(62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE99/01687 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/16750 PCT Gazette nr 13/00 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/16 ( ) A61K 45/08 ( ) (54) Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna (30) Pierwszeństwo: ,SE, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 07/02 (73) Uprawniony z patentu: OREXO AB,Uppsala,SE (72) Twórca(y) wynalazku: Christer Nyström,Uppsala,SE Anders Pettersson,Kode,SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/09 (74) Pełnomocnik: Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrych zaburzeń. Ostre i/lub ciężkie zaburzenia są powszechną przyczyną leczenia doraźnego w nagłym przypadku lub hospitalizacji. Jednym spośród najpowszechniejszych zaburzeń tego typu jest ból ostry lub przebijający. U pacjentów cierpiących na raka, ból leczy się zazwyczaj poprzez podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) i opiatów samych lub w kombinacji. Pacjentom z bólem nowotworowym wymagającym opioidu podaje się zazwyczaj opiaty o powolnym uwalnianiu (morfinę lub ketobemidon lub przezskórnie fentanyl o powolnym uwalnianiu). Charakterystyczną cechą bólu nowotworowego są okresy niewystarczającej analgezji (ból przebijający). Najczęściej są one spowodowane zwiększoną aktywnością fizyczną pacjenta. Jednakże, leczenie bólu przebijającego przez podawanie zwiększonych w czasie dawek środków przeciwbólowych o przedłużonym działaniu powoduje niepożądane efekty uboczne, takie jak nadmierne uspokojenie polekowe, nudności i zaparcie. Inne zaburzenia i stany wymagające szybko działającego leczenia stanowią np. obrzęk płuc, odpływ żołądkowo-przełykowy, bezsenność i kamica nerkowa. Obecnie dostępne doustne, doodbytnicze lub podjęzykowe preparaty mają względnie długie okresy początkowe lub nieprawidłowe właściwości absorpcji, przez co nie nadają się do zwalczania ostrych zaburzeń. Warunki ostrego bólu operacyjnego/pooperacyjnego lub urazowego/pourazowego, jak również bólu spowodowanego ciężką chorobą (np. zawał mięśnia sercowego, kamica nerkowa, itp.) zazwyczaj leczy się za pomocą opioidowych środków przeciwbólowych, które podaje się pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo) w celu uzyskania szybkiego początku analgezji. W takich przypadkach, zamienniki podawane doustnie o szybkim działaniu budzą poważne zainteresowanie terapeutyczne. Także w leczeniu innych ostrych zaburzeń, występuje znaczne zainteresowanie otrzymaniem szybko działających kompozycji terapeutycznych, które można podawać doustnie zamiast pozajelitowo lub doodbytniczo. Jednakże, wiele farmaceutycznie aktywnych środków, które byłyby korzystne do podawania doustnego nie nadaje się do przełykania. Mogą one np. ulegać dezaktywacji przez płyny żołądkowo- -jelitowe, wykazywać powolne działanie ze względu na małą rozpuszczalność w środowisku wodnym, lub mogą być bardzo podatne na metabolizm pod wpływem enzymów żołądkowo-jelitowych i wykazywać słabą absorpcję, jak przedstawiono przykładowo dla hormonów peptydowych. Bardziej korzystne jest zatem wprowadzanie aktywnego składnika przez rozpuszczenie w błonach śluzowych jamy ustnej. Tutaj, najkorzystniejszym sposobem podawania jest droga podjęzykowa. W takim podawaniu, jednostkowa postać dawkowania kompozycji farmaceutycznej jest umieszczona pod językiem, a aktywny składnik ulega absorbcji poprzez otaczające błony śluzowe. Jednakże, w przypadku takiej drogi podawania, dobrze znane jest ryzyko, że pacjent połknie lekarstwo przy połykaniu śliny. Do leczenia ostrego bólu można stosować fentanyl, N-(1-fenetylo-4-piperydylo)-propioanilid, lub jedną spośród jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Ten związek jest agonistą opioidowym i wykazuje wiele farmakodynamicznych efektów opiatów takich jak morfina i meperydyna. Jednakże, w porównaniu z tymi opiatami, fentanyl wykazuje małą aktywność hipnotyczną, rzadko indukuje uwalnianie histaminy, a niewydolność oddechowa jest bardziej krótkotrwała. Fentanyl jest dostępny w handlu do podawania dożylnego, policzkowego (dośluzówkowa pastylka do ssania) i przezskórnego. Po pozajelitowym podaniu fentanylu, działanie przeciwbólowe jest szybsze i mniej wydłużone niż w przypadku morfiny i meperydyny. Początek analgezji po podawaniu dożylnym jest szybki. Maksymalną analgezję uzyskuje się w ciągu kilku minut. W następstwie policzkowego podawania stosując pastylkę do ssania, zużycie tej pastylki zazwyczaj zachodzi w ciągu minut, a maksymalne stężenie w osoczu krwi uzyskiwane jest po około 20 minutach, jak opisano np. przez Farrara i in., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), str Analgezja jest widoczna w ciągu 5-15 minut i osiąga maksimum po około minutach. Chociaż stanowi to ulepszenie w stosunku do doustnego podawania w celu absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym, szybszy początek analgezji byłby znaczną korzyścią dla pacjenta. Ponadto, znaczna ilość fentanylu podawanego w pastylce do ssania jest połykana przez pacjenta. Nie jest to pożądane i prowadzi do podawania nadmiernej ilości leku, co może wywoływać zwiększenie efektów ubocznych. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden farmaceutycznie aktywny środek do leczenia ostrych zaburzeń do podawania doustne-

