jako bio/mukoadhezja lub bio/mukoadhezyjne. [003] Jako środki poprawiające bio/mukoadhezję mogą być stosowane różnorodne polimery znane w dziedzinie, na przykład substancje polimeryczne, korzystnie o średniej (wagowo średniej) masie cząsteczkowej ponad 000. Korzystnie takie materiały są zdolne do szybkiego pęcznienia, jeśli zostaną umieszczone w kontakcie z wodą i/lub korzystniej śluzem i/lub są zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie w temperaturze pokojowej i ciśnieniu atmosferycznym. [0036] Właściwości bio/mukoadhezyjne mogą być rutynowo określane w ogólnym sensie in vitro, na przykład zgodnie z opisem G. Sala i in. w Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat., 16, 4, Przykłady odpowiednich środków poprawiających bio/mukoadhezję obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), metyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, modyfikowana guma celulozowa i sól sodowa karboksymetylocelulozy (NaCMC); pochodne skrobi, takie jak skrobia usieciowana w umiarkowanym stopniu, skrobia modyfikowaną i sól sodowa glikolanu skrobi; polimery akrylowe, takie jak karbomer i jego pochodne (Polycarbophyl, Carbopol, itp.); poliwinylopirolidon; politlenek etylenu (PEAO); chitozan (poli-(dglukozaminę)); naturalne polimery, takie jak żelatyna, alginian sodu, pektyna; skleroglukan; gumę ksantanową; gumę guar; kopolimer (eter metylowowinylowy/bezwodnik maleinowy); i kroskarmelozę (np. sól sodową kroskarmelozy). Takie polimery mogą być usieciowane. Mogą być także stosowane połączenia dwóch lub większej liczby polimerów bio/mukoadhezyjnych. [0037] Odpowiednie handlowe źródła reprezentatywnych polimerów bio/mukoadhezyjnych obejmują: kopolimer akrylowy Carbopol (BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA); HPMC (Dow Chemical Co., Midland, MI, USA); NEC (Natrosol; Hercules Inc., Wilmington, DE. USA); HPC (Klucel ; Dow Chemical Co., Midland, MI, USA); NaCMC (Hercules Inc. Wilmington, DE. USA); PEO (Aldrich Chemicals, USA); alginian sodu (Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA); pektynę (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA); usieciowany poliwinylopirolidon (Kollidon CL, BASF, Niemcy, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL- i Polyplasdone INF-, ISP Corp., US); Ac-Di-Sol

8 (modyfikowana guma celulozowa o dużej pęczliwości; FMC Corp., USA); Actigum (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francja); Satiaxana (Sanofi BioIndustries, Paryż, Francja); Gantrez (ISP, Mediolan, Włochy); chitozan (Sigma, St Louis, MS, USA) i sól sodową glikolanu skrobi (Primojel, DMV International BV, Holandia, Vivastar, J. Rettenmaier & Söhne GmbH & Co., Niemcy, Explotab, Roquette America, US). [0038] Korzystne środki poprawiające bio/mukoadhezję, które mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku, obejmują wewnętrznie usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy, taką jak sól sodowa kroskarmelozy NF (np. Ac-Di-Sol (FMC Corp., USA)) i usieciowany poliwinylopirolidon (np. Kollidon CL, BASF, Niemcy). [0039] W zależności od typu użytego środka poprawiającego bio/mukoadhezję, szybkość i intensywność bio/mukoadhezji mogą być różne. [00] Odpowiednio, ilość środka poprawiającego bio/mukoadhezję, jaka występuje w kompozycji według wynalazku, może mieścić się w zakresie od około 0,1 do około 2% wagowych w oparciu o całkowitą masę kompozycji. Korzystny zakres wynosi od około 0, do około 1% wagowych, tak jak około 1 do około % (np. około 2 do około 8%) wagowych. [0041] Cząstki nośnikowe stosowane w kompozycjach według wynalazku zawierają antagonistę opioidowego zdefiniowanego w opisie. Cząstki nośnikowe mogą, lecz nie muszą, składać