u którego PRCA rozwinê³a siê w toku leczenia erytropoetyn¹ beta (NeoRecormon). Opis przypadku

Transkrypt

1 Wybiórcza aplazja uk³adu czerwonokrwinkowego (PRCA) w toku terapii erytropoetyn¹ z popraw¹ hematologiczn¹ po zastosowanym leczeniu immunosupresyjnym a nastêpnie d³ugotrwa³¹ remisj¹ po zabiegu przeszczepienia nerki Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) w przebiegu terapii ludzk¹ rekombinowan¹ erytropoetyn¹ (EPO) jest powa nym, zagra aj¹cym yciu rzadkim powik³aniem manifestuj¹cym siê ciê k¹ niedokrwistoœci¹, z bardzo nisk¹ liczb¹ retikulocytów i zanikiem prekursorów krwinek czerwonych w szpiku. Wiêkszoœæ opisanych przypadków PRCA w nastêpstwie leczenia EPO dotyczy³o pacjentów otrzymuj¹cych podskórnie erytropoetynê alfa (Eprex) a pojedyncze przypadki chorych leczonych innymi czynnikami stymuluj¹cymi erytropoezê. W pracy opisano chorego ze schy³kow¹ niewydolnoœci¹ nerek leczonego hemodializami, u którego wyst¹pi³a PRCA wywo³ana obecnoœci¹ przeciwcia³ przeciwko EPO w toku leczenia erytropoetyn¹ beta (NeoRecormon). Po odstawieniu EPO i wdro eniu leczenia immunosupresyjnego uzyskano poprawê hematologiczn¹ a nastêpnie d³ugotrwa³¹ remisjê choroby po przeszczepieniu nerki. (NEFROL. DIAL. POL. 0, 90-95) Pure red cell aplasia (PRCA) during erythropoietin therapy with hemathological improvement after immunosuppresion and long-term remission after kidney transplantation Katarzyna JANDA Andrzej KRAŒNIAK Marcin KRZANOWSKI Eve CHOWANIEC Piotr JAŒKOWSKI Ireneusz KACZMARCZYK Waldemar D UGAN Krystyna GA ZKA DONIESIENIA KLINICZNE Krzysztof DZIEWANOWSKI Aniela STRZELECKA-LICHOTA W³adys³aw SU OWICZ Katedra i Klinika Nefrologii, UJCM w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. W³adys³aw Su³owicz Oddzia³ Nefrologii i Dializ SPWSZ w Szczecinie Kierownik: Dr hab. med. Krzysztof Dziewanowski Zak³ad Patomorfologii UJCM w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. Romana Tomaszewska NZOZ Stacja Dializ Diaverum w Jaros³awiu Dyrektor: Lek med. Waldemar D ugan Pure red-cell aplasia (PRCA) in the course of erythropoietin therapy is a serious, life threatening, rare condition manifested as severe anemia with extremely low number of reticulocytes and almost absence of erythroid precursors in the bone marrow. The most described cases of PRCA were observed in patients during subcutaneously administered erythropoietin alpha (Eprex) and only in single patients receiving other erythropoiesis stimulating agents. In this paper we describe a patient with end-stage renal failure on maintenance hemodialysis, with anti-epo antibody mediated PRCA exposed to NeoRecormon. ihematological improvement was obtained after introduction of immunosuppressive therapy and later, long-term remission after kidney transplantation. (NEPHROL. DIAL. POL. 0, 90-95) S³owa kluczowe: niedokrwistoœæ rekombinowana ludzka erytropoetyna PRCA Key words: anemia recombinant human erythropoietin PRCA Wybiórcza aplazja uk³adu czerwonokrwinkowego (pure red cell aplasia - PRCA) u pacjentów leczonych uprzednio z powodzeniem przy pomocy rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (EPO) rozwija siê w nastêpstwie wytworzenia przez organizm przeciwcia³ przeciw EPO, któremu towarzyszy znacz¹cy spadek wartoœci retikulocytów, zanik komórek szeregu erytroblastycznego szpiku, nasilona niedokrwistoœæ i koniecznoœæ transfuzji krwi [,]. Wiêkszoœæ przypadków tej choroby dotyczy pacjentów leczonych przy pomocy podawanej podskórnie erytropoetyny alfa [,,9]. Opisano równie chorych z tym powik³aniem w nastêpstwie leczenia innymi czynnikami stymuluj¹cymi erytropoezê jak erytropoetyna beta, omega czy darbepoetyna alfa [,5]. Pierwszy przypadek PRCA w Polsce opisano w 00 r. []. W niniejszej publikacji przedstawiono chorego ze schy³kow¹ niewydolnoœci¹ nerek leczonego hemodializami, u którego PRCA rozwinê³a siê w toku leczenia erytropoetyn¹ beta (NeoRecormon). Opis przypadku 0-letni mê czyzna zosta³ w³¹czony w program leczenia nerkozastêpczego metod¹ hemodializ nagle z powodu objawów mocznicy w dniu r. w Wielkiej Brytanii. U chorego nie Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. W³adys³aw Su³owicz Katedra i Klinika Nefrologii -50 Kraków, ul. Kopernika 5 c wladsul@mp.pl 90 K. Janda i wsp.

