(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE04/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE04/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/16 ( ) A61K 31/4468 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie (30) Pierwszeństwo: , US, 60/443,857 (73) Uprawniony z patentu: OREXO AB, Uppsala, SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 04/06 (72) Twórca(y) wynalazku: CHRISTER NYSTRÖM, Uppsala, SE SUSANNE BREDENBERG, Stockholm, SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Janina Kossowska PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie. Najczęstszą przyczyną leczenia albo hospitalizacji nagłego przypadku są ostre i/lub poważne zaburzenia. Jednym z najczęstszych zaburzeń tego typu jest ból ostry albo przełomowy. U pacjentów chorych na raka, ból zwykle jest leczony niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i opiatami pojedynczo albo w kombinacji. Wymagającym podawania opioidów pacjentom chorym na raka przy leczeniu bólu podaje się opiaty o powolnym uwalnianiu (morfinę albo ketobemidon o powolnym uwalnianiu albo przezskórnie fentanyl). Charakterystyczną cechą bólu rakowego są okresy niewystarczającej analgezji (ból przełomowy). Najczęściej są one spowodowane zwiększoną aktywnością fizyczną pacjenta. Jednak, leczenie bólu przełomowego przez podawanie rosnących w czasie dawek długodziałających analgetyków powoduje niepożądane skutki uboczne, takie jak nadmierne uspokojenie, nudności i zaparcie. Innymi zaburzeniami i stanami, które wymagają szybkodziałającego leczenia, są, na przykład, obrzęk płucny i refluks żołądkowo-przełykowy, bezsenność i kamica nerkowa. Obecnie dostępne doustne, doodbytnicze, donosowe lub podjęzykowe preparaty zaczynają działać po stosunkowo długim czasie albo mają zmienne charakterystyki absorpcji, tak, że nie są dobrze dopasowane do zwalczania ostrych zaburzeń. Stany bólu ostrego operacyjnego/pooperacyjnego albo urazowego/pourazowego, jak również ból z powodu ciężkiej choroby (np. zawału mięśnia sercowego, kamicy nerkowej, etc.) zwykle są leczone opioidowymi środkami przeciwbólowymi, które są podawane pozajelitowo (dożylnie albo domięśniowo) w celu otrzymania szybkiego początku analgezji. W takich przypadkach, istotne znaczenie terapeutyczne mają doustne środki alternatywne o szybkim początku działania. Również dla leczenia innych ostrych zaburzeń istotne znaczenie ma dostarczenie szybko działających kompozycji leczniczych, które można podawać drogą doustną albo donosową zamiast pozajelitową albo doodbytniczą. Jednak, wiele farmaceutycznie aktywnych czynników, które byłyby korzystne do podawania doustnego, nie nadaje się do połykania. Mogą, na przykład, być inaktywowane przez płyny żołądkowo- -jelitowe, mają powolne działanie z powodu słabej rozpuszczalności w wodnym ośrodku, albo mogą być wysoce podatne na metabolizm enzymami żołądkowo-jelitowymi i są słabo absorbowalne, jak to zilustrowano w przypadku hormonów peptydowych. Zatem, składnik aktywny bardziej korzystnie byłby przyjmowany przez błony śluzowe jamy ustnej albo nosowej. Dla jamy ustnej, najbardziej korzystną drogą podawania jest droga podjęzykowa. W tym podawaniu, jednostkę dawkowania kompozycji farmaceutycznej umieszcza się pod językiem, a składnik aktywny wchłania się przez otaczające błony śluzowe. Jednak, przy tej drodze podawania, dobrze znane jest ryzyko, że pacjent połyka lek przez połknięcie śliny. Do leczenia ostrego bólu można stosować fentanyl, N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propioanilid, albo jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Ten związek jest agonistą opioidów i ma wiele takich samych farmakodynamicznych działań jak opiaty, takie jak morfina i meperydyna. Jednak, porównywany z tymi opiatami fentanyl wykazuje małą aktywność hipnotyczną, rzadko indukuje uwalnianie histaminy, a depresja oddechowa jest bardziej krótkotrwała. Fentanyl jest dostępny w handlu do podawania dożylnego, dopoliczkowego (przezśluzówkowe pastylki do ssania) i przezskórnego. Po podaniu pozajelitowym fentanylu, działanie przeciwbólowe jest szybsze i trwa krócej niż takie działanie po podaniu morfiny i meperydyny. Początek działania przeciwbólowego po podaniu i.v. następuje szybko. Pik działania przeciwbólowego otrzymuje się w ciągu kilku minut. Po podaniu dopoliczkowym pastylka do ssania jest zwykle całkowicie spożyta w ciągu 30 min, a pik stężenia w osoczu pojawia się po około 20 minutach, jako opisali np. Farrar i wsp., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), str Ustąpienie bólu jest widoczne w ciągu 5-15 min i osiąga pik w ciągu około min. Chociaż dla wychwytu żołądkowo-jelitowego jest to poprawa w stosunku do podawania doustnego, szybszy początek działania byłby zasadniczo korzystny dla pacjenta. W dodatku pacjent połyka konkretne ilości fentanylu podawanego w postaci pastylek do ssania. Nie jest to pożądane i kończy się podawaniem nadmiernych ilości leku, który może prowadzić do skutków ubocznych. Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie, która obejmuje zasadniczo pozbawioną wody uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek co najmniej jednego czynnika farmaceutycznie aktywnego przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są cząstkami farmaceutycznie