się zasadniczo z antagonisty opioidowego. Pod pojęciem składać się zasadniczo z antagonisty opioidowego rozumiemy, że cząstki nośnikowe zawierają co najmniej około 9%, tak jak co najmniej około 98%, korzystniej ponad około 99%, a w szczególności co najmniej około 99,% wagowych (całkowitej masy cząstki nośnikowej) takiego antagonisty. Te udziały procentowe nie uwzględniają obecności ilości śladowych wody i/lub jakichkolwiek zanieczyszczeń, które mogą być obecne w takich materiałach, które to zanieczyszczenia mogą powstawać po wytworzeniu takich materiałów, przez komercyjnego lub niekomercyjnego dostawcę lub przez specjalistę wytwarzającego kompozycję według wynalazku. W każdym przypadku nie wyklucza się możliwości występowania także cząstek antagonisty opioidowego, co najmniej częściowo, na powierzchniach takich cząstek nośnikowych i/lub między nimi. [0042] Jeśli cząstki nośnikowe nie składają się zasadniczo z antagonisty opioidowego, dodatkowe materiały, które mogą także stanowić część cząstek nośnikowych, obejmują farmaceutycznie dopuszczalne substancje, takie jak węglowodany, np. cukier, mannitol i laktoza; farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu, fosforan wapnia, hydrat fosforanu diwapnia, odwodniony fosforan diwapnia, fosforan triwapnia, węglan wapnia i siarczan baru; polimery takie jak celuloza mikrokrystaliczna, celuloza i usieciowany poliwinylopirolidon lub ich mieszaniny. [0043] Jeśli cząstki nośnikowe nie składają się zasadniczo z antagonisty opioidowego, dodatkowe materiały mogą być zmieszane z antagonistą opioidowym różnymi technikami, takimi jak mieszanie na sucho, wytłaczanie i/lub sferonizacja, lub w procesie granulowania, który może obejmować granulowanie na mokro i/lub na sucho. [0044] Techniki granulowania na mokro są dobrze znane specjalistom w dziedzinie i obejmują dowolną technikę obejmującą zbrylanie mieszaniny suchych pierwotnych cząstek proszku przy użyciu płynu granulacyjnego, który to płyn zawiera lotny, obojętny rozpuszczalnik taki jak woda, etanol lub izopropanol, sam lub w połączeniu, i ewentualnie w obecności spoiwa lub środka wiążącego. Ta technika może obejmować przeciskanie mokrej masy przez sito z wytworzeniem peletek przez sferonizację lub mokrych granulek, które następnie suszy się. Techniki granulowania

9 na sucho są także dobrze znane specjalistom w dziedzinie i obejmują dowolną technikę, w której pierwotne cząstki proszku poddaje się agregacji pod wysokim ciśnieniem, obejmującej ubijanie i zagęszczanie walcami, na przykład jak opisano poniżej. [004] Pierwotne cząstki składników (np. antagonisty opioidowego i innych materiałów w postaci cząstek nośnikowych) przed granulowaniem mogą być poddawane obróbce z zastosowaniem technik takich jak rozdrabnianie, mielenie na sucho, mielenie ma mokro, strącanie itp. [0046] Granulaty zawierające antagonistę opioidowego mogą być poddawane dodatkowej obróbce po ich uformowaniu, a przed zmieszaniem z innymi składnikami, z wytworzeniem kompozycji według wynalazku. Przykładowo suchy granulat może być rozdrabniany lub mielony z zastosowaniem odpowiedniej techniki mielenia, z wytworzeniem materiału w postaci cząstek o mniejszej wielkości, który można także przesiewać w celu oddzielenia frakcji o pożądanej wielkości. Mokry granulat można przesiewać w celu rozbicia skupisk granulek i usunięcia drobnego materiału. W każdym przypadku niewykorzystany drobny materiał można przerobić dla uniknięcia strat. Odpowiednie wielkości cząstek granulatu mieszczą się w zakresie od około 0,0 mm do około 1,2 mm (np. około 1 mm), tak jak około 0,1 mm do około 1,0 mm (np. około 0,8 mm), na przykład od około 0,2 do około 0,6 mm. [0047] Po