2 Tabela I Wybrane parametry hematologiczne i biochemiczne w okresie ustalania rozpoznania PRCA. Selected hemathological and biochemical parameters in the period of PRCA diagnosis. Selected hematological and biochemical parameters during differential diagnosis of PRCA. Rycina Obraz szpiku kostnego w trepanobiopsji - wyraÿnie widoczna linia mieloidalna z wzglêdnie liczniejszymi starszymi komórkami szeregu granulocyta ("right shift") i nieco liczniejszymi formami kwasoch³onnymi tego szeregu. Rozproszone megakariocyty, niektóre nieco dysmorficzne. Brak wyraÿnie wyodrêbnionych wysp erytroidalnych. Komórki tej linii bardzo nieliczne, rozproszone (strza³ki). Barwienie HE, powiêkszenie 0 x. Bone marrow result of trepanobiopsy- clearly noted is the myeloid line with relevant number of mature cells from the granulocyte line (right sift) and increased number of eozynophilic forms. Scattered megacariocytes - few are somewhat dysmorphic. Indistinguishable borders of the erythroid islands. Cells of this line are few and scattered (arrow). HE staining, enlargement 0x. Parametr Hemoglobina Wynik Wartoœci referencyjne, g/dl - g/dl H ematokryt,% -5% RBC, / µ l,5-,5 /µ l WBC,9 / µ l -0 /µ l PLT 9 / µ l 5-0 /µ l R etikulocyty 0, -5 MCV MCHC MCH PTH LDH Fe Ferrytyna Transferyna CRP Albumina, fl -9 fl g/dl - g/dl, pg - pg pg/ml -5 pg/ml 05 U/ l 0-0 U/ l,9 µmol/ l -, µmol/ l µg/ l -00 µg/ l,5 g/ l -, g/ l <,0 mg/ l < 5 mg/ l g/ l 5-50 g/ l Rycina Obraz szpiku kostnego w trepanobiopsji - zanik linii erytroblastycznej, widoczne pojedyncze komórki szeregu erytroblastycznego (strza³ki) oraz z³ogi hemosyderyny (g³ówki). Barwienie HE, powiêkszenie 0 x. Bone marrow result of trepanobiopsy- aplasia of the erythroblastic line, single erythroblastic line cells are noted (arrow); as well as hemosiderin complexes (triangle). HE staining- enlargement 0x. Nefrologia i Dializoterapia Polska 00 Numer 9

3 Rycina Obraz szpiku kostnego w trepanobiopsji - widoczne pojedyncze komórki szeregu erytroblastycznego (strza³ki) oraz wzrost depozytów elaza (hemosyderyna - g³ówki strza³ek). Barwienie HE, powiêkszenie 0 x. Bone marrow result of trepanobiopsy- single cells of the erythroblastic line are shown (arrows); as well as increased iron deposits (hemosiderin- arrow head). HE staining- enlargement 0x. Rycina Wartoœci hemoglobiny, retikulocytów i przetoczenia w okresie obserwacji przed zabiegiem Tx. Hemoglobin, reticulocytes values and blood transfusions before kidney Tx. Hemoglobin values, reticulocytes and number of transfused units of blood before kidney Tx. 0 Hb (g/dl) Retikulocyty ( ) Przetoczenia (j.) Rycina 5 Obraz szpiku kostnego w trepanobiopsji miesi¹ce po rozpoczêciu leczenia. Komórkowoœæ szpiku w granicach normy wiekowej. Widoczne wzglêdnie liczne komórki linii erytroidalnej na ró nych etapach dojrzewania, tworz¹ce drobne, s³abo wyodrêbnione erytrony (strza³ki). Pojedyncze proerytroblasty o megaloidalnej morfologii (g³ówki strza³ek). Barwienie HE, powiêkszenie 0 x. Bone marrow result of trepanobiopsy months after initiation of treatment. Amounts of cells in the bone marrow is in normal range for age of patient. Sufficient number of cells from the erythroid line at various stages of development, creating weekly distinguishable borders of the erythrons (arrow). Single proerythroblasts of megaloid morphology (arrow head) are shown. HE staining- enlargement 0x. 9 K. Janda i wsp.