3 PL B1 3 dopuszczalnych polimerów lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli nieorganicznych, nierozpuszczalnymi lub trudno rozpuszczalnymi w wodzie i obejmuje czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika. Korzystnie mikrocząstki czynnika lub czynników aktywnych mają średnią średnicę opartą na ciężarze mniejszą niż 10 mikrometrów. Korzystnie średnia średnica sita dla cząstek nośnika jest mniejsza niż 750 mikrometrów, korzystnie w zakresie od 50 do 500 mikrometrów. Korzystnie cząstki nośnika obejmują kruchy materiał, który będzie łatwo ulegał rozdrobnieniu w trakcie prasowania. Korzystnie cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 40% wagowych czynnika promującego bio/mukoadhezję, korzystnie od 2 do 25% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Korzystnie czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanych polimerów, polimerów akrylowych, pochodnych celulozy, naturalnych polimerów mających właściwości bio/mukoadhezyjne i ich mieszanin. Bardziej korzystnie czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z pochodnych celulozy i obejmujących hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskarmelozy, modyfikowanej skrobi, polmerów akrylowych obejmujących carbomer i jego pochodne; politlenku etylenu, chitozanu, żelatyny, alginianu sodu, pektyny, skleroglukanu, ksantanu, gumy ksantanowej, gumy guar, kopolimeru poli(eter metylowo-winylowy-bezwodnik maleinowy) i ich mieszanin. Korzystnie kompozycja ponadto obejmuje farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w postaci drobno rozproszonej, dokładnie wymieszany z czynnikiem lub czynnikami aktywnymi. Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystniej 0,5 do 3% wagowych. Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy składającej się z laurylosiarczanu sodu, polisorbatów, soli kwasu żółciowego i ich mieszanin. Korzystnie cząstki nośnika w kompozycji według wynalazku stanowią co najmniej jeden z materiałów wybranych z grupy składającej się z celulozy, pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, usieciowanych polimerów opartych na skrobi lub celulozie i poliwinylopirolidonu. Korzystnie sól nieorganiczna w kompozycji jest wybrana z grupy składającej się z fosforanu wapnia, dihydratu fosforanu diwapnia, fosforanu triwapnia, węglanu wapnia i siarczanu baru. Korzystnie kompozycja zawiera co najmniej jeden farmaceutyczny czynnik rozsadzający promujący dyspersję cząsteczek nośnika z domieszanym czynnikiem lub czynnikami aktywnymi na śluzówce podjęzykowej. Korzystnie czynnik ten jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanego poliwinylopirolidonu, karboksymetyloskrobi, zwykłej skrobi, celulozy mikrokrystalicznej, gumy celulozowej i ich mieszanin. Korzystnie czynnik rozsadzający jest obecny w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji. Korzystnie w kompozycji farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystnie kompozycja według wynalazku służy do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie podjęzykowe, korzystnie do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie podjęzykowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystnie kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie donosowe, korzystnie do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie donosowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie kompozycji zasadniczo pozbawionej wody zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika aktywnego w postaci mikrocząstek przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie lub w niewielkim stopniu rozpuszczalne w wodzie i zawierającej czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika do wytwarzania leku w postaci podjęzykowej lub donosowej jednostki dawkowania do leczenia ostrych zaburzeń. Korzystnie farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, który korzystnie jest podawany w ilości od 0,025 do 10 mg, korzystnie od 0,05 do 2 mg na jednostkę dawkowania. Na jedynej figurze pokazano wynik badania mocy bioadhezyjnej kompozycji według wynalazku. Jest to wykres pokazujący maksymalną wytrzymałość na rozciąganie w stosunku do stężenia.

4 4 PL B1 Doustne leczenie ostrych zaburzeń obejmuje podawanie podjęzykowe uporządkowanej mieszaniny zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego czynnika. Czynnik ten albo czynniki jest podawany podjęzykowo w kombinacji ze związkiem promującym bioadhezję i/lub mukoadhezję. W ten sam sposób, ta sama kompozycja również nadaje się do podawania donosowego. Kompozycja według wynalazku zmniejsza nieprawidłową absorpcję leku przez połkniętą ślinę i umożliwia podawanie małych ilości czynnika albo czynników aktywnych. Zatem, znacznie zmniejsza ryzyko skutków ubocznych i zmienności odpowiedzi terapeutycznej u pacjenta jak i między pacjentami. Wytwarzając preparat farmaceutyczny dobrze dopasowany do powtarzalnego dawkowania u pacjentów cierpiących z powodu ostrych zaburzeń, tym samym zmniejsza się ryzyko akumulacji leku. Ilość środka aktywnego albo środków zawartych w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest oczywiście zależna od liczby czynników, które mają być ocenione przez leczącego lekarza. Wśród takich czynników można wymienić stosowany konkretny środek i typ zaburzenia poddanego leczeniu, stan medyczny pacjenta i inne. Gdy do leczenia bólu ostrego lub przełomowego stosuje się fentanyl, kompozycja według wynalazku powinna zawierać od 0,05 aż do 20 procent wagowych fentanylu albo jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera od 0,05 do 5 procent wagowych fentanylu, a szczególnie korzystnie od 0,1 do 1 procenta wagowego. Zawartości