wytworzeniu kompozycje według wynalazku korzystnie bezpośrednio sprasowuje/zagęszcza się, z uzyskaniem jednostkowych postaci dawkowanych (np. tabletek) do podawania pacjentom będącym ssakami (np. ludziom), na przykład jak opisano poniżej. [0048] W kompozycji według wynalazku może także znajdować się środek rozsadzający lub substancja rozsadzająca, w szczególności w kompozycjach, które są w postaci tabletek np. do podawania podjęzykowego. Taki środek może być zdefiniowany jako dowolny materiał, który jest zdolny do przyspieszania, w stopniu możliwym do zmierzenia, rozpadu/rozproszenia kompozycji według wynalazku, a w szczególności cząstek nośnikowych, jak zdefiniowano w opisie. Można to osiągnąć na przykład przez zastosowanie materiału, który jest zdolny do pęcznienia i/lub rozszerzania się po umieszczeniu w kontakcie z wodą i/lub śluzem (np. śliną), co sprawia, że preparaty w postaci tabletki/cząstki nośnikowe ulegają rozpadowi po takim zwilżeniu. Odpowiednie substancje rozsadzające obejmują usieciowany poliwinylopirolidon, karboksymetyloskrobię i skrobię naturalną oraz ich mieszaniny. [0049] Środek rozsadzający, jeśli jest obecny, jest korzystnie stosowany w ilości między 0, i % wagowych w oparciu o całkowitą masę kompozycji. Korzystny zakres wynosi od 1 do 8%, tak jak od około 2 do około 7% (np. około %, tak jak około 4%) wagowych. [000] Z przedstawionej powyżej listy możliwych substancji rozsadzających wyraźnie widać, że niektóre materiały w kompozycjach według wynalazku w postaci tabletek mogą pełnić funkcję zarówno środków poprawiających bio/mukoadhezję, jak i środków rozsadzających. Tak więc te funkcje mogą być dostarczane przez różne substancje lub mogą być dostarczane przez tę samą substancję. [001] Jeśli ten sam materiał jest stosowany jako środek bio/mukoadhezyjny i jako substancja rozsadzająca, można powiedzieć, że ten materiał jest w dwóch oddzielnych frakcjach (frakcji bio/mukoadhezyjnej i frakcji rozsadzającej). W takich przypadkach korzystnie cząstki we frakcji rozsadzającej są grubsze (tj. określając względnie, mają większą wielkość cząstek) niż w frakcji bioadhezyjnej (vide infra). [002] W każdym przypadku specjalista dostrzeże, że w kompozycjach według wynalazku w postaci tabletek, jakakolwiek substancja rozsadzająca (lub frakcja rozsadzająca) w dużej mierze nie będzie występować na (tj. połączona z, przylegająca do i/lub związana z) powierzchni cząstek nośnikowych, ale raczej w dużej mierze

10 będzie występować (tj. w co najmniej około 60%, tak jak około 70%, np. około 80%, a w szczególności około 90% wagowych) między takimi cząstkami. Przeciwnie, środek bio/mukoadhezyjny (lub frakcja bio/mukoadhezyjna) zawsze jest w dużej mierze związana (tj. w co najmniej około 60%, tak jak około 70%, np. około 80%, a w szczególności około 90% wagowych) z cząstkami nośnikowymi, to znaczy występuje na (tj. połączona z, przylegająca do i/lub związana z) powierzchni cząstek nośnikowych lub występuje w obrębie takich cząstek (vide infra) lub w obu tych miejscach. [003] Kompozycje według wynalazku w postaci tabletek np. do podawania podjęzykowego, mogą także zawierać środek wiążący. Środek wiążący można zdefiniować jako materiał, który jest zdolny do działania jako substancja wzmacniająca tworzenie wiązań, ułatwiając sprasowywanie masy proszku w spójne wypraski. Odpowiednie środki wiążące obejmują gumę celulozową i celulozę mikrokrystaliczną. Środek wiążący, jeśli jest obecny, jest korzystnie stosowany w ilości między 0, i % wagowych w oparciu o całkowitą masę preparatu w postaci tabletki. Korzystny zakres wynosi od 1 do 1%, tak jak od około 2,0 do około 12% (np. około %) wagowych. [004] Kompozycje według wynalazku mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalną substancję powierzchniowo czynną lub środek zwilżający, które mogą zwiększać uwodnienie składników czynnych i cząstek nośnikowych, prowadząc do szybszego zapoczątkowania zarówno bio/mukoadhezji, jak i rozpuszczania. Substancja powierzchniowo czynna, jeśli jest obecna, powinna być dostarczana w postaci drobnej dyspersji i dokładnie wymieszana ze składnikami czynnymi. Przykłady odpowiednich substancji powierzchniowo czynnych obejmują laurylosiarczan sodu, lecytynę, polisorbaty, sole kwasów żółciowych i ich mieszaniny. Substancja powierzchniowo czynna, jeśli jest obecna, może stanowić między około 0,1% (np. około 0,3%) i około % wagowych w oparciu o całkowitą masę kompozycji, a korzystnie między około 0, i około 3% wagowych. [00] Odpowiednie dalsze dodatki i/lub zaróbki, które mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku, w szczególności tych w postaci tabletek np. do podawania podjęzykowego, mogą zawierać: (a) środki smarujące (takie jak stearylofumaran sodu lub korzystnie stearynian magnezu). Jeśli stosowany jest środek smarujący, powinien być on stosowany w bardzo małych ilościach (np. do około 3%, a korzystnie do 2% wagowych w oparciu o całkowitą masępreparatu w postaci tabletki); (b) środki smakowo-zapachowe (np. cytrynowy, mentolowy lub korzystnie proszek miętowy), środki słodzące (np. neohesperydyna) i środki barwiące; (c) przeciwutleniacze, które mogą być naturalnie występującymi lub nie (np. witamina C, witamina E, β-karoten, kwas moczowy, ubichinon, SOD, peroksydaza glutationowa lub peroksydaza-katalaza); i/lub (d) inne składniki, takie jak środki nośnikowe, środki konserwujące i środki poślizgowe. [006] Kompozycje według wynalazku można wytwarzać standardowymi technikami i przy użyciu standardowych urządzeń znanych specjaliście. [007] W jednej postaci cząstki opioidowego środka przeciwbólowego mogą być mieszane na sucho z cząstkami nośnikowymi zawierającymi antagonistę opioidowego przez pewien okres czasu, który jest wystarczająco długi, aby umożliwić przyleganie odpowiednich ilości składników czynnych do powierzchni cząstek nośnikowych (w obecności środka poprawiającego bio/mukoadhzję lub bez). [008] Specjalista dostrzeże, że, aby uzyskać preparat suchego proszku w postaci

11 mieszaniny interakcyjnej, większe cząstki nośnikowe muszą być w stanie wywrzeć dostateczną siłę, aby rozbić skupiska mniejszych cząstek. O tej zdolności będzie głównie decydować gęstość cząstek, szorstkość powierzchni, kształt, sypkość, a w szczególności względne wielkości cząstek. [009] W tym celu można stosować standardowe urządzenia do mieszania. Czas mieszania będzie prawdopodobnie różny w zależności od użytych urządzeń, a specjalista bez trudności określi, przy użyciu rutynowych doświadczeń, odpowiedni czas mieszania dla danego połączenia składnika czynnego będącego opioidowym środkiem przeciwbólowym i materiału(-ów) cząstek nośnikowych. [0060] Podobnie środek poprawiający bio/mukoadhezję (jeśli jest obecny) można zmieszać z cząstkami nośnikowymi zawierającymi antagonistę opioidowego i można mieszać wraz z cząstkami nośnikowymi zawierającymi antagonistę opioidowego przez wystarczający czas w celu uzyskania mieszaniny uporządkowanej lub interakcyjnej. To prowadzi do uzyskania oddzielnych cząstek środka poprawiającego bio/mukoadhezję na powierzchni i/lub przylegającego do powierzchni cząstek nośnikowych. [0061] Środek poprawiający bio/mukoadhezję dogodnie ma wielkość cząstek o wagowo średniej średnicy od około 0,1 do około 0 µm (np. około 1 i około 0 µm). [0062] Mieszaniny uporządkowane lub interakcyjne można także dostarczyć z zastosowaniem innych technik