4 Tabela II Parametry hematologiczne u chorego z PRCA w ró nych okresach leczenia. Hematological parameters of the patient with PRCA during different periods of treatment. Data Hb (g/dl) NeoRecormon (UI/tydzieñ) RBC (mln/µl) 0.00,, ,5 0.00, ,,0 0.00,.00,,5.00, 000,9 0.00, 0, , 0.00, 000, 0.00, j., Retikulocytoza ( ) , 5 j. 0, , j. 0, (rozpoznanie PRCA) Przeciwcia³a anty-epo (ng/ml), j. 0, 0, , 5 j. 0,9 0, , j. 0, , , j. 0,9,.00 0, 0, 5, , ,,, ,, ,, (stan po Tx),- 0,5, , , 0 5,.0.009, 0 5, , 0 5,.009, 0 5,0 0.00, 0 5,9 Leczenie immunosupresyjne Metypred xmg; CsA x50mg Metypred xmg; CsA x50mg Metypred xmg; CsA x50mg Metypred xmg; CsA x5mg Metypred xmg; CsA x5mg Metypred xmg; CsA x5mg CsA x5mg CsA x5mg Metypred xmg co drugi dzieñ; CsA 0mg Metypred xmg; Prograf xmg; Advagraf xmg; Advagraf xmg; Advagraf xmg; Advagraf xmg; Advagraf xmg; Advagraf xmg; CsA C0 (ng/ml) CsA Cmax (ng/ml) Nefrologia i Dializoterapia Polska 00 Numer 9

5 Rycina Obraz szpiku kostnego w trepanobiopsji miesi¹ce po rozpoczêciu leczenia. Komórkowoœæ szpiku w granicach normy wiekowej. Widoczne wzglêdnie liczne komórki linii erytroidalnej na ró nych etapach dojrzewania, tworz¹ce drobne, s³abo wyodrêbnione erytrony (strza³ki). Pojedyncze proerytroblasty o megaloidalnej morfologii (g³ówki strza³ek). Barwienie HE, powiêkszenie 0 x. Bone marrow result of trepanobiopsy months after initiation of treatment. Amounts of cells in the bone marrow is in normal range for age of patient. Sufficient number of cells from the erythroid line at various stages of development are noted- creating small, weakly distinguishable borders of the erythrons (arrow). Single proerythroblasts of megaloid morphology (arrow head) are shown. HE staining- enlargement 0x. wykonano diagnostycznej biopsji nerki z powodu obrazu w usg ma³ych, marskich nerek. W maju 00 roku z powodu niedokrwistoœci nerkopochodnej rozpocz¹³ leczenie erytropoetyn¹ beta (EPO) sc. (NeoRecormon) w dawce IU jeden raz w tygodniu (ampu³ko-strzykawki), natomiast od lipca 00 r. w Stacji Dializ Diaverum w Jaros³awiu kontynuowano leczenie NeoRecormonem w postaci iniekcji podskórnych wykorzystuj¹c NeoRecormon (Multidose) z dobr¹ odpowiedzi¹ na leczenie. W okresie od czerwca 00 r. do lutego 00 r. œrednie stê enie hemoglobiny (Hb) wynosi³o 9 g/dl i mieœci³o siê w zakresie od, g/dl maksymalnie do, g/dl przy dawkowaniu EPO œrednio 00 IU/tydzieñ (zakres od 0 do IU/tydzieñ). Stê enie Hb znacz¹co obni y³o siê w marcu 00 r. do wartoœci, g/dl. Pomimo zwiêkszenia dawek EPO (œrednia dawka EPO od marca do maja 00 r IU/tydzieñ; zakres IU/tydzieñ), zmiany drogi podawania leku z iniekcji podskórnych na do ylne i przetoczenia w kwietniu sumarycznie j, stê enie Hb obni a³o siê nadal osi¹gaj¹c wartoœæ 5,5 g/dl. Od kwietnia 00 r. do sierpnia 00 r. pacjent wymaga³ przetoczenia œrednio j. w ci¹gu miesi¹ca. W lipcu 00 r. chory zosta³ przyjêty do Kliniki Nefrologii w Krakowie, gdzie na podstawie wykonanych badañ i obserwacji klinicznej rozpoznano u pacjenta wybiórcz¹ aplazjê uk³adu czerwonokrwinkowego indukowan¹ przeciwcia³ami skierowanymi przeciw erytropoetynie. Wartoœci wskaÿników hematologicznych i biochemicznych w