3 PL B1 3 go, w sposób dający zwiększenie farmakologicznie skutecznych ilości w osoczu wymienionego środka lub środków, w krótkim czasie po podaniu. Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrych zaburzeń, charakteryzująca się tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka przylegającego do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż wymienione mikrocząstki i są rozpuszczalne w wodzie, oraz środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika. Korzystnie mikrocząstki wymienionego środka lub środków aktywnych mają średnią średnicę mniejszą niż 10 μm, na bazie masy. Korzystnie cząstki nośnika mają średnią średnicę sitową mniejszą niż 750 μm, zwłaszcza od 100 do 600 μm. Korzystnie cząstki nośnika zawierają kruchą substancję, która podczas prasowania łatwo ulega rozdrobnieniu. Korzystnie cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję, korzystnie od 1 do 13% wagowych, w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Korzystniej środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej polimery akrylowe, pochodne celulozy, naturalne polimery o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, i ich mieszaniny. Najkorzystniej środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy, w tym hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskaramelozę; skrobię modyfikowaną; polimery akrylowe zawierające karbomer i ich pochodne; poli(tlenek etylenu); chitozan; żelatynę; alginian sodu; pektynę; skleroglukan; gumę ksantanową; gumę guar; poli-ko-(eter metylowinylowy-bezwodnik maleinowy); i ich mieszaniny. Korzystnie kompozycja ponadto zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w drobno rozproszonej postaci i dokładnie wymieszany ze środkiem lub środkami aktywnymi. Korzystniej środek powierzchniowo czynny występuje w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystnie od 0,5 do 3% wagowych. Korzystnie środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny. Korzystnie cząstki nośnika zawierają rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalny węglowodan i/lub sól nieorganiczną. Korzystniej cząstki nośnika zawierają co najmniej jedną spośród substancji takich jak mannitol, laktoza, fosforan wapnia i cukier. Korzystnie cząstki nośnika zawierają co najmniej jeden farmaceutyczny środek ułatwiający rozpad, wzmagający dyspersję mikrocząstek środka lub środków aktywnych w podjęzykowej błonie śluzowej. Korzystniej środek ułatwiający rozpad wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową, i ich mieszaniny. Korzystnie środek ułatwiający rozpad występuje w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji. Korzystnie farmaceutycznie aktywnym środkiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystnie kompozycja jest przeznaczona do leczenia ostrego lub przebijającego bólu poprzez podjęzykowe podawanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystnie kompozycja jest zasadniczo pozbawiona wody. Korzystniej kompozycja jest pozbawiona wody w stopniu pozwalającym na uniknięcie hydratacji przed podaniem. Korzystnie środkiem aktywnym jest morfina, alfentanyl, sufentanil, buprenorfina, pizotyfen, sumatryptan, indometacyna, sulindak, diklofenak, ketorolak, piroksykam, tenoksykam, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, butazolidyna, fenylobutazon, diazepam, oksazepam, zopiklone, zolpidem, propiomazyna, kozłek, lewomepromazyna, peptyd indukujący sen, cyklizyna, cetyryzyna, terfenadyna, akrywastyna lub feksofenadyna. Korzystnie zaburzeniem jest ból a środkiem aktywnym jest alfentanyl lub sufentanil. Korzystnie zaburzeniem jest bezsenność a środkiem aktywnym jest zolpidem.

4 4 PL B1 Korzystnie zaburzenie wymaga zastosowania środka moczopędnego i środkiem aktywnym jest furosemid, przedsionkowy peptyd sodopędny lub peptyd mózgowy powodujący wydalanie sodu z moczem. Korzystnie zaburzeniem jest nadkrzepliwość a środkiem aktywnym jest inhibitor agregacji płytek krwi, streptokinaza, heparyna lub urokinaza. Korzystnie zaburzeniem jest nadciśnienie a środkiem aktywnym jest inhibitor reniny. Korzystnie zaburzeniem jest cukrzyca a środkiem aktywnym jest insulina. Korzystnie zaburzenie można leczyć przez zmniejszenie wytwarzania kwasu żołądkowego a środkiem aktywnym jest H +, K + lub inhibitor ATPazy. Korzystniej środkiem aktywnym jest omeprazol, pantoprazol, perprazol, lansoprazol, izotiocyjanian alillu, trifluoroperazydek, bromek noliniowy, RP lub fenoktymina. Figura na rysunku przedstawia wynik testu biodostępności środka aktywnego w kompozycji według wynalazku. Jest to wykres przedstawiający stężenie środka w osoczu w funkcji czasu po podaniu. Doustne leczenie ostrych zaburzeń, obejmuje podjęzykowe podawanie uporządkowanej mieszaniny zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka. Wymieniony środek lub środki podaje się podjęzykowo, w połączeniu ze związkiem wzmagającym bioadhezję i/lub mukoadhezję. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku dostarcza się w pojedynczej dawce do podawania podjęzykowego, zawierającą skuteczną farmakologicznie ilość co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka. Wymieniona kompozycja zawiera także związek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję. Kompozycja ta zmniejsza nierównomierną absorpcję leku poprzez połykaną ślinę i umożliwia podawanie małych ilości wymienionego środka lub środków. Zatem znacznie zmniejsza ryzyko efektów ubocznych i wewnętrznych organizmu pacjenta, jak również różnice w odpowiedzi terapeutycznej pacjentów. Ponieważ ryzyko kumulowania leku jest obniżone, preparat farmaceutyczny nadaje się dzięki temu do powtarzalnego dawkowania pacjentom cierpiącym na ostre zaburzenia. Ilość środka aktywnego lub środków zawartych w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zależy oczywiście od wielu czynników, które są szacowane przez lekarza prowadzącego. Spośród takich czynników można wymienić zastosowanie specyficznego środka i typ leczonego zaburzenia, stan zdrowia pacjenta, i inne. Gdy do leczenia ostrego lub przebijającego bólu stosuje się fentanyl, kompozycja według wynalazku powinna zawierać od 0,05 do 20% wagowych fentanylu lub jednej spośród jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystniej, kompozycje zawierają od 0,05 do 5% wagowych fentanylu, a zwłaszcza od 0,1 do 1% wagowego. Zawartości te można także wyrazić jako ilość fentanylu w jednostkowej dawce kompozycji, takiej jak tabletka. W tym przypadku dawka jednostkowa powinna zawierać od 0,05 do 20 mg, a korzystnie 0,1 do 5 mg fentanylu. Gdy stosuje się fentanyl w postaci soli, procenty te i ilości należy odpowiednio przeliczyć. Zgodnie z korzystnym aspektem wynalazku, kompozycja podjęzykowa zawiera uporządkowaną mieszaninę jednej lub więcej bioadhezyjnych i/lub mukoadhezyjnych substancji nośnika, powlekanych farmaceutycznie aktywnym środkiem lub środkami w postaci drobnych cząstek. Zaleca się preparowanie kompozycji według wynalazku poprzez zastosowanie technologii preparacji szybko rozpuszczających się kompozycji uporządkowanych mieszanin, opisanej w europejskim opisie patentowym nr EP W tych kompozycjach lek w postaci silnie rozdrobnionej pokrywa powierzchnię znacznie większych cząstek nośnika. Takie kompozycje szybko rozpadają się w wodzie, tym samym dyspergując zawarte w nich mikroskopowe cząstki leku. Jednakże, tę znaną technikę, stosowania uporządkowanej mieszaniny do szybkiego rozpuszczanie leku dotychczas opisano jako nadającą się tylko do konwencjonalnego leczenia doustnego, tj. do stałych postaci dawkowania, które powinno się połykać. W takich preparatach, rozpuszczenie cząstek leku zachodzi w żołądku, tj. w środowisku, gdzie jest stosunkowo duża objętość cieczy, w której mogą się rozpuścić cząstki leku. W całej dotychczasowej literaturze, testowanie rozpuszczania uporządkowanych mieszanin prowadzono w dużej objętości wody, zwykle w 1 litrze. Możliwość stosowania uporządkowanych mieszanin do podawania podjęzykowego, gdzie objętość dostępnej cieczy jako rozpuszczalnika jest ograniczona do kilku mililitrów, nie była rozpatrywana jako wykonalna. Zatem nie oczekiwano, że niniejsza postać preparatu w postaci dawki stałej i droga podawania da pozytywne i przydatne rezultaty. W takiej uporządkowanej mieszaninie, aktywny środek lub środki mają średnią wielkość cząstki poniżej 10 μm. Wielkość tę określa się na podstawie masy i uzyskuje bezpośrednio przez, np. analizę sitową na sucho, znaną fachowcom w tej dziedzinie.

5 PL B1 5 Zgodnie z wynalazkiem, do cząstek nośnika dodaje się ponadto środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję. Środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję powoduje skuteczne przyleganie aktywnego środka lub środków do błony śluzowej jamy ustnej i może on ponadto posiadać właściwości spęczniające i rozszerzające w kontakcie z wodą, a zatem sprawia, że tabletka lub cząstki nośnika rozpadają się po zwilżeniu śliną. Środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję powinien występować na powierzchni cząstek nośnika, lecz może ewentualnie także występować wewnątrz tych cząstek, jak opisano poniżej. Wyrażenie mukoadhezja" oznacza przyleganie do błon śluzowych, które są pokryte śluzem, takie jak te w jamie ustnej, natomiast wyrażenie bioadhezja" oznacza bardziej ogólnie przyleganie do powierzchni biologicznych, łącznie z błonami śluzowymi, które nie są pokryte śluzem. Wyrażenia te na ogół pokrywają się jako definicje i można je zazwyczaj stosować na wymiennie, chociaż wyrażenie bioadhezja" ma nieco szerszy zakres. W niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych te dwa wyrażenia służą temu samemu celowi ze względu na przedmioty wynalazku i wyrażono to poprzez zastosowanie potocznego terminu bio/mukoadhezja". Cząstki nośnika zawierają odpowiednio od 0,1 do 25% wagowych, w stosunku do całkowitej kompozycji, środka wzmagającego bio/mukoadhezję. W praktyce stwierdzono, że zawartość poniżej 1% wagowego daje niewystarczający efekt bio/mukoadhezji. Korzystny zakres zawartości środka wzmagającego bio/mukoadhezję wynosi od 1 do 15% wagowych. Korzystne jest, aby środek wzmagający bio/mukoadhezję był substancją polimeryczną, korzystnie substancją o średnim ciężarze cząsteczkowym powyżej 5000 (średnia wagowa). Poziom hydratacji powierzchni międzyfazowej środka wzmagającego