mogą również być wyrażone jako ilość fentanylu w jednostce dawki kompozycji, takiej jak tabletka. W tym przypadku, jednostka dawki powinna zawierać od 0,025 do 10 mg, a korzystnie 0,05 do 2 mg fentanylu. Gdy fentanyl jest stosowany w postaci soli, te procenty i ilości powinny być odpowiednio przeliczone. Podjęzykowa albo donosowa kompozycja obejmuje też uporządkowaną mieszaninę jednej albo więcej bioadhezyjnej i/lub mukoadhezyjnej substancji nośnikowej powleczonej farmaceutycznie aktywnym czynnikiem albo czynnikami w postaci drobnocząsteczkowej. Substancja albo substancje nośnikowe są nierozpuszczalne albo w niewielkim stopniu rozpuszczalne w wodzie. Określenie "uporządkowana mieszanina" oznacza, aktywny składnik(i) w postaci subtelnie rozdrobnionych cząstek dokładnie wymieszanych z grubszymi cząstkami nośnika. Drobne cząstki leku przywierają zasadniczo jako najważniejsze cząstki do powierzchni cząstek nośnika. Również w tym kontekście określenia jak mieszanina interaktywna" albo mieszanina adhezyjna" można stosować wymiennie. Korzystne jest formułowanie kompozycji według wynalazku przez zastosowanie wariantu technologii do formułowania kompozycji szybko uwalniających się uporządkowanych mieszanin ujawnionych w patencie europejskim EP W tych kompozycjach, lek w stanie drobnozawieszonym pokrywa powierzchnię zasadniczo większych, rozpuszczalnych w wodzie cząstek nośnikowych. Takie kompozycje rozpadają się szybko w wodzie, tym samym dyspergując zawarte w nich mikroskopijne cząstki leku. Uwolnienie drobnych cząstek leku z uporządkowanych mieszanin dotychczas było związane z zastosowaniem rozpuszczalnych nośników. To podejście charakteryzuje się szybkim rozpuszczaniem nośnika, i w ten sposób uwalnianiem szybko drobnych cząstek leku. Te cząstki leku, teraz przedstawione jako oddzielne jednostki, będą się szybko uwalniały z powodu korzystnej hydrodynamiki. To podejście poprzednio było ograniczone do zastosowania dużych objętości płynu rozpuszczającego. Zrozumiano, że taki proces zachodzi tylko, gdy cząstki leku są uwalniane do większych objętości cieczy rozpuszczającej tak, że uwalnianie nie jest utrudnione przez zjawisko nasycenia albo niekorzystną hydrodynamikę. Jednak, w opublikowanym zgłoszeniu PCT Nr WO 00/16750, zastosowanie uporządkowanych mieszanin z rozpuszczalnymi nośnikami odniesiono do podawania podjęzykowego. Stwierdzono, że można osiągnąć szybkie uwalnianie i następnie absorpcję leku pomimo ograniczonej objętości płynu rozpuszczającego (śliny) w jamie ustnej. Teraz, nieoczekiwanie, stwierdzono, że również nierozpuszczalne albo słabo rozpuszczalne nośniki mogą być użyte z tym samym skutkiem. Uważa się, że optymalna ekspozycja odrębnych cząstek leku (tj. w postaci niezaglomerowanej) na powierzchni grubszych cząstek nośnikowych stanowi decydujący czynnik dla szybkiego uwalniania. Ponieważ lek jest umieszczony na powierzchni głównego składnika tabletki, duży obszar powierzchni biorący udział w uwalnianiu daje szybkie uwalnianie pomimo faktu, że te cząstki leku przed uwolnieniem nie są oswobodzone od nierozpuszczalnego nośnika. W ten sposób, uwalnianie może nastąpić szybko również z cząstek leku przyczepionych do nośnika, o ile lek jest w postaci bardzo drobnych cząstek i jest obecny jako odrębne, niezaglomerowane jednostki. Inny warunek wstępny jest taki, że udział leku jest niski. Korzystnie dawka powinna być niższa niż 10 mg, a bardziej korzystnie niższa niż 2 mg.

5 PL B1 5 Zaletą nierozpuszczalnych nośników w porównaniu z nośnikami rozpuszczalnymi jest ich poprawiona tendencja do przylegania do śluzówki po powleczeniu drobniejszym, bio/mukoadhezyjnym składnikiem. Stwierdzono, że rozpuszczalny nośnik wkrótce po podaniu zaczyna się rozpuszczać i tym samym przyleganie do śluzówki spada. Z drugiej strony nierozpuszczalny nośnik powleczony bioadhezyjnymi cząstkami pozostanie przez dłuższy czas związany ze śluzówką i uzyska się poprawę mukoadhezji. Jest to dalej wyjaśnione w Przykładzie 1. Czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję jest dodatkowo dodany do cząstek nośnika w kompozycji według wynalazku. Czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję skutecznie sprawia, że aktywny czynnik lub czynniki przylegają do śluzówki jamy ustnej lub śluzówki nosa i może w dodatku, posiadać właściwości powiększania i pęcznienia w kontakcie z wodą. Czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję musi wtedy być obecny na powierzchni cząstek nośnika. Wyrażenie "mukoadhezja" oznacza przyleganie do błon śluzowych, które są pokryte śluzem, tak jak błony w jamie ustnej, podczas gdy wyrażenie "bioadhezja" oznacza przyleganie do biologicznych powierzchni bardziej ogólnie, obejmujących błony śluzowe, które nie są pokryte śluzem. Te wyrażenia ogólnie pokrywają się jako definicje i zwykle mogą być stosowane wymiennie, chociaż wyrażenie bioadhezyjne" ma nieco szerszy zakres. W obecnym opisie i zastrzeżeniach te dwa określenia służą temu samemu celowi w stosunku do przedmiotu wynalazku, co zostało wyrażone przez stosowanie wspólnego określenia bio/mukoadhezja". Korzystnie czynnikiem promującym bio/mukoadhezję jest substancja polimerowa, korzystnie o średnim ciężarze cząsteczkowym powyżej 5000 (średni wagowo). Poziom uwodnienia na granicy faz czynnika promującego adhezję i śluzówki ma znaczenie w rozwoju sił bio/mukoadhezyjnych. Zatem, im szybsze jest spęcznienie polimeru, tym szybsze jest zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Uwodnienie