okresie ustalenia rozpoznania choroby przedstawia tabela I. W oparciu o przeprowadzon¹ diagnostykê niedokrwistoœci wykluczono czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, choroby rozrostowe, limfoproliferacyne, grasiczaka, uk³adowe choroby tkanki ³¹cznej. Chory nie za ywa³ równie leków mog¹cych wywo³aæ aplazjê uk³adu czerwonokrwinkowego. Rozpoznanie PRCA by³o postawione na podstawie obrazu szpiku kostnego (w trepanobiopsji ca³kowity brak prekursorów linii erytroidalnej, topografia linii hemopoezy rozchwiana, co wynika z prawie ca³kowitej regresji linii czerwonokrwinkowej, brak wysp erytroidalnych, megakariocyty proporcjonalne do komórkowoœci szpiku, linia mieloidalna z przesuniêciem w prawo, ze zwiêkszonym odsetkiem form kwasoch³onnych - (ryciny,,), w biopsji aspiracyjnej <5% erytroblastów) oraz obecnoœci przeciwcia³ anty-epo (pierwszy wynik: miano 9 ng/ml). Anty-EPO mierzone by³o w surowicy z wykorzystaniem: anti-epo Pab króliczych oczyszczonych przy pomocy immunoabsorpcji (MicroCoat Biotechnologie GmbH). U chorego ponadto wyst¹pi³a reakcja nadwra - liwoœci w postaci wysypki w miejscu podawania erytropoetyny podskórnie, natychmiast po iniekcji, a nastêpnie wysypka pojawia³a siê ka dorazowo w tej okolicy, równie po zamianie drogi podawania erytropoetyny z podskórnej na do yln¹. Przy podejrzeniu PRCA zaprzestano terapii EPO w czerwcu 00 r. a po potwierdzeniu choroby w sierpniu 00 r. w³¹czono cyklosporynê A (CsA) w dawce pocz¹tkowej 5 mg/kgmc/dobê (tj. Neoral w dawce x 50 mg) i metyloprednizolon (MP) 0,5 mg/kgmc/ dobê (Metypred x mg). Dawkê CsA modyfikowano w trakcie leczenia w zale noœci od stê enia leku w surowicy. Po miesi¹cach leczenia miano przeciwcia³ anty-epo znacz¹co obni y³o siê do wartoœci 5,5 ng/ml a stê enia Hb ustabilizowa³y siê na poziomie od do g/dl (tabela II). Ostatnie przetoczenie krwi by³o wykonane w paÿdzierniku 00 r. Wartoœæ retikulocytów zwiêkszy³a siê znacz¹co z 0, do, (rycina ). Kontrolna trepanobiopsja szpiku wykonana miesi¹ce po rozpoczêtym leczeniu wykaza³a ca³kowit¹ odnowê linii erytroidalnej (rycina 5 i ). Równoczasowo chory by³ kwalifikowany do zabiegu przeszczepienia nerki (Tx). Do chwili zabiegu stosowano leczenie immunosupresyjne: CsA i Metypred (Tabela II). W kwietniu 009 r. pacjent zosta³ wytypowany i zakwalifikowany do zabiegu przeszczepienia nerki od 59-letniego dawcy (antygeny HLA dawcy: A, A-; B5, B; DR, DR; antygeny HLA biorcy: A, A; B, B; DR, DR). Zabieg wykonano w Oddziale Chirurgii Samodzielnego Publicznego Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Szczecinie. Czas zimnego niedokrwienia nerki wynosi³ godziny. Miano przeciwcia³ anty-epo przed zabiegiem wynosi³o,9 ng/ml. Z uwagi na niskie ryzyko ostrego odrzucania (pierwszy zabieg przeszczepienia nerki, pacjent niskiego ryzyka, PRA ostatnie i maksymalne 0%) oraz uprzednie powik³anie (PRCA) obci¹ aj¹ce uk³ad erytropoetyczny zastosowano pocz¹tkowo dwulekow¹ immunosupresjê: Tacrolimus w dawce 0, mg/kg mc i steroidy (Solu- Medrol iv wg obowi¹zuj¹cego schematu z nastêpowym przejœciem na doustn¹ terapiê). Po zabiegu przeszczepienia, nerka podjê³a natychmiast funkcjê, stê enie kreatyniny w surowicy w dobie wynosi³o,5 mg/dl a w 0-tej -, mg/dl. Wyjœciowe stê enie Hb przed transplantacj¹ wynosi³o g/dl, po zabiegu utrzymywa³o siê w granicach -5 g/dl z retikulocytoz¹ 5-, przy prawid³owej leukocytozie i liczbie p³ytek. Z powodu braku poprawy wartoœci hemoglobiny (a nawet jej obni enia do, g/dl) oraz w zwi¹zku z doniesieniami z piœmiennictwa dotycz¹cymi skutecznoœci stosowania mykofenolanu mofetilu u pacjentów po zabiegu przeszczepienia nerki z rozpoznan¹ wczeœniej wybiórcz¹ aplazj¹ uk³adu czerwonokrwinkowego, w dobie po zabiegu do leczenia w³¹czono Myfortic w dawce x 0 mg. Kontrolne stê enie Hb przy wypisie w dobie po transplantacji wynosi³o g/dl a kreatyniny, mg/dl (GFR-5,5 ml/min/,m ). Nerka przeszczepiona w usg: d³ugoœæ, cm, objêtoœæ- cm, RI- 0,59; bez cech poszerzenia uk³adu moczowego. Cewnik moczowodowy DJ usuniêto w 5-tej dobie pooperacyjnej. Wczesny okres pooperacyjny by³ powik³any u pacjenta infekcj¹ górnych dróg oddechowych, która wymaga³a zastosowania antybiotykoterapii. Ponadto u chorego rozwinê³a siê cukrzyca potransplantacyjna. W okresie d³ugotrwa³ej obserwacji - 0 miesiêcy po zabiegu przeszczepienia nerki utrzymywa³y siê stabilne wartoœci Hb na œrednim poziomie -, g/dl (zakres -5, g/dl). Chory w tym okresie nie wymaga³ przetoczeñ krwi, hospitalizacji, nie stwierdzono równie jakichkolwiek powik³añ. Poziom przeciwcia³ anty-epo po miesi¹cach od Tx wynosi³,9 ng/ml. Wybrane wyniki badañ oraz stosowane leczenie w okresie obserwacji zosta³y przedstawione w tabeli II. Omówienie Pierwsze dwa opisy wybiórczej aplazji 9 K. Janda i wsp.

6 uk³adu czerwonokrwinkowego indukowanej przeciwcia³ami anty-epo po podaniu preparatu erytropoetyny alfa zosta³y opisane w 99 i 99 r. []. Do 00 roku Casadevall i wsp. zanotowali pacjentów z PRCA w nastêpstwie leczenia EPO, z których otrzymywa³o preparat Eprex [5]. W 00 roku badacze z the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) ze Stanów Zjednoczonych przy wspó³pracy z ekspertami z Europy opracowali raport dotycz¹cy 9 hemodializowanych pacjentów z rozpoznan¹ PRCA indukowan¹ przeciwcia³ami anty-epo, w 95% dotycz¹cych chorych leczonych preparatami Eprex podawanymi drog¹ podskórn¹ [,]. Najwiêkszy szczyt zachorowañ na PRCA - Eprex zale - n¹ odnotowano w Europie w 00 roku a w Kanadzie, Australii i Singapurze w 00 roku, przy czym niemal wszystkie przypadki zachorowañ by³y zwi¹zane z iniekcjami podskórnymi preparatu []. Obserwowany przez nas chory z PRCA obok typowego obrazu chorobowego mia³ mocno wyra one objawy skórne w postaci wysypki w miejscu podania leku. Na alergiczne reakcje o podobnym charakterze zwracaj¹ uwagê Weber i wsp. []. Leczenie PRCA polega na zaprzestaniu terapii preparatami erytropoetyny oraz w³¹czeniu preparatów immunosupresyjnych. W piœmiennictwie spotyka siê opisy poprawy hematologicznej i zmniejszeniu zapotrzebowania na transfuzje krwi po leczeniu CsA, kortykosteroidami lub cyklofosfamidem [,]. Podejmowano równie próby leczenia tego powik³ania rutixumabem, mykofenolanem mofetilu, wlewami immunoglobulin oraz immunoadsorpcj¹ [,]. Najlepsze wyniki uzyskuje siê u chorych z PRCA po przeszczepieniu nerki [,,]. Na podstawie obserwacji w³asnej stwierdzono skutecznoœæ leczenia immunosupresyjnego cyklosporyn¹ i steroidoterapi¹ w postaci ust¹pienia objawów wybiórczej aplazji uk³adu czerwonokrwinkowego ze stopniowym obni aniem siê poziomu przeciwcia³ anty-epo w surowicy, ca³kowit¹ odnow¹ linii erytroidalnej w obrazie szpiku kostnego, wzrostem retikulocytozy, stabilnymi wartoœciami parametrów morfologii, nie wymagaj¹cymi dalszych przetoczeñ krwi jeszcze przed zabiegiem przeszczepienia nerki. D³ugotrwa³¹ poprawê obserwowano po zabiegu Tx z nastêpow¹ immunosupresj¹. Wskazuje to na prawid³ow¹ odpowiedÿ hematologiczn¹ na endogenn¹ erytropoetynê i odnowê uk³adu erytroblastycznego zapewniaj¹cego prawid³owe stê enia hemoglobiny. Wnioski Skojarzone leczenie immunosupresyjne inhibitorami kalcineuryny i steryoidami mo e byæ rekomendowane w leczeniu PRCA wywo³anej przeciwcia³ami anty-epo jako skuteczna terapia, natomiast zabieg przeszczepienia nerki z nastêpow¹ immunosupresj¹ wydaje siê metod¹ leczenia z wyboru w PRCA - indukowanej przeciwcia³ami anty- EPO. Piœmiennictwo. Behler C.M., Terrault N.A., Etzell J.E. et al.: Rituximab therapy for pure red cell aplasia due to anti-epoetin antibodies in a women treated with epoetin alfa: a case report. J. Med. Case Rep. 00, 5.. Bennet C.L., Cournoyer D., Carson K.R. et al.: Long-term outcome of individuals with pure red cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a follow-up report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. Blood 005, 0,.. Bennet C.L., Luminari S., Nissenson A.R. et al.: Pure red cell aplasia and epoetin therapy. N. Engl. J. Med. 00, 5, 0.. Boven K., Stryker S., Knight J. et al.: The increased incidence of pure red cell aplasia with an Eprex formulation in uncoated rubber stopper syringes. Kidney Int. 005,,. 5. Casadevall N.: Antibodies against rhuepo: native and recombinant. Nephrol. Dial. Transplant. 00, S,.. Casadevall N., Cournoyer D., Marsh J. et al.: Recommendations on haematological criteria for the diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia. Eur. J. Haematol. 00,, 9.. Casadevall N., Dupuy E., Molho-Sabatier P. et al.: Autoantibodies against erythropoietin in patient with pure red-cell aplasia. N. Engl. J. Med. 99,, 0.. Howman R., Kulkarni H.: Antibody-mediated acquired pure red cell aplasia after treatment with darbepoetin. Nephrol. Dial. Transplant. 00,,. 9. McKoy J.M., Stonecash R.E., Cournoyer D. et al.: Epoetin-associated pure red cell aplasia: past, present and future considerations. Transfusion 00,, Pece R., dela Torre M., Alcazar R., Urra J.M.: Antibodies against recombinant human erythropoietin in a patient with erythropoietin resistant anemia. N. Engl. J. Med. 99, 5, 5.. Prabhakar S.S., Muhlfelder T.: Antibodies to recombinant human erythropoietin causing pure red cell aplasia. Clin. Nephrol. 9,.. Snanoudj R., Beaudreuil S., Arzouk N. et al.: Recovery from pure red cell aplasia caused by antierythropoietin antibodies after kidney transplantation. Am. J. Transplant. 00,,.. Su³owicz W., Bentkowski W., Stompór T. et al.: Pure red cell aplasia due to treatment with epoietin beta: first case report of PRCA from Poland. Przeg. Lek. 00,