przyleganie do śluzówki ma znaczenie dla powstania sił bio/mukoadhezji. Zatem, im szybsze pęcznienie polimeru, tym szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Hydratacja środków bioadhezyjnych powoduje także, że są one użyteczne jako środki wzmagające absorpcję, zgodnie w wynalazkiem. Wielkość cząstki nośnika wynosi korzystnie od 50 do 750 μm, a korzystniej od 100 do 600 μm. Chociaż można stosować cząstki o wielkości spoza wskazanego zakresu, doświadczalnie stwierdzono wystąpienie praktycznych trudności przy tworzeniu kompozycji preparatów farmaceutycznych z użyciem cząstek mających taką wielkość. Stosowany nośnik może zawierać dowolną substancję, która jest farmaceutycznie dopuszczalna, jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, i którą można preparować do cząstek odpowiednich do wprowadzenia środka wzmagającego bio/mukoadhezję. Pewna liczba takich substancji jest znana fachowcom w tej dziedzinie. Jako odpowiednie przykłady można wymienić węglowodany, takie jak cukier, mannitol i laktoza, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu lub fosforan wapnia. Zgodnie z jednym szczególnie korzystnym aspektem wynalazku, nośnik zawiera także środek ułatwiający rozpad. Przez środek ułatwiający rozpad rozumie się kruchą substancją, która łatwo kruszy się lub łamie, gdy kompozycję farmaceutyczną, w której się ona znajduje, tabletkuje się. Jeśli środek wzmagający bio/mukoadhezję wprowadza się zarówno do nośnika, jak również dodaje się go na powierzchnię nośnika, to dalsze powierzchnie środka wzmagającego bio/mukoadhezję można poddać hydratacji. Efekt ten jest szczególnie wyraźny, gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję służy także jako środek ułatwiający rozpad. Stwierdzono, że mannitol i laktoza są szczególnie odpowiednimi środkami ułatwiającymi rozpad. Dodanie do kompozycji farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego jest także korzystną cechą wynalazku. Zwiększony efekt zwilżania środka powierzchniowo czynnego zwiększa hydratację cząstek nośnika, co powoduje szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Środek powierzchniowo czynny powinien być w postaci drobno rozproszonej i dokładnie wymieszany ze środkiem lub środkami aktywnymi. Ilość środka powierzchniowo czynnego powinna wynosić od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, a korzystnie od 0,5 do 3% wagowych. Jako przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych można wymienić laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny. Jako środki wzmagające bio/mukoadhezję można stosować różne polimery znane w dziedzinie. Oprócz ich własności polimerycznych, ważna jest ich zdolność do pęcznienia. Z drugiej strony ważne jest także, aby były one zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie. Ich objętościowy współczynnik spęczniania, po kontakcie z wodą lub śliną, powinien korzystnie wynosić co najmniej 10, lecz wartość co najmniej 20 jest bardziej korzystna. Przykłady takich środków wzmagających bio/mukoadhezję obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), metyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, karboksymetylo-

6 6 PL B1 celuloza i karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC); pochodne skrobi, takie jak średnio usieciowana skrobia; polimery akrylowe, takie jak karbomer i jego pochodne (Polycarbophyl, Carbopol, itp.); poli(tlenek etylenu) (PEO); chitozan (poli(d-glukozoamina)); naturalne polimery, takie jak żelatyna, alginian sodu, pektyna; skleroglukan; guma ksantanowa; guma guar; kopolimer eteru metylowinylowego i bezwodnika maleinowego; celuloza mikrokrystaliczna (Avicel ); i kroskarameloza. Można także stosować kombinacje dwóch lub więcej polimerów bio/mukoadhezyjnych. Bardziej ogólnie, w nośniku można z powodzeniem stosować dowolny fizjologicznie dopuszczalny środek wykazujący właściwości bio/mukoadhezyjne. Bio/mukoadhezyjność można oznaczyć in vitro, np. według G. Sala i in.. Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat 16:420,1989. Pewne odpowiednie źródła handlowe reprezentatywnych polimerów bio/mukoadhezyjnych obejmują: Carbopol kopolimer akrylowy - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA; HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA; HPC (Klucel ) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA; PEO - Aldrich Chemicals, USA; Alginian sodu, - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA; Pektyna - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA; Ac-Di-Sol (zmodyfikowana guma celulozowa o dużej zdolności do pęcznienia) - FMC Corp., USA; Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francja; Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, Francja; Gantrez - ISP, Milan, Włochy; Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA; W zależności od rodzaju i proporcji użytego środka wzmagającego bio/mukoadhezję, można zmieniać szybkość i intensywność bio/mukoadhezji. Według jednego spośród korzystnych aspektów według wynalazku, odpowiednie są substancje o dużej zdolności do szybkiego pęcznienia. Aby zapewnić prawidłowe działanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, gdy dodaje się do niej środek wzmagający