związków bioadhezyjnych powoduje również ich przydatność jako wzmacniaczy absorpcji. Korzystnie, wielkość cząstki nośnika jest mniejsza niż 750 μm, a bardziej korzystnie jest w zakresie od 50 do 500 μm. Chociaż mogą być stosowane cząstki o rozmiarach poza wskazanym zakresem, praktycznie występują trudności z formułowaniem preparatów farmaceutycznych z cząstek mających takie rozmiary. Zgodnie z jednym szczególnie korzystnym aspektem wynalazku, nośnik ulega również rozpadowi. Przez uleganie rozpadowi rozumie się, że nośnik jest do pewnego stopnia kruchym materiałem, który łatwo może być zgnieciony albo rozpada się, gdy farmaceutyczna kompozycja, której część stanowi, jest prasowana w tabletki. Ten efekt jest zwłaszcza wyraźny, gdy czynnik promujący bio/mukoadhezję służy również jako czynnik ułatwiający rozpadanie. Stwierdzono, że fosforany diwapnia są szczególnie odpowiednie jako czynniki promujące rozpad. Dodatek do kompozycji farmaceutycznie akceptowalnego środka powierzchniowo czynnego jest również korzystną cechą wynalazku. Zwiększone działanie zwilżające środka powierzchniowo czynnego poprawia zwilżenie cząstek nośnika, które daje szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Środek powierzchniowo czynny powinien być subtelnie zdyspergowany i dobrze zmieszany z aktywnym czynnikiem albo czynnikami. Jako czynniki promujące bio/mukoadhezję można zastosować rozmaite polimery znane w dziedzinie. Oprócz ich polimerowej natury ważna jest ich zdolność do pęcznienia. Z drugiej strony, również jest ważne to, że są one zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie. Ich współczynnik pęcznienia rażony przez objętość, gdy wchodzą w kontakt z wodą albo śliną, powinien korzystnie wynosić co najmniej 10, a współczynnik co najmniej 20 jest bardziej korzystny. Przykłady takich czynników promujących bio/mukoadhezję obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), metyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy (NaCMC); pochodne skrobi, takie jak umiarkowanie poprzecznie usieciowana skrobia; polimery akrylowe, takie jak carbomer i jego pochodne (Polycarbophyl, Carbopol, etc); politlenek etylenu (PEO); chitozan (poli(d- -glukozamina); naturalne polimery, takie jak żelatyna, alginian sodu, pektyna; skleroglukan; guma ksantanowa; guma guar; kopolimer poli(eter metylowo-winylowy/bezwodnik maleinowy); i kroskarmeloza. Mogą również być stosowane kombinacje dwóch albo więcej polimerów bio/mukoadhezyjnych. Ogólniej, dowolny fizjologicznie dopuszczalny czynnik wykazujący cechy bio/mukoadhezyjne może być skutecznie stosowany do włączenia do nośnika. Bio/mukoadhezyję można określić in vitro, np. według G. Sala i wsp., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16: Niektóre odpowiednie źródła handlowe przedstawicieli bio/mukoadhezyjnych polimerów obejmują:

6 6 PL B1 Carbopol kopolimer akrylowy - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, Stany Zjednoczone Ameryki; HPMC-Dow Chemical Co., Midland,). Ml, Stany Zjednoczone Ameryki; NEC (Natrosol)-Hercules Inc., Wilmington, DE, Stany Zjednoczone Ameryki; HPC (Klucel ) - Dow Chemical Co., Midland, Ml. Stany Zjednoczone Ameryki; NaCMC-Hercules Inc. Wilmington, DE, Stany Zjednoczone Ameryki; PEO-Aldrich Chemicals, Stany Zjednoczone Ameryki; Alginian sodu-edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, Stany Zjednoczone Ameryki; Pektyna-BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OCH, Stany Zjednoczone Ameryki; Ac-Di-Sol (zmodyfikowana guma celulozowa o dużej zdolności pęcznienia)-corp FMC., Stany Zjednoczone Ameryki; Actigum,-Mero - Rousselot - Satia, Baupte, Francja; Satiaxane-Sanofi Bioindustries, Paryż, Francja; Gantrez (D-ISP, Mediolan, Włochy; Chitosan-Sigma, St Louis, MS, Stany Zjednoczone Ameryki; W zależności od typu i ilości stosowanego czynnika promującego bio/mukoadhezję, tempo i intensywność bio/mukoadhezji mogą się zmieniać. Korzystne są substancje z dużą i gwałtowną zdolnością do pęcznienia. Czynnik promujący bio/mukoadhezję należy umieścić na powierzchniach cząstek nośnika. Czynnik promujący bio/mukoadhezję można kilkoma sposobami domieszać do cząstek nośnika. W korzystnym wykonaniu wynalazku, czynnik promujący bio/mukoadhezję w postaci subtelnych cząstek miesza się razem z gruboziarnistym nośnikiem przez dostateczny czas, aby wytworzyć uporządkowaną mieszaninę, gdzie drobne cząstki istnieją jako odrębne główne cząstki przylegające do powierzchni cząstek nośnika. W ten sposób, czynnik promujący bio/mukoadhezję jest domieszany na tej samej drodze, co aktywny związek, jak opisano w patencie europejskim Nr Czynnik promujący bio/mukoadhezję ma odpowiednio wielkość cząstek między 1 i 100 μm. Gdy cząstki tego czynnika mają być zmieszane z cząstkami nośnika w celu utworzenia uporządkowanej mieszaniny, ich wielkość leży w niższej części przedziału wielkości i odpowiednio wynosi wtedy poniżej 10 μm. Wynalazek szczególnie można wykorzystać przy wytwarzaniu leków, które są stosowane do leczenia stanów medycznych, w których pożądane jest szybkie i przejściowe działanie, takich jak ból, bezsenność, stany alergiczne i obrzęk płucny. Jako nieograniczone przykłady takich leków można wymienić morfinę (przeciwbólowa), fentanyl (przeciwbólowy), alfentanyl (przeciwbólowy), sufentanyl (przeciwbólowy), buprenorfinę (przeciwbólowa), pizotifen (przeciwbólowy), sumatriptan (przeciwbólowy), indometacynę (przeciwbólowa), sulindak (przeciwbólowy), diklofenak (przeciwbólowy), ketorolak (przeciwbólowy), piroksikam (przeciwbólowy), tenoksikam (przeciwbólowy), ibuprofen (przeciwbólowy), naproksen (przeciwbólowy), ketoprofen (przeciwbólowy), butazolidynę (przeciwbólowa), fenylobutazon (przeciwbólowy), diazepam (bezsenność), oxazepam (bezsenność), zopiklon (bezsenność), zolpidem (bezsenność), propiomazin (bezsenność), walerianę (bezsenność), lewomepromazynę (bezsenność), cyklizynę (alergia), cetyryzynę (alergia), terfenadynę (alergia), akriwastynę (alergia), feksofenadynę (alergia) i furosemid (diuretyk). Inne leki, które korzystają z poprawionej absorpcji i które można zastosować w stanach medycznych, w których pożądany jest szybki początek działania, obejmują, ale nie wyłącznie, różne peptydy i enzymy, takie jak przedsionkowe peptydy natriuretyczne (ANP, ANF, aurikulin) (diuretyki), peptydy natriuretyczne mózgowe (diuretyki), inhibitory agregacji płytek (antykoagulanty), streptokinazę (antykoagulant), heparynę (antykoagulant), urokinazę (antykoagulant), inhibitory reniny (nadciśnienie), insulinę (przeciwcukrzycowa) i peptyd wywołujący sen (bezsenność). Dalsze przykłady leków, w przypadkach, gdy należy unikać ekspozycji na kwas żołądkowy i gdy można zminimalizować przełykanie śliny zawierającej czynny lek środkami o właściwościach bio/mukoadhezyjnych obecnego preparatu, obejmują, ale nie wyłącznie, pochodne benzimidazolu stosowane jako inhibitory H +, K + i ATP-azy (zmniejszenie kwasu żołądkowego), takie jak omeprazol, pantoprazol, perprazol i lanzoprazol. Inne inhibitory H +, K + i ATP-azy obejmują izotiocjanian allilu, trifluorperazyd, bromek nolinium, RP i fenoktiminę. Kompozycja według wynalazku jest szczególnie odpowiednia do podawania fenantylu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, takich jak cytrynian albo maleinian, które nie są łatwo rozpuszczalne w wodzie. Cząstki fenantylu lub jego soli będą odpowiednio miały maksymalną wielkość około

7 PL B μm, ale będą korzystnie nie większe niż około 10 μm. Uzyskano przyleganie fentanylu do cząstek nośnika np. przez zmieszanie na sucho składników przez wystarczająco długi czas. Ten czas może się zmieniać zgodnie z zastosowanym urządzeniem mieszającym. Specjalista nie będzie miał żadnej trudności w wyznaczeniu doświadczalnie odpowiedniego czasu mieszania dla danej kombinacji substancji czynnej, czynnika promującego bio/mukoadhezję i nośnika stosując konkretne urządzenie do mieszania. Kompozycja według wynalazku korzystnie może też zawierać czynnik rozsadzający. Taki czynnik przyspiesza zdyspergowanie cząstek nośnika. Jak można zauważyć, definicje czynnika rozsadzającego i czynnika promującego bio/mukoadhezję w pewnym stopniu pokrywają się i może to być korzystne, że obu funkcjom służą te same substancje. Jednak, co jest ważne, należy zauważyć, że te dwie kategorie zaróbek nie są równoważne i że są skutecznie działające czynniki rozsadzające, które nie posiadają właściwości bio/mukoadhezyjnych i vice versa. Uporządkowane mieszaniny mogą być jako takie do podawania donosowego. Zwykle mieszaninę proszkową następnie wdmuchuje się do jamy nosa za pomocą pewnego typu urządzenia do dostarczania. Uporządkowaną mieszaninę można też włączyć do różnego rodzaju farmaceutycznych preparatów przeznaczonych do podawania podjęzykowego. Bez względu na postać nadaną preparatowi, ważne jest to, że preparat jest zasadniczo pozbawiony wody, ponieważ jego charakter promujący bio/mukoadhezję wynika z jego praktycznie natychmiastowego uwodnienia, gdy wchodzi w kontakt z wodą albo śliną. Przedwczesne uwodnienie silnie zmniejszyłoby właściwości promujące mukoadhezję i dałoby przedwczesne uwolnienie substancji czynnej. Farmaceutyczną kompozycję dla korzystnej podjęzykowej drogi podawania można otrzymać przez połączenie wyżej opisanej uporządkowanej mieszaniny z konwencjonalnymi farmaceutycznymi dodatkami i zaróbkami stosowanymi w dziedzinie preparatów podjęzykowych. Odpowiednie sposoby formułowania są dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie, patrz na przykład, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Tom 1, 2-gie wydanie, Lieberman H i wsp.; Eds.; Marcel Dekker, New York i Basel 1989, str i literatura tam zacytowana. Odpowiednie dodatki obejmują dodatkowe czynniki nośnikowe, konserwanty, środki smarujące, czynniki poślizgowe, czynniki rozsadzające, środki smakowe i barwniki. Postać dawkowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, której wytwarzanie jest łatwe i niekosztowne, umożliwia szybkie uwolnienie substancji czynnej, promuje szybki wychwyt czynnika lub czynników aktywnych przez śluzówkę jamy ustnej albo nosowej i zwiększa wychwyt innych słabo rozpuszczalnych substancji, takich jak peptydy. Zastosowana niska dawka czynnika aktywnego zapewnia wprawdzie krótkotrwałe działanie ale umożliwia powtórzenie schematu dawkowania pacjentom potrzebującym leczenia powracających ostrych zaburzeń. Wynalazek będzie teraz zilustrowany następującymi przykładami. P r z y k ł a d 1 Materiały Jako niebioadhezyjne materiały nośnikowe do wytwarzania uporządkowanej mieszaniny zastosowano dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia (DCP) (Emcompress, Edward Mendell Co. Inc. USA) o niskiej rozpuszczalności w wodzie i mannitol (granulowany, Roquette, Francja) o wysokiej rozpuszczalności w wodzie. Dla każdego materiału otrzymano frakcję o wielkości μm przez przesiewanie na sucho (Retsch, Niemcy). Usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy (Ac-Di-Sol, FMC, Cork, Irlandia) stosowano w postaci subtelnie rozdrobnionej, aby stanowiła materiał o właściwościach bio/mukoadehzyjnych. Frakcję Ac-Di-Sol o drobnej wielkości cząstek otrzymano przez mielenie w młynie moździerzowym (Retsch, Niemcy) po którym nastąpiła klasyfikacja powietrzna (100 MZR, Alpine, Niemcy). Podstawowa charakterystyka badanych materiałów Wszystkie proszki przechowywano przy wilgotności 40% (RH) i w temperaturze pokojowej, przez co najmniej 48 godzin przed charakterystyką i zmieszaniem. Zewnętrzny obszar powierzchni frakcji o większych cząstkach ( μm) mannitolu i DCP określono stosując permeametry Friedricha (n=3) (Eriksson i wsp. 1990). Permeametry Blaine'a zastosowano do określenia zewnętrznego obszaru powierzchni proszku Ac-Di-Sol (Alderborn i wsp. 1985) (Tabela 1). Wytworzenie uporządkowanych/interaktywnych mieszanin Zmielony Ac-Di-Sol (Tabela 1) dodano do mannitolu albo DCP (oba μm) w rozmaitych proporcjach w celu otrzymania różnych stężeń Ac-Di-Sol. Proszki zmieszano w szklanych słoikach

8 8 PL B1 w 2 l mikserze Turbula (W. A. Bachofen AG, Bazylea, Szwajcaria) przy 120 obr./min. przez 24 godziny. Mieszanie przeprowadzono zgodnie z poprzednimi badaniami (Westerberg 1992; Sundell- -Bredenberg i Nystron 2001) i homogeniczność mieszaniny potwierdzono wizualnie. Pomiar właściwości bioadhezyjnych/mukoadhezyjnych Materiały i charakterystyka śluzówki W rzeźni zebrano świeże jelita świń (Swedish Meat AB, Uppsala, Szwecja) i stosowano świeże lub mrożono je do czasu, gdy były potrzebne. Przed użyciem, zamrożone jelito rozmrażano w roztworze buforowym w 4 C przez noc. Stosowanym roztworem buforowym był bufor diwęglanowy Krebsa -Ringera (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Niemcy) o ph 7,4. W celu zbadania jakości warstwy śluzu i wpływu obchodzenia się ze śluzówką zabarwiono kilka próbek tkankowych błękitem Alcain, częściowo zgodnie z metodą Corne i wsp. i (1974). Następnie zarówno świeże jak i mrożone tkanki moczono przez dwie godziny w TRIS (TRIZMA chlorowodorek, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Niemcy) zbuforowanym roztworem sacharozy (Sigma- -Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Niemcy) z błękitem Alcian 8 GX, (Certistain, Merck, Niemcy) (1 mg/ml). Tkanki płukano w buforze TRIS/sacharoza i badano wizualnie. Po ocenieniu jakości warstwy śluzu i wpływu obchodzenia się z tkanką, zauważono, że ani proces rozmrażania (w roztworze buforowym w 4 C), ani sposób obchodzenia się nie wpłynęły na jakość śluzówki, tj. warstwa śluzu pozostała nienaruszona i dlatego zarówno świeża jak i mrożona śluzówka były stosowane w tym badaniu. Badanie adhezji Do badań bioadhezji zastosowano urządzenie analizujące teksturę TA-HDi (Stable Micro Systems, Haslemere, Zjednoczone Królestwo) z obciążnikiem 5 kg i towarzyszące oprogramowanie. Jelito świni pocięto na kawałki w przybliżeniu 2 cm 2 i tkanki umieszczono w imadle. Mieszaniny proszkowe [stosując dwustronną taśmę (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Szwecja)] przyłączono do górnej sondy. Zastosowanie mieszanin proszkowych przeprowadzono przez zanurzanie sondy w złożu proszku a następnie delikatnie potrząśnięto sondą, by usunąć nadmiar, w celu osiągnięcia monowarstwy cząstek, którą wizualnie oceniono i zatwierdzono. Po rozprowadzeniu pipetką 30 μl buforu na śluzówce, w celu standaryzowania uwodnienia, badany materiał doprowadzono do kontaktu ze śluzówką pod naciskiem 0,5 N przez 30 sekund. Wtedy podniesiono sondę przy stałej szybkości 0,1 mm/s i zarejestrowano siłę odrywania jako funkcję przemieszczenia. Siłę odrywania zmierzono przy szybkości pobierania próbek 25 pomiarów/sekundę przez cykl mierzenia. Monitorowaną maksymalną siłę tj. siłę rozrywania, określono stosując oprogramowanie komputerowe Texture Expert Exceed (Stable Microsystems, Haslemere, Wielka Brytania). Naprężenie rozciągające (N/cm 2 ) otrzymano przez podzielanie siły odrywania przez powierzchnię sondy. Wyniki dotyczące stosowania uporządkowanych/interaktywnych mieszanin (dodatek drobnych cząstek bioadhezyjnych) w celu zwiększenia własności bioadhezyjnych materiału nośnikowego Wpływ ilości składnika bioadhezyjnego/mukooadhezyjnego Naprężenie rozciągające między śluzówką a niebioadhezyjnymi cząstkami nośnika poprawiono (p < 0,0001), gdy gruboziarnisty DCP albo mannitol zmieszano z Ac-Di-Sol o bardzo drobnych cząstkach (Fig. 1). Własności bioadhezyjne poprawiły się (p < 0,05) początkowo ze wzrostami stężenia Ac-Di-Sol. Uporządkowane mieszaniny DCP zawierające dwa najwyższe stężenia Ac-Di-Sol (28,2 i 39,3% wag./wag.) dały wartości naprężenia rozciągającego znacząco wyższe (p < 0,05) niż dla proszków czystego Ac-Di-Sol (Fig. 1). Jednak wpływ ten nie był widoczny (p > 0,1) z mieszaninami zawierającymi mannitol, prawdopodobnie z powodu wyższej rozpuszczalności mannitolu w wodzie, jak omówiono poniżej. Jak widać na Fig. 1, wzrost siły bioadhezyjnej jest znaczący (p < 0,01) do pewnej ilości dodanego Ac-Di-Sol. Gdy ilość przekroczy w przybliżeniu 20% wag./wag., następuje znaczący wzrost naprężenia rozciągającego (p > 0,1). Wpływ rozpuszczalności nośnika Mieszaniny DCP były znacznie bardziej bioadhezyjne (p < 0,02) (miały wyższe naprężenie rozciągające niż mieszaniny mannitolu). Może to być wynikiem wyższej rozpuszczalności mannitolu w wodzie. Zatem rozrywanie dla mieszanin mannitolu mogłoby przejść przez uwolnione zewnętrzne regiony interaktywnych mieszanin, a nie wyłącznie przez warstwę śluzu.

