Program do obliczeń farmakokinetycznych Biokinetica

Transkrypt

1 MANUAL str 1 Program do obliczeń farmakokinetycznych Biokinetica Spis treści: INSTALACJA...2 INTERFEJS PROGRAMU...3 OKNA PROGRAMU...4 KOMUNIKACJA POMIĘDZY OKNAMI...7 TESTOWANIE PROGRAMU...8 WPROWADZANIE DANYCH DOŚWIADCZALNYCH...9 POBIERANIE DANYCH DO OBLICZEŃ OBLICZANIE PARAMETRÓW FARMAKOKINETYCZNYCH KONTROLA DANYCH KROK PO KROKU OBLICZANIE DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ LEKU KINETYKA ELIMINACJI Z MOCZEM KORZYSTANIE Z MODUŁU SYMULACJI EDYCJA WYKRESU DRUKOWANIE ZAPIS DANYCH POMOC... 21

2 MANUAL str 2 INSTALACJA KROK PIERWSZY KROK DRUGI KROK TRZECI

3 MANUAL str 3 INTERFEJS PROGRAMU Wersja 9/2009 Biokinetica 3.1 Główne okno programu pozwala na wybór odpowiedniego okna obliczeniowego dostęp do opcji, okna wydruku oraz podglądu wykresu. Program funkcjonuje w dwóch wersjach językowych.

4 MANUAL str 4 OKNA PROGRAMU Logowanie Planowanie interwału próbkowania Podanie donaczyniowe Projektowanie dawkowania Podanie pozanaczyniowe Wlew donaczyniowy Moduł symulacji Klirens nerkowy Zapis danych

5 MANUAL str 5 Okno opcji dodatkowych Menager wydruku Opcje aplikacji Okno wykresu Podgląd wydruku

6 MANUAL str 6 Obliczenia farmakokinetyczne wykonywane w odniesieniu do podania jednorazowego mogą być wykonywane tylko w jednym lub w dwóch jednocześnie modelach jedno i dwukompartmentowym uzupełnionych o parametry farmakokinetyczne teorii momentów statystycznych. Podanie donaczyniowe model dwukompartmentowy model jednokompartmentowy Podanie pozanaczyniowe model dwukompartmentowy model jednokompartmentowy

7 MANUAL str 7 KOMUNIKACJA POMIĘDZY OKNAMI Dane testowe Resetowanie okna Przejście do podania pozanaczyniowego Powrót do okna głównego Przejście do modelu jednokompartmentoweg o Kopiowanie do schowka

8 MANUAL str 8 TESTOWANIE PROGRAMU 1. Zaloguj się, w głównym oknie programu uruchom link P donaczyniowe 2. Naciśnij przycisk TEST 3. Zaznacz pole wyboru AC (Auto Calculation) 4. Suwaki funkcyjne (obliczenia stałych szybkości alfa i beta) reagują na ruch kursora myszy (zgodnie z czerwoną strzałką) w oknie programu. Przesuń kursor od lewej do prawej zgodnie z rysunkiem aby uruchomić AC. Program wykona obliczenia. 5. Jeżeli nie chcesz korzystać z AC. Po ustawieniu suwaków określających pary danych na podstawie których obliczone zostaną stałe szybkości, nie zaznaczaj pola AC. 6. Następnie uruchom przycisk OK oraz Oblicz 7. Program wykona obliczenia