niż mieszanie na sucho, przy czym te techniki będą dobrze znane specjaliście w dziedzinie. [0063] Inne składniki (np. substancje rozsadzające i substancje powierzchniowo czynne) można włączyć przez standardowe mieszanie, jak opisano wyżej dla włączania składników czynnych. [0064] Kompozycje według wynalazku mogą być podawane przezśluzówkowo, tak jak podpoliczkowo, doodbytniczo, donosowo lub korzystnie podjęzykowo przy użyciu odpowiedniego sposobu dawkowania znanego specjaliście. Tabletka podjęzykowa może być umieszczana pod językiem, a składniki czynne będą wchłaniane przez otaczające błony śluzowe. [006] W tym względzie kompozycje według wynalazku mogą być włączane w różne rodzaje preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania przezśluzówkowego (np. podjęzykowego) przy użyciu standardowych technik (patrz na przykład Lachman i in., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 3. wydanie (1986) i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro (red.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19. wydanie (199)). [0066] Preparaty farmaceutyczne do podawania podjęzykowego można wytworzyć przez połączenie kompozycji według wynalazku ze zwykłymi dodatkami farmaceutycznymi i/lub zaróbkami stosowanymi w dziedzinie wynalazku do takich preparatów, a następnie korzystnie prasować/zagęszczać z uzyskaniem jednostkowych postaci dawkowanych (np. tabletek) (Patrz na przykład Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Tom 1, 2. wydanie, Lieberman i in. (red.), Marcel Dekker, Nowy Jork i Bazylea (1989) str oraz dokumenty cytowane w tej publikacji). Odpowiednie urządzenia do zagęszczania obejmują standardowe tabletkarki, takie jak Kilian SP0 lub Korsch EK0. [0067] Odpowiednie końcowe masy tabletki podjęzykowej mieszczą się w zakresie od około do około 0 mg, tak jak około (np. około 0) do około 0 mg, na przykład około 0 (np. około 60) do 180 mg, korzystniej od około 60 (np. około 70) do około 160 mg. Odpowiednie końcowe średnice tabletki mieszczą się w zakresie od 4 do mm, na przykład od do 9 mm, a korzystniej około 6 do około 8 mm. [0068] Bez względu na powyższe rozważania, kompozycje według wynalazku powinny być zasadniczo wolne od wody (np. zawierać mniej niż około % wagowych w oparciu o całkowitą masę preparatu). Dla specjalisty będzie oczywiste,

12 że przedwczesne uwodnienie dramatycznie zmniejszy właściwości poprawiania mukoadhezji preparatu w postaci tabletki i może doprowadzić do przedwczesnego rozpuszczenia składników czynnych. [0069] Za każdym razem, gdy słowo około jest stosowane w opisie w kontekście wymiarów (np. wielkości i masy tabletki, wielkości cząstek, itp.), pokrycia powierzchni (np. cząstek nośnikowych zawierających antagonistę opioidowego przez cząstki opioidowego środka przeciwbólowego), ilości (np. względnych ilości poszczególnych składników w kompozycji lub składnika kompozycji i bezwzględnych dawek składników czynnych), należy dostrzec, że takie zmienne są przybliżone i jako takie mogą wahać się o ± %, na przykład ± %, a korzystnie ± 2% (np. ± 1%) w stosunku od podanych w opisie wartości. [0070] Kompozycje według wynalazku mogą być podawane przy użyciu odpowiedniego sposobu dawkowania znanego specjaliście. Przykładowo tabletka podjęzykowa może być umieszczana pod językiem, a składniki czynne wchłaniane przez otaczającą błonę śluzową. [0071] Kompozycje według wynalazku są użyteczne w leczeniu bólu, na przykład w objawowym leczeniu bólu, w szczególności bólu silnego, ostrego i/lub przebijającego. Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku, dostarcza się sposób leczenia bólu, który to sposób obejmuje podawanie kompozycji według wynalazku osobie cierpiącej na lub podatnej na taki stan. [0072] Dla uniknięcia wątpliwości, leczenie obejmuje leczenie terapeutyczne, jak również leczenie objawowe, profilaktykę lub diagnostykę danego stanu. [0073] Kompozycje według wynalazku umożliwiają wytwarzanie jednostkowych postaci dawkowanych, które są łatwe i niedrogie w wytwarzaniu, i które umożliwiają szybkie uwalnianie i/lub szybki wychwyt stosowanych składników czynnych przez śluzówkę, taką jak śluzówka jamy ustnej, w ten sposób umożliwiając szybkie złagodzenie objawów bólu, takich jak te opisane powyżej. [0074] Kompozycje według wynalazku mają także taką zaletę, że jeśli zostaną wstrzyknięte przez osobę uzależnioną od opioidów, nie wywołają efektów euforycznych, których poszukuje osoba uzależniona, a w istocie wywołają zespół odstawienia opioidów. [007] Kompozycje według wynalazku mogą także mieć taką zaletę, że zasadniczo zmniejszają stopień wchłaniania składników czynnych w połykanej ślinie oraz umożliwiają podawanie zmniejszonych ilości stosowanego składnika czynnego będącego opioidowym środkiem przeciwbólowym, w ten sposób zasadniczo zmniejszając ryzyko działań ubocznych, jak również śród- i międzyosobniczą zmienność odpowiedzi terapeutycznej. [0076] Kompozycje według wynalazku mogą także mieć taką zaletę, że można je wytwarzać przy użyciu uznanych farmaceutycznych sposobów przetwarzania i wykorzystywać materiały, które są zatwierdzone do stosowania w produktach spożywczych lub lekach lub mają podobny status rejestracyjny. [0077] Kompozycje według wynalazku mogą także mieć taką zaletę, że mogą być skuteczniejsze, mniej toksyczne, działać dłużej, mieć większą siłę działania, wywoływać mniej działań ubocznych, łatwiej wchłaniać się i/lub mieć lepszy profil farmakokinetyczny i/lub mieć inne użyteczne właściwości farmakologiczne, fizyczne lub chemiczne w porównaniu z kompozycjami farmaceutycznymi znanymi ze stanu techniki, przeznaczonymi do stosowania w leczeniu bólu lub innych wskazaniach. [0078] Wynalazek ilustrują następujące przykłady. 0

13 12 Przykład 1 Nalokson/fentanyl tabletki podjęzykowe 1 2 [0079] Wytwarza się uporządkowaną mieszaninę zmikronizowanego cytrynianu fentanylu i składnika mukoadhezyjnego przylegającego do powierzchni rozpuszczalnych w wodzie cząstek nośnikowych stanowiących suchy granulat rozpuszczalnej w wodzie zaróbki i chlorowodorku naloksonu w następujący sposób. [0080] Składniki czynne dokładnie odważa się wraz z innymi zaróbkami (patrz niżej), w odpowiednich proporcjach, które umożliwiają wytwarzanie tabletek zawierających podane niżej bezwzględne ilości różnych składników. [0081] Chlorowodorek naloksonu (Mallinckrodt, USA) i mannitol (Roquette, Francja) miesza się w mieszarce bębnowej (2 L Turbula W. A. Bachofen AG, Bazylea, Szwajcaria) przez 60 minut przy 32 obr./min. [0082] Następnie otrzymaną mieszaninę przetwarza się w kompaktorze walcowym na wypraski, których wielkość zmniejsza się przy użyciu młyna wirnikowego z sitem. Wielkość otrzymanych cząstek, które są stosowane jako cząstki nośnikowe w preparacie, jest większa niż 90 µm. [0083] Następnie cząstki nośnikowe miesza się z cytrynianem fentanylu (Diosynth, Holandia) w mieszarce bębnowej przez 72 godziny (skala laboratoryjna) przy 32 obr./min. [0084] Do otrzymanej mieszaniny dodaje się sól sodową kroskarmelozy (Ac-Di- Sol ; FMC, USA) i celulozę mikrokrystaliczną krzemionkowaną (ProSolv; Penwest Pharmaceuticals Co, USA) i mieszanie kontynuuje się przez kolejne minut. [008] Na koniec do mieszaniny dodaje się stearynian magnezu (Peter Greven, Holandia) i mieszanie kontynuuje się przez kolejne 2 minuty. [0086] Następnie mieszaninę proszkową zagęszcza się w prasie jednostemplowej z 6 mm