9 PL B1 9 T a b e l a 1. Główne cechy testowanych materiałów. Wartości średnie (± odchylenie standardowe) Materiał Wymiar cząstek frakcji (μm) Pozorna gęstość cząstki (g/cm 3 ) a Zewnętrzna powierzchnia właściwa (cm 2 /g) b Ac-Di-Sol zmielone 1,607 (±0,001) 6400 (±91), 6700 (±180) Mannitol ,486 (±0,000) 290 (±6,5) DCP ,884 (±0,001) 440 (±3,7) a Mierzona pyknometrem helowym (AccuPyc 1330 Pycnometer, Micromeritics, Stany Zjednoczone) (n = 3). b Mierzona permeametrem Friedricha (Eriksson i wsp. 1990) albo permeameterem Blaine (Alderborn i wsp. 1985) (n = 3). Wnioski Naprężenie rozciągające między śluzówką i gruboziarnistym mannitolem albo proszkami DCP poprawiło się (p < 0,0001), gdy zmieszano je z Ac-Di-Sol złożonym z drobnych cząstek. To wskazuje, że dodatek materiałów o wyższej tendencji do przylegania zwiększy przyleganie innego, mniej bioadhezyjnego materiału, takiego jak materiały nośnikowe. Zastosowanie interaktywnych mieszanin proszków bioadhezyjnych z nierozpuszczalnymi w wodzie nośnikami a nie z nośnikami rozpuszczalnymi w wodzie jest nieoczekiwanie lepsze, zwłaszcza w ilości bliskiej do zakresu ilości pokrywającej powierzchnię monocząstek. Zatem, uznano, że takie interaktywne mieszaniny z nośnikami, które w niewielkim stopniu rozpuszczają się w wodzie, są interesującym narzędziem w rozwoju formulacji bioadhezyjnych, takich jak formulacje o natychmiastowym uwalnianiu do podawania podjęzykowego. P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie szybko rozpadającej się tabletki o właściwościach promujących bio/mukoadhezję Serię 1000 tabletek wytworzono z następującej kompozycji: 82,5 g dihydratu dizasadowego fosforanu wapnia: (DCP) o wielkości cząstek od około 250 do 450 mikrometrów zmieszano z 500 mg zmikronizowanego fentanylu przez 50 godzin. Uzyskaną mieszaninę mieszano z 10,0 g zmikronizowanego alginianu sodu (czynnik promujący bio/mukoadhezję) przez 5 godzin. Następnie, domieszano przez 60 minut 5,0 g Avicel Ph 101 (działa jako substancja wiążąca) i 2,0 g Ac-Di-Sol (zmodyfikowana guma celulozowa działająca jako skuteczny czynnik rozsadzający). Uzyskaną mieszaninę mieszano z 0,5 g stearynianu magnezu (smar) przez 2 minuty i wówczas końcową masę tabletkową sprasowano na tabletki przy ciśnieniu prasowania 200 MPa, a każda tabletka miała masę 100 mg i zawierała 0,5 mg fentanylu. P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania przedsionkowych peptydów natriuretycznych (ANP) Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, które w dodatku poprawiają absorpcję dużych cząsteczek przy podawaniu podjęzykowym, wytworzono zgodnie z Przykładem 2, przy czym każda tabletka zawierała 0,7 mg ANP. Jednakże, w tej kompozycji alginian sodu usunięto, a dodatek Ac-Di-Sol zwiększono do 5,0 g, i teraz działał on zarówno jako czynnik rozsadzający jak i składnik bioadhezyjny. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie ANP i zwiększony wychwyt ANP przez śluzówkę jamy ustnej w porównaniu z konwencjonalnymi doustnymi preparatami. Preparat można zastosować do leczenia obrzęku płucnego. P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania omeprazolu Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania podjęzykowego wytworzono zgodnie z Przykładem 3, przy czym każda tabletka zawierała 10 mg omeprazolu. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie omeprazolu i zwiększony wychwyt omeprazolu przez śluzówkę jamy ustnej, jak również zmniejszone przełykanie omeprazolu w ślinie, w porównaniu z konwencjonalnymi doustnymi preparatami. Preparat można stosować do leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego. P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie donosowego proszku przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) Uporządkowane mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania donosowego wytworzono zgodnie z Przykładem 2, przy czym każda dawkowana objętość mieszaniny proszku zawierała 0,7 mg ANP. W przeciwieństwie do kompozycji z Przykładu 2, nie sprasowano żadnych tabletek i następnie nie dodano żadnego środka wiążącego (Avicel Ph 101), środka powodującego rozpad (Ac-Di-Sol ), ani smaru (stearynian magnezu). Po wprowadzeniu przez wdmuchiwanie do jamy nosowej proszek wykazał szybkie uwalnianie ANP i zwiększony wychwyt ANP przez śluzówkę

10 10 PL B1 nosa w porównaniu z tradycyjnymi doustnymi formulacjami. Preparat można stosować do leczenia obrzęku płucnego. W powyższym opisie wynalazek opisano przez odniesienie do różnych przykładów i korzystnych wykonań. Jednakże, dla specjalisty w dziedzinie, jest jasne, że zakres wynalazku nie jest ograniczony do tych przykładów i wykonań i że dalsze modyfikacje i odmiany są możliwe bez odchodzenia od idei wynalazku. Zatem zakres wynalazku jest ograniczony tylko przez załączone zastrzeżenia. Odnośniki Alderborn, G., Pasanen, K., Nyström,C. (1985). Studies on direct compression of tablets. XI. Characterization of particle fragmentation during copmpaction by permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm. 23: Corne, S. J., Morrisey, S. M., Woods, R. J. (1974) A method for the quantitative estimation of gastric barrier mucus. J. Physiol 242:116P-117P Eriksson, M., Nyström, C, Alderborn, G. (1990) Evaluation of permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm. 63: Sundell-Bredenberg, S., Nyström, C. (2001) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely Iow proportion of micronised drug. Eur. 1 Pharm. Sci. 12: Westerberg, M.