bio/mukoadhezję, środek ten powinien być umiejscowiony na powierzchni cząstek nośnika. Środek wzmagający bio/mukoadhezję można następnie domieszać do cząstek nośnika w różny sposób. W korzystnej postaci, silnie rozdrobniony środek wzmagający bio/mukoadhezję miesza się razem z gruboziarnistym nośnikiem przez czas wystarczający do wytworzenia uporządkowanej mieszaniny, w której drobniejsze cząstki występują jako oddzielne podstawowe cząstki przylegające do powierzchni cząstek nośnika. Tak więc, środek wzmagający bio/mukoadhezję można domieszać w ten sam sposób jak związek aktywny, opisany w europejskim opisie patentowym nr W jeszcze innej postaci realizacji wynalazku, środek wzmagający bio/mukoadhezję może, oprócz jego zewnętrznej orientacji na powierzchni cząstek nośnika, być również włączony w różny sposób do cząstek nośnika. Na przykład, drobno rozproszony nośnik można granulować razem z drobno rozproszonym środkiem bio/mukoadhezyjnym w cieczy, która go nie rozpuszcza i nie powoduje jego pęcznienia. W takim przypadku, najpierw miesza się suche składniki, a następnie uzyskaną mieszaninę zwilża się nierozpuszczającą, niespęczniającą cieczą, taką jak czysty etanol. Powstałą masę poddaje się granulacji, na przykład metodą przetłoczenia poprzez filtr. Następnie osusza się ją i mieli do postaci silnie rozdrobnionej. Alternatywnie wilgotną masę można osuszyć i następnie granulować. Innym sposobem wytwarzania cząstek nośnika jest rozpuszczenie materiału nośnika w rozpuszczalniku, który nie rozpuszcza środka wzmagającego bio/mukoadhezję i nie powoduje jego pęcznienia, a następnie dodanie do roztworu środka wzmagającego bio/mukoadhezję, odparowanie rozpuszczalnika i granulowanie pozostałości. Można zastosować także inne sposoby znane fachowcom w tej dziedzinie. Bez względu na zastosowaną metodę w końcowym etapie wytwarza się najpierw frakcję środka nośnikowego o odpowiedniej wielkości ziaren, zawierającego środek wzmagający bio/mukoadhezję, np. metodą przepuszczania poszczególnej mieszaniny poprzez przesiewacz lub sito o odpowiedniej wielkości oczek, na przykład o amerykańskim numerze sita mesh od 35 do 170. Środek wzmagający bio/mukoadhezję odpowiednio ma wielkość cząstek pomiędzy 1 a 100 μm. Gdy cząstki tego środka mają być mieszane z cząstkami nośnika, w celu wytworzenia uporządkowanej mieszaniny, ich wielkość mieści się w niższej części przedziału wielkości i odpowiednio wynosi

7 PL B1 7 poniżej 10 μm. Gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję ma być wprowadzany do cząstek nośnika, wielkość jego cząstek może mieścić się w górnej części przedziału wielkości. Niniejszy wynalazek szczególnie nadaje się do podawania leków, które stosuje się do leczenia stanów, takich jak ból, bezsenność, stany alergiczne i obrzęk płuc, gdy pożądany jest szybki i przejściowy efekt. Jako nieograniczające przykłady takich leków można wymienić takie jak morfina (przeciwbólowy), fentanyl (przeciwbólowy), alfentanyl (przeciwbólowy), sufentanyl (przeciwbólowy), buprenorfina (przeciwbólowy), pizotyfen (przeciwbólowy), sumatryptan (przeciwbólowy), indometacyna (przeciwbólowy), sulindak (przeciwbólowy), diklofenak (przeciwbólowy), ketorolak (przeciwbólowy), piroksykam (przeciwbólowy), tenoksykam (przeciwbólowy), ibuprofen (przeciwbólowy), naproksen (przeciwbólowy), ketoprofen (przeciwbólowy), butazolidyna (przeciwbólowy), fenylobutazon (przeciwbólowy), diazepam (bezsenność), oksazepam (bezsenność), zopiklone (bezsenność), zolpidem (bezsenność), propiomazyna (bezsenność), kozłek (bezsenność), lewomepromazyna (bezsenność), cyklizyna (alergia), cetyryzyna (alergia), terfenadyna (alergia), akrywastyna (alergia), feksofenadyna (alergia) i furosemid moczopędny). Inne leki, dla których korzystna jest wzmożona absorpcja i które można stosować do leczenia stanów, gdy pożądane jest szybkie zapoczątkowanie działania, obejmują, nie ograniczając się do nich, różne peptydy i enzymy, takie jak przedsionkowy peptyd sodopędny (ANP, ANF, aurikulina) (moczopędne), peptydy mózgowe powodujące wydalanie sodu z moczem (moczopędne), inhibitory agregacji płytek krwi (antykoagulanty), streptokinaza (antykoagulant), heparyna (antykoagulant), urokinaza (antykoagulant), inhibitory reniny (nadciśnienie), insulina (przeciwcukrzycowy) i peptyd indukujący sen (bezsenność). Kolejnymi przykładami leków, które nie mogą mieć kontaktu z kwasem żołądkowym i gdy można zminimalizować połykanie śliny zawierającej aktywny lek z wykorzystaniem bio/mukoadhezyjnych właściwości preparatów według niniejszego wynalazku obejmują, nie ograniczając się do nich, pochodne benzoimidazolu stosowane jako H +, K + i inhibitory ATPazy (ograniczenie kwasu żołądkowego), takie jak omeprazol, pantoprazol, perprazol i lansoprazol. Inne H +, K + i inhibitory ATPazy obejmują izotiocyjanian alillu, trifluoroperazydek, bromek noliniowy, RP i fenoktymina. Niniejszy wynalazek jest szczególnie odpowiedni do podawania fentanylu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, takich jak cytrynian lub maleinian, które nie są łatwo rozpuszczalne w wodzie. Cząstki odpowiednio fentanylu lub jego soli mają maksymalną wielkość około 24 μm, lecz korzystnie nie więcej niż około 10 μm. Za pomocą mieszania na sucho składników przez odpowiednio długi okres czasu powoduje się przyleganie fentanylu do cząstek nośnika. Ten okres czasu może zmieniać się w zależności od użytej aparatury do mieszania. Fachowcy w dziedzinie nie będą mieli trudności z określeniem, metodą eksperymentalną, odpowiedniego czasu mieszania dla danej kombinacji substancji aktywnych, środka wzmagającego bio/mukoadhezję i nośnika, stosując określoną aparaturę do mieszania. Inny korzystny aspekt wynalazku obejmuje wprowadzenie do kompozycji według wynalazku środka ułatwiającego rozpad. Taki środek będzie przyspieszał dyspersję cząstek nośnika. Przykłady środków ułatwiających rozpad do zastosowania w kompozycji według wynalazku obejmują usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczna, gumę celulozową i ich mieszaniny. Korzystna zawartość środka ułatwiającego rozpad wynosi od 1% do 10% kompozycji. Jak widać definicje środka ułatwiającego rozpad i środka wzmagającego bio/mukoadhezję częściowo pokrywają się, i może być korzystne, gdy obie funkcje spełnia ta sama substancja. Jednakże należy zauważyć, że te dwie kategorie zaróbek nie są równoważne i istnieją skutecznie działające środki ułatwiające rozpad, które nie posiadają właściwości bio/mukoadhezyjnych i odwrotnie. Uporządkowane mieszaniny otrzymane zgodnie z wynalazkiem można wprowadzić do różnego rodzaju preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania podjęzykowego. Niezależnie od postaci nadanej danemu preparatowi, ważne jest, aby preparat był zasadniczo pozbawiony wody, ponieważ jego charakter wzmagający bio/mukoadhezję wynika z jego praktycznie natychmiastowej hydratacji, gdy podda się go kontaktowi z wodą lub śliną. Przedwczesna hydratacja drastycznie zmniejszyłaby właściwości wzmagania mukoadhezji i spowodowałoby przedwczesne rozpuszczenie substancji aktywnej. Kompozycję farmaceutyczną do korzystnego podjęzykowego sposobu podawania można otrzymać przez kombinację wyżej wymienionej uporządkowanej mieszaniny z konwencjonalnymi farmaceutycznymi dodatkami i zaróbkami stosowanymi w dziedzinie preparatów podjęzykowych. Odpowiednie metody wytwarzania są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie; patrz, na przykład, Phar-

8 8 PL B1 maceutical Dosage Forms: Tablets. tom 1, wydanie 2, Lieberman H A i in.; Eds. ; Marcel Dekker, New York i Basel 1989, str , i literatura tam cytowana. Odpowiednie dodatki obejmują dodatkowe środki nośnikowe, środki konserwujące, środki smarujące, środki poślizgowe, środki ułatwiające rozpad, substancje smakowo-zapachowe i barwniki. Zatem, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dostarcza się postać dawkowania, która jest łatwa i niedroga w produkcji, umożliwia szybkie uwalnianie substancji aktywnej, wzmaga szybką absorpcję składnika aktywnego lub środków poprzez błony śluzowe jamy ustnej, i zwiększa pochłanianie słabo rozpuszczalnych substancji, takich jak peptydy. Wynalazek zapewnia stosowanie niskiej dawki środka aktywnego w celu podtrzymania krótkiego czasu działania, co umożliwia stosowanie schematu wielokrotnego dawkowania pacjentom potrzebującym leczenia nawracających ostrych zaburzeń. Wynalazek przedstawiono bardziej szczegółowo za pomocą poniższych przykładów ilustrujących korzystne, lecz nie ograniczające, postaci realizacji wynalazku. P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie szybko rozpadającej się tabletki o właściwościach wzmagających bio/mukoadhezję Wytworzono partię 1000 tabletek o następującym składzie: 81,5 g mannitolu i 2,0 g Ac-Di-Sol (środek ułatwiający rozpad i środek wzmacniający bio/mukoadhezję) zmieszanego z około 170 ml absolutnego etanolu. Osuszoną mieszaninę przepuszczono przez metalowe sito o szerokości 1 mm mesh i uzyskaną frakcję, o wielkości cząstek od około 250 do 450 mikronów, mieszano w czasie 50 godzin z 500 mg rozdrobnionego do mikronowej wielkości fentanylu i z 1,0 g drobno zmielonego laurylosiarczanu sodu (środek powierzchniowo czynny). Do powstałej mieszaniny domieszano w czasie 60 minut 5,0 g Avicel Ph 101 i 10,0 g alginianu sodu (środek wzmagający bio/mukoadhezję i ułatwiający rozpad). Powstałą mieszaninę tabletkowano przy ciśnieniu 200 MPa, przy czym każda tabletka miała masę 100 mg i zawierała 0,5 mg fentanylu. Szybkość rozpuszczenia tak wytworzonych tabletek badano zgodnie z Farmakopeją Stanów Zjednoczonych XXIII (Paddle Method) przy dwóch różnych szybkościach mieszania, 25 i 100 obrotów na minutę. P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek o właściwościach wzmagających bio/mukoadhezję Przygotowano partię 1000 tabletek z następujących składników: 91,0 g mannitolu (jakość granulacyjna o wielkości 30 cząstek od 250 do 450 μm), 1,0 g laurylosiarczanu sodu i 500 mg rozdrobnionego do mikronowej wielkości fentanylu, mieszanych w mieszalniku trójkątnym przez okres 24 godzin. Następnie domieszano 5,0 g Avicel PHI 01 i 2,0 g Ac-Di-Sol (oba użyto tu jako środek ułatwiający rozpad i jako środek wzmagający bio/mukoadhezję) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Na koniec, w ciągu 2 minut, domieszano 0,5 g stearynianu magnezu. Uzyskaną masę tabletkowano przy ciśnieniu 130 MPa, przy czym każda tabletka zawierała 0,5 mg fentanylu. Czas rozpadu badano z użyciem aparatu opisanego w Farmakopei Europejskiej (ostatnie wydanie). Stwierdzono, że czas rozpadu wynosił poniżej 15 sekund. Dla porównania przygotowano także konwencjonalne, szybko rozpuszczające się tabletki. Suchy mannitol o wielkości cząstek mikronów mieszano na sucho z rozdrobnionym do mikronowej wielkości fentanylem bez dalszego dodawania zaróbek. Czas mieszania wynosił 50 godzin. Uzyskaną mieszaninę tabletkowano przy ciśnieniu 200 MPa, przy czym każda tabletka zawierała 0,5 mg fentanylu. Wyniki tych badań wykazały, że uporządkowana mieszanina o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 1) ma szybkość rozpuszczenia taką samą jak konwencjonalny preparat w tabletkach do szybkiego rozpuszczania. Cała tabletka rozpuściła się w ciągu 2 minut. Ponadto, szybkość rozpadu dla tabletek z przykładu 2 była równa lub lepsza niż w przypadku konwencjonalnych tabletek. P r z y k ł a d 3. Ocena absorpcji przy podawaniu podjęzykowym Pacjentowi cierpiącemu na ból przebijający spowodowany nowotworem podawano 400 μg fentanylu w postaci podjęzykowej 30 tabletki skomponowanej jak opisano w przykładzie 1. Stężenie fentanylu w osoczu monitorowano przez okres 240 minut po podaniu, a wyniki przedstawiono na załączonej figurze. Jak widać, absorpcja fentanylu było szybka, a maksymalną wartość osiągnęła już po 5 minutach. Wskazuje to, że podjęzykowy preparat według wynalazku daje szybką absorpcję składnika aktywnego, nawet pomimo bardzo małej objętości cieczy jaka jest dostępna dla rozpuszczenia w tej drodze podawania.

9 PL B1 9 P r z y k ł a d 4. Ocena właściwości bio/mukoadhezyjnych W celu oceny in vitro właściwości bio/mukoadhezyjnych preparatu według wynalazku, zastosowano metodę umożliwiającą ocenę właściwości wzmagania bio/mukoadhezji bezpośrednio na gotowych postaciach dawkowania (Sala, G.E. i in., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). Ocenę oparto na pomiarach przepływu wody wymaganej do usunięcia substancji aktywnej z błony jelitowej królika. Pasek błony śluzowej królika umieszczono poziomo w odpowiedniej komorze z kontrolowaną temperaturą nastawioną na 37 C. Tkankę przemyto najpierw określoną objętością wody z zastosowaniem pompy perystaltycznej. Wstępnie sprasowane kompozycje według przykładu 1 (5-15 mg) umieszczono następnie na tkance i pozostawiono tam przez okres 2 minut, aby zapewnić właściwe rozpuszczenie. Następnie kontynuowano wymywanie wodą stosując pompę perystaltyczną przez 10 minut. Wypłukany fentanyl zebrano, a jego ilość oznaczono za pomocą testu radioimmunologicznego (RIA) w celu oznaczenia zawartości procentowej usuniętego fentanylu. Następne testy prowadzono stosując wzrastające szybkości przepływu wymywania. Wyniki przedstawiono w tabeli 1; procentowe wartości usunięcia przy wysokiej szybkości przepływu wymieniono dla: A mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 1); B mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 2); C konwencjonalnej mieszaniny do szybkiego rozpuszczania nie zawierającej środka wzmagającego bio/mukoadhezję. T a b e l a 1 Szybkość przepływu (ml/min) % usuniętego fentanylu A B C >15 <50 <50 >95 P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania furosemidu Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, do podawania podjęzykowego, wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 20 mg furosemidu. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie furosemidu i wzmożoną absorpcję furosemidu przez błony śluzowe jamy ustnej w porównaniu z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia obrzęku płuc. P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do przedsionkowego podawania peptydu sodopędnego (ANP) Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, ponadto wzmagające absorpcję dużych cząsteczek przy podjęzykowym podawaniu, wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 0,7 mg ANP. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie ANP i zwiększoną absorpcję ANP poprzez błony śluzowe jamy ustnej w porównaniu z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia obrzęku płuc. P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania omeprazolu Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania podjęzykowego wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 10 mg omeprazolu. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie omeprazolu i zwiększoną absorpcję omeprazolu przez błony śluzowe jamy ustnej, jak również zmniejszone połykanie omeprazolu ze śliną, w porównaniu z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia odpływu żołądkowo-przełykowego. P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek do podawania diklofenaku Szybko rozpadające się tabletki o właściwościach bio/mukoadhezyjnych do podawania podjęzykowego wytworzono według przykładu 1, przy czym każda tabletka zawierała 50 mg diklofenaku. Tabletki wykazują szybkie uwalnianie diklofenaku i zwiększoną absorpcję diklofenaku przez błony śluzowe jamy ustnej w porównania z typowymi preparatami doustnymi. Preparat można stosować do leczenia stanów bólowych, takich jak kamica nerkowa. Zastrzeżenia patentowe 1. Bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrych zaburzeń, znamienna tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikro-

10 10 PL B1 cząstek co najmniej jednego farmaceutycznie aktywnego środka przylegającego do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż wymienione mikrocząstki i są rozpuszczalne w wodzie, oraz środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że mikrocząstki wymienionego środka lub środków aktywnych mają średnią średnicę mniejszą niż 10 μm, na bazie masy. 3. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że cząstki nośnika mają średnią średnicę sitową mniejszą niż 750 μm, korzystnie od 100 do 600 μm. 4. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają kruchą substancję, która podczas prasowania łatwo ulega rozdrobnieniu. 5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję, korzystnie od 1 do 13% wagowych, w stosunku do całkowitej masy kompozycji. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej polimery akrylowe, pochodne celulozy, naturalne polimery o właściwościach bio/mukoadhezyjnych, i ich mieszaniny. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy, w tym hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę i modyfikowaną gumę celulozową; kroskaramelozę; skrobię modyfikowaną; polimery akrylowe zawierające karbomer i ich pochodne; poli(tlenek etylenu); chitozan; żelatynę; alginian sodu; pektynę; skleroglukan; gumę ksantanową; gumę guar; poli-ko-(eter metylowinylowy-bezwodnik maleinowy); i ich mieszaniny. 8. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienna tym, że ponadto zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w drobno rozproszonej postaci i dokładnie wymieszany ze środkiem lub środkami aktywnymi. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny występuje w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, korzystnie od 0,5 do 3% wagowych. 10. Kompozycja według zastrz. 8 albo 9, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny. 11. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-10, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalny węglowodan i/lub sól nieorganiczną. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają co najmniej jedną spośród substancji takich jak mannitol, laktoza, fosforan wapnia i cukier. 13. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-12, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają co najmniej jeden farmaceutyczny środek ułatwiający rozpad, wzmagający dyspersję mikrocząstek środka lub środków aktywnych w podjęzykowej błonie śluzowej. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że środek ułatwiający rozpad wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową, i ich mieszaniny. 15. Kompozycja według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że środek ułatwiający rozpad występuje w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji. 16. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-15, znamienna tym, że farmaceutycznie aktywnym środkiem jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 17. Kompozycja według zastrz. 16, do leczenia ostrego lub przebijającego bólu poprzez podjęzykowe podawanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest zasadniczo pozbawiona wody. 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jest pozbawiona wody w stopniu pozwalającym na uniknięcie hydratacji przed podaniem. 20. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że środkiem aktywnym jest morfina, alfentanyl, sufentanil, buprenorfina, pizotyfen, sumatryptan, indometacyna, sulindak, diklofenak, ketorolak, piroksykam, tenoksykam, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, butazolidyna, fenylobutazon, diazepam, oksazepam, zopiklone, zolpidem, propiomazyna, kozłek, lewomepromazyna, peptyd indukujący sen, cyklizyna, cetyryzyna, terfenadyna, akrywastyna lub feksofenadyna.

11 PL B Kompozycja według zastrz. 1-20, znamienna tym, że zaburzeniem jest ból a środkiem aktywnym jest alfentanyl lub sufentanil. 22. Kompozycja według zastrz. 1-20, znamienna tym, że zaburzeniem jest bezsenność a środkiem aktywnym jest zolpidem. 23. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzenie wymaga zastosowania środka moczopędnego i środkiem aktywnym jest furosemid, przedsionkowy peptyd sodopędny lub peptyd mózgowy powodujący wydalanie sodu z moczem. 24. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzeniem jest nadkrzepliwość a środkiem aktywnym jest inhibitor agregacji płytek krwi, streptokinaza, heparyna lub urokinaza. 25. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzeniem jest nadciśnienie a środkiem aktywnym jest inhibitor reniny. 26. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzeniem jest cukrzyca a środkiem aktywnym jest insulina. 27. Kompozycja według zastrz. 1-15, znamienna tym, że zaburzenie można leczyć przez zmniejszenie wytwarzania kwasu żołądkowego a środkiem aktywnym jest H +, K + lub inhibitor ATPazy. 28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienne tym, że środkiem aktywnym jest omeprazol, pantoprazol, perprazol, lansoprazol, izotiocyjanian alillu, trifluoroperazydek, bromek noliniowy, RP lub fenoktymina. Rysunek

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.