stemplami z płaskimi, ściętymi krawędziami, z wytworzeniem tabletki o masie 70 mg. [0087] Stosuje się kontrolę w trakcie procesu, taką jak masy tabletki, wytrzymałości na zgniatanie i czasu rozpadu, przy czym próbki do badania pobiera się w trakcie całego procesu tabletkowania. Tabletki pakuje się i etykietuje. Jedna tabletka zawiera - Składnik Ilość (mg) Cytrynian fentanylu (odpowiadający 0 µg fentanylu w postaci zasady) 0,314 Chlorowodorek naloksonu (odpowiadający 8 mg naloksonu w postaci 9,77 zasady) Mannitol 49,49 Celuloza mikrokrystaliczna krzemionkowana 9,3 Sól sodowa kroskarmelozy 0,73 Stearynian magnezu 0,3 Całkowita masa tabletki 70,00 Przykład 2 3 Nalokson/fentanyl tabletki podjęzykowe (z uwzględnieniem etapu procesu granulowania na sucho) [0088] Wytworzono tabletki podjęzykowe z użyciem takich samych materiałów, w takich samych proporcjach, jak podano w powyższym Przykładzie 1. [0089] Cząstki nośnikowe wytworzono mieszając mannitol i chlorowodorek

14 naloksonu w mieszarce bębnowej przy 32 obr./min przez 60 minut. Granulowanie na sucho przeprowadzano przez zagęszczanie mieszaniny w prasie jednostemplowej (Korsch EK0, Niemcy) z użyciem mm stempli z płaskimi powierzchniami. Następnie wypraski rozbito przez przesiewanie (1,4, 1,0 i 0,8 mm) i końcową frakcję cząstek µm uzyskano przez przesiewanie. [0090] Cytrynian fentanylu dodano do materiału nośnikowego w ilości odpowiadającej wielkości partii 0 tabletek. Mieszanie przeprowadzano w takich samych warunkach, jak opisane w Przykładzie 1. Dodano sól sodową kroskarmelozy i celulozę mikrokrystaliczną krzemionkowaną, a następnie stearynian magnezu i mieszano w takich samych warunkach, jak opisane w Przykładzie 1. [0091] Mieszaninę sprasowano w tabletki w prasie jednostemplowej przy użyciu 6 mm stempli z płaską powierzchnią i ściętymi krawędziami. Przykład 3 Nalokson/fentanyl - tabletki podjęzykowe (z uwzględnieniem etapu procesu granulowania na mokro) [0092] Wytworzono tabletki podjęzykowe przy użyciu takich samych materiałów, w takich samych proporcjach, jak podano w powyższym Przykładzie 1. [0093] W celu wytworzenia cząstek nośnikowych, najpierw zmieszano mannitol i chlorowodorek naloksonu jak opisano w powyższym Przykładzie 2. Następnie do mieszaniny dodano 18, ml etanolu, mokrą masę przesiano (1,0 mm) i granulat wysuszono w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie granulat przesiano w celu uzyskania cząstek z frakcją cząstek µm. [0094] Dodano cytrynian fentanylu, sól sodową kroskarmelozy i celulozę mikrokrystaliczną krzemionkowaną, a następnie stearynian magnezu i mieszano w takich samych warunkach, jak opisane w powyższych Przykładach 1 i 2. Mieszaninę sprasowano zgodnie z opisem zawartym w Przykładzie 2. Zastrzeżenia patentowe Kompozycja farmaceutyczna w postaci cząstek do podawania przezśluzówkowego farmaceutycznie skutecznej ilości opioidowego środka przeciwbólowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i farmakologicznie skutecznej ilości antagonisty opioidowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ta kompozycja zawiera ten opioidowy środek przeciwbólowy lub jego sól występujące w postaci cząstek na powierzchni cząstek nośnikowych zawierających tego antagonistę opioidowego lub jego sól, przy czym wielkość cząstek nośnikowych jest większa niż cząstek opioidowego środka przeciwbólowego, przy czym opioidowy środek przeciwbólowy jest w postaci mikrocząstek o wagowo średniej średnicy poniżej około 1 µm, oraz przy czym wielkość cząstek nośnikowych wynosi między około 0 i około 00 µm. 2. Kompozycja zastrzeżona w zastrzeżeniu 1, w której opioidowy środek przeciwbólowy jest wybrany spośród morfiny, kodeiny, tebainy lub jej adduktu Dielsa-Aldera, diamorfiny, hydromorfonu, oksymorfonu, hydrokodonu, oksykodonu, etorfiny, nikomorfiny, hydrokodeiny, dihydrokodeiny, metoponu, normorfiny, N-(2-fenyloetylo)normorfiny, racemorfanu, leworfanolu, dekstrometorfanu, lewalorfanu, cyklorfanu, butorfanolu, nalbufiny, cyklazocyny, pentazocyny, fenazocyny, petydyny (meperydyny), fentanylu, alfentanylu, sufentanylu, remifentanylu, ketobemidonu, karfentanylu, anilerydyny, piminodyny, etoheptazyny, alfaprodyny, betaprodyny, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-