(1992) Studies on ordered mixtures for fast release and dissolution of drugs with Iow aqueous solubility. Ph.D.Thesis. Uppsala University, Reprocentralen, HSC, Uppsala, Szwecja. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie, znamienna tym, że obejmuje zasadniczo pozbawioną wody uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek co najmniej jednego czynnika farmaceutycznie aktywnego przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są cząstkami farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli nieorganicznych, nierozpuszczalnymi lub trudno rozpuszczalnymi w wodzie i obejmuje czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że mikrocząstki czynnika lub czynników aktywnych mają średnią średnicę opartą na ciężarze mniejszą niż 10 mikrometrów. 3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że średnia średnica sita dla cząstek nośnika jest mniejsza niż 750 mikrometrów, korzystnie w zakresie od 50 do 500 mikrometrów. 4. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że cząstki nośnika obejmują kruchy materiał, który będzie łatwo ulegał rozdrobnieniu w trakcie prasowania. 5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 40% wagowych czynnika promującego bio/mukoadhezję, korzystnie od 2 do 25% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanych polimerów, polimerów akrylowych, pochodnych celulozy, naturalnych polimerów mających właściwości bio/mukoadhezyjne i ich mieszanin. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że czynnik promujący bio/mukoadhezję jest wybrany z grupy składającej się z pochodnych celulozy i obejmujących hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskarmelozy: modyfikowanej skrobi, polimerów akrylowych obejmujących carbomer i jego pochodne; politlenku etylenu, chitozanu, żelatyny, alginianu sodu, pektyny, skleroglukanu, ksantanu, gumy ksantanowej, gumy guar, kopolimeru poli(eter metylowo-winylowy-bezwodnik maleinowy) i ich mieszanin. 8. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że ponadto obejmuje farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w postaci drobno rozproszonej, dokładnie wymieszany z czynnikiem lub czynnikami aktywnymi. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystnie 0,5 do 3% wagowych.

11 PL B Kompozycja według zastrz. 8 lub 9, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy składającej się z laurylosiarczanu sodu, polisorbatów, soli kwasu żółciowego i ich mieszanin. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nośnika stanowią co najmniej jeden z materiałów wybranych z grupy składającej się z celulozy, pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, usieciowanych polimerów opartych na skrobi lub celulozie i poliwinylopirolidonu. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że sól nieorganiczna jest wybrana z grupy składającej się z fosforanu wapnia, dihydratu fosforanu diwapnia, fosforanu triwapnia, węglanu wapnia i siarczanu baru. 13. Kompozycja podjęzykowa według zastrz. 1-12, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden farmaceutyczny czynnik rozsadzający promujący dyspersję cząsteczek nośnika z domieszanym czynnikiem lub czynnikami aktywnymi na śluzówce podjęzykowej. 14. Kompozycja podjęzykowa według zastrz. 13, znamienna tym, że czynnik rozsadzający jest wybrany z grupy składającej się z usieciowanego poliwinylopirolidonu, karboksymetyloskrobi, zwykłej skrobi, celulozy mikrokrystalicznej, gumy celulozowej i ich mieszanin. 15. Kompozycja podjęzykowa według zastrz. 13 lub 14, znamienna tym, że czynnik rozsadzający jest obecny w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji. 16. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 17. Kompozycja według zastrz do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie podjęzykowe. 18. Kompozycja według zastrz. 17 do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie podjęzykowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 19. Kompozycja według zastrz lub 16 do leczenia ostrych zaburzeń przez podawanie donosowe. 20. Kompozycja według zastrz. 19 do leczenia bólu ostrego lub przełomowego przez podawanie donosowe fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 21. Zastosowanie kompozycji zasadniczo pozbawionej wody zawierającej skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika aktywnego w postaci mikrocząstek przylegających do powierzchni cząstek nośnika, które są większe niż mikrocząstki i są zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie lub w niewielkim stopniu rozpuszczalne w wodzie i obejmującej czynnik promujący bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika do wytwarzania leku w postaci podjęzykowej lub donosowej jednostki dawkowania do leczenia ostrych zaburzeń. 22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że farmaceutycznie aktywnym czynnikiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że fentanyl zawarty w leku jest podawany w ilości od 0,025 do 10 mg, korzystnie od 0,05 do 2 mg na jednostkę dawkowania.

12 12 PL B1 Rysunek Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)