9 MANUAL str 9 WPROWADZANIE DANYCH DOŚWIADCZALNYCH 1 Wpisz w okna tekstowe (oznaczone cyframi 1,2,3,4... ) informacje o przebiegu eksperymentu. W kolumnie CZAS wpisz kolejno wartości czasów, przy których określone zostały stężenia leku. W zapisie używaj kropek nie przecinków np. 0.5, 1.5. Zapisu nie rozpoczynaj od wartości = 0. Wartości czasu wpisz w formie dziesiętnej. Zaczynaj od wartości najniższych kończ na najwyższych ( h).po zapisaniu ostatniej wartości czasu, dla której znana jest wartość stężenia > 0, przejdź do zapisywania wartości stężeń. 2 Efektem powyższego zapisu będzie ciąg par wartości czas-stężenie (C-T). W ciągu tym nie mogą znaleźć się wartości =0. 3 Jeżeli wykonałeś błąd w zapisie. Zapisałeś o jeden czas za dużo. Usuń tą wartość (prawy przycisk myszy lub Delete na klawiaturze). Pamiętaj o tym, aby ustawić punkt adres pary danych na podstawie, których będzie obliczana wartość B. Punkt ten zaznacz w kolumnie położonej tuż obok kolumny, w jakiej wpisałeś dane o stężeniach (kolumna oznaczona jako B). Dla klasycznych obliczeń punktem tym jest ostatnia para danych C-T 4 Wartości czasów i stężeń wpisuj zawsze w kolejności od pierwszej do ostatniej rozpoczynając od wartości czasów. 5 Po zapisaniu wymienionych wyżej danych, w odpowiednich polach tekstowych zapisz koniecznie wartość dawki w mg/kg oraz wagę osobnika, na którym wykonano eksperyment. Pozostałe dwa pola tekstowe Cu Vu (stężenie leku w moczu i objętość moczu} są opcjonalne. Taka forma zapisu pozwoli na operowanie w przypadku wartości objętości dystrybucji (Vd) trzema typami jednostek. Domyślną jednostką jest litr. Jednak powyższe dane umożliwią przedstawienie wartości Vd w litrach/kilogram, oraz % masy ciała.

10 MANUAL str 10 POBIERANIE DANYCH DO OBLICZEŃ 1 Pobór danych dla alfa model dwukompartmentowy. Parametr ten określa prędkość procesu dystrybucji leku. Obliczanie go często przysparza wielu trudności w związku z ekstrapolacją danych, które pobierane są do jego obliczenia. Danymi tymi są wartości par: stężenie-czas. Pary te wskazują na krzywej zmian stężeń odcinek na podstawie, którego obliczyć można prędkość obserwowanego procesu. Program umożliwia pobranie dowolnej pary danych do obliczenia tego parametru. Należy jednak pamiętać o tym, że wskazane pary danych (pierwsze dwie kolumny od lewej w ramce pt.: dane dla alfa i beta) należy pobrać w ten sposób, aby w kolumnie pierwszej zaznaczyć wyższą wartość (stężenie) a kolumnie drugiej wartość niższą (stężenie). Pary danych niejednokrotnie mogą być od siebie znacznie oddalone np. 1 i 2 para lub 2 i 6. Nigdy pary danych nie mogą być pobierane przypadkowo (patrz KONTROLA DANYCH). 2 Pobór danych dla stałej prędkości beta także polega na określeniu dwóch par danych (stężenie-czas) w celu określenia prędkości procesu w fazie eliminacji. Tutaj jednak nie dokonuje się ekstrapolacji danych. Przy optymalnym próbkowaniu do obliczania stałej szybkości eliminacji (beta) pobiera się zwykle dane z pięciu ostatnich par C-T. Schematy poboru danych do obliczenia stałych szybkości alfa i beta:

11 MANUAL str 11 ŹLE

12 MANUAL str 12 DOBRZE

13 MANUAL str 13 OBLICZANIE PARAMETRÓW FARMAKOKINETYCZNYCH 1. Obliczenia te można wykonać dopiero po prawidłowym wskazaniu danych dla alfa i beta przycisk OK. jest wtedy aktywny. 2. Obliczenia pozostałych parametrów można wykonać po uaktywnieniu się przycisku Oblicz. 3. Specyfika programu pozwala na obliczenie AUC trzema metodami. -Metodą sumowania pól trapezów. -Metodą sumowania pól trapezów i pola resztkowego. -Metodą, w której wykorzystuje się dane z ekstrapolacji danych. W zależności, jakiego rodzaju typ obliczeń wybierze użytkownik zmieniają się także te parametry farmakokinetyczne, dla których obliczenia wymagana jest znajomość AUC. Stąd zmiany nazw i wartości np. objętości dystrybucji. KONTROLA DANYCH Pobierane do obliczeń farmakokinetycznych dane nigdy nie powinny być pobierane przypadkowo lub losowo. Jak sprawdzić czy wskazane przez użytkownika pary danych do obliczeń we właściwy sposób opisują badaną krzywą. Program umożliwia taką kontrolę dzięki możliwości swobodnego doboru poszczególnych par danych pobieranych do obliczeń, które można dobrać do specyfiki przebiegu każdej krzywej. Zasada: Jeżeli pary danych na podstawie, których obliczono wartości alfa, beta, A i B we właściwy sposób opisują przebieg krzywej. To obliczone na ich podstawie pole powierzchni pod krzywą AUC(expo) powinno być zbliżone wartością do pola powierzchni obliczonego metodą sumowania pól trapezów i pola resztkowego AUC(area). Przy założeniu, że eksperyment został przeprowadzony poprawnie i nie został zakończony zbyt szybko. Jeżeli przed wykonaniem właściwych obliczeń użytkownik dokona kilku symulacyjnych, próbnych obliczeń, w których będzie obserwował zmiany wartości obliczanych parametrów farmakokinetycznych (wskazanie danych; OK.; Oblicz...). Może wykonać bardzo precyzyjne i wiarygodne obliczenia, które będą gwarantować odpowiednią jakość obliczeń wykonanych dla grupy osobników (ICH,GCP).

14 MANUAL str 14 Opcja rzędowości w oknach programu odnosi się jedynie do obliczania stałych szybkości dystrybucji i eliminacji. Nie dotyczy pozostałych parametrów farmakokinetycznych. KROK PO KROKU 1 Uzupełnij wartości czasu w których wykonano próbkowanie 4 Określ punkty próbkowania służące obliczeniu stałych szybkości 3 Uzupełnij wartości dawki 2 Uzupełnij wartości stężeń odpowiadające czasom próbkowania 7 Wykonaj obliczenia 8 Zapisz wyniki 6 Potwierdź wybór danych 5 Zapisz dane wyjściowe

15 MANUAL str 15 OBLICZANIE DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ LEKU 1 Program Biokinetica pozwala na obliczanie wartości dostępności biologicznej oparte na wielostopniowej kontroli obliczeń. Kontrola poboru danych Trzy wersje obliczeniowe AUC Kontrola modelu obliczeniowego 2 Dostępność biologiczna leku to parametr farmakokinetyczny, który na podstawie wartości dawki i pól powierzchni pod krzywą pozwala na porównanie ułamka wchłoniętego do krwi leku w przypadku dwóch różnych eksperymentów i dwóch różnych dróg podania. Dla leków, które można podać drogą donaczyniową, obliczanie F polega na porównaniu wymienionych wyżej parametrów między podaniem donaczyniowym i pozanaczyniowym. Stąd w programie okno pt. Opcje a w nim zakładka pt. F, MAT. Po obliczeniu kinetyki np. dwóch osobników, z których jeden otrzymał lek drogą donaczyniową a drugi pozanaczyniową w celu obliczenia parametrów wspólnych, które charakteryzują oba eksperymenty należy we wspomnianym wyżej oknie zaznaczyć modele matematyczne, w jakich wykonano obliczenia i uruchomić Oblicz. Jeżeli krzywa stężeń pozwala na analizę zarówno jedno jak i dwukompartmentową można tylko w tym zakresie, dla MRT i F przeprowadzić 4 rodzaje obliczeń a każde z nich w zależności od rodzaju obliczonego AUC w trzech modyfikacjach. 3 Dysponując znajomością kinetyki (w dwóch modelach) dwóch osobników, na których wykonano doświadczenia można obliczyć dostępność biologiczną leku w 12 wersjach. Taka liczba danych przyczynia się do znacznego ograniczenia błędu w późniejszych obliczeniach statystycznych (SD,M). Wszystkie parametry farmakokinetyczne, jakie obliczane są w programie mają wartość dodatnią. Jeżeli użytkownik dokona obliczeń, w których uzyskany wynik da wartość ujemną wynik ten należy uznać za błędny. Taki problem może pojawić się w wypadku nieodpowiedniego pobrania danych do obliczeń lub braku możliwości obliczenia parametru, co może wynikać z charakteru krzywej stężenie-czas.