15 tetrahydropirydyny, difenoksylatu, loperamidu, metadonu, izometadonu, propoksyfenu, chlorowodorku octanu lewometadylu, dekstromoramidu, pirytramidu, bezytramidu, dekstropropoksyfenu, buprenorfiny, nalorfiny, oksylorfanu, tylidyny, tramadolu i dezocyny. 3. Kompozycja zastrzeżona w zastrzeżeniu 2, w której opioidowy środek przeciwbólowy jest wybrany spośród buprenorfiny, alfentanylu, sufentanylu, remifentanylu i fentanylu. 4. Kompozycja zastrzeżona w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w której: całkowita stosowana ilość opioidowego środka przeciwbólowego mieści się w zakresie od około 0,000% do około % wagowych w oparciu o całkowitą masę kompozycji; i/lub obecna ilość opioidowego środka przeciwbólowego jest wystarczająca do dostarczenia dawki na jednostkową postać dawkowaną między około 1 µg i około mg.. Kompozycja zastrzeżona w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w której antagonista opioidowy jest wybrany spośród nalmefenu, metylonaltreksonu, naltreksonu i naloksonu; całkowita stosowana ilość antagonisty opioidowego mieści się w zakresie od około 1% do około 99,999% wagowych w oparciu o całkowitą masę kompozycji; i/lub obecna ilość antagonisty opioidowego jest wystarczająca do dostarczenia dawki na jednostkową postać dawkowaną między około 0,1 mg i około mg. 6. Kompozycja zastrzeżona w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, która dodatkowo zawiera środek poprawiający bioadhezję i/lub mukoadhezję, który to środek, co najmniej częściowo, występuje na powierzchniach cząstek nośnikowych. 7. Kompozycja zastrzeżona w zastrzeżeniu 6, w której środek poprawiający bioadhezję i/lub mukoadhezję jest wybrany spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy, etylohydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, modyfikowanej gumy celulozowej, soli sodowej karboksymetylocelulozy, skrobi usieciowanej w umiarkowanym stopniu, skrobi modyfikowanej, soli sodowej glikolanu skrobi, karbomeru lub jego pochodnej, usieciowanego poliwinylopirolidonu, tlenku polietylenu, chitozanu, żelatyny, alginianu sodu, pektyny, skleroglukanu, gumy ksantanowej, gumy guar, kopolimeru (eter metylowo-winylowy/bezwodnik maleinowy) i soli sodowej kroskarmelozy lub ich mieszaniny. 8. Kompozycja zastrzeżona w zastrzeżeniu 7, w której środkiem poprawiającym bioadhezję i/lub mukoadhezję jest sól sodowa kroskarmelozy lub usieciowany poliwinylopirolidon. 9. Kompozycja zastrzeżona w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w której: cząstki nośnikowe dodatkowo zawierają cukier, mannitol, laktozę, chlorek sodu, fosforan wapnia, hydrat fosforanu diwapnia, odwodniony fosforan diwapnia, fosforan triwapnia, węglan wapnia, siarczan baru, celulozę mikrokrystaliczną, celulozę, usieciowany poliwinylopirolidon lub ich mieszaninę.. Kompozycja zastrzeżona w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w której względne wielkości i ilości stosowanych cząstek opioidowego środka przeciwbólowego i cząstek nośnikowych są wystarczające dla zapewnienia, że cząstki nośnikowe mogą być w co najmniej około 90% pokryte cząstkami opioidowego środka przeciwbólowego.