16 MANUAL str 16 KINETYKA ELIMINACJI Z MOCZEM Wpisz dane ilustrujące interwały zbiórki moczu. Dane z poszczególnych okresów zbiórki moczu dla pierwszego probanta Program pozwala jednocześnie obliczać kinetykę eliminacji wraz z moczem dla 6 kolejnych probantów, zwierząt etc. Oblicz stałą szybkości eliminacji wraz z moczem wskazując zakres danych dla Kel. Skorzystaj z przycisku TEST aby zapoznać się z przykładem.

17 MANUAL str 17 KORZYSTANIE Z MODUŁU SYMULACJI Symulator jest narzędziem które można uruchomić po uprzednim wykonaniu obliczeń w oknie programu. Wykonuje wirtualne obliczenia (symulację) zmian wartości parametrów farmakokinetycznych. Przykład: Jeżeli zamiarem jest sprawdzenie jak zmieniałyby się parametry farmakokinetyczne w danym eksperymencie w przypadku gdyby obliczona wartość stałej szybkości eliminacji zmieniła się i rosła. W tym celu wykonaj obliczenia i uruchom przycisk S. W oknie symulatora wpisz wartość o którą chcesz zwiększyć wartość stałej szybkości eliminacji (np.: 0,01) i uruchom ON pod opisem TIMER. Co sekundę program symulatora będzie podwyższał wartość stałej szybkości eliminacji i zmieniać się będą wszystkie parametry związane z tą wartością.

18 MANUAL str 18 EDYCJA WYKRESU

19 MANUAL str 19 DRUKOWANIE 1 Program pozwala na dokładne opisanie wydruków. Dane, które drukuje użytkownik można dodatkowo zdefiniować na wydrukach poprzez kliknięcie na znak II lub I nad polami, w których wyświetlane są wartości obliczonych parametrów farmakokinetycznych (definiowanie w zależności od rodzaju obliczonego AUC). 1. W oknie obliczeń uruchom przycisk P (Print) 2. W oknie edytora wydruku uruchom link Podgląd wykresu (jeśli na wydruku ma być widoczny wykres) 3. W oknie edycji wykresu podaj źródło danych dla wykresu (np. IV; II kompartmenty) 4. W oknie Wykres uruchom przycisk P dane określ źródło danych (np. podanie donaczyniowe) i przejdź do Podgląd wydruku 5. Na wydruku obecny będzie wykres C-T

20 MANUAL str 20 ZAPIS DANYCH Zapis danych źródłowych (stężenie-czas) odbywa się za pomocą przycisku C-T.xls export Zapis wyników obliczeń odbywa się analogicznie za pomocą przycisku PK.xls export Po uruchomieniu przycisku C-T.xls export dane wyjściowe można zapisać w formacie xls. Dane w analogiczny sposób są importowane (C-T.xls import).

21 MANUAL str 21 POMOC Pomoc merytoryczną w zakresie planowania badań DMPK oraz metod obliczeniowych zawiera książka Farmakokinetyka i Biofarmacja Konsultacje: auc@poczta.fm Skype: biokinetica GG:

22 MANUAL str 22 Dodatkowe informacje o obliczeniach dokumenty PDF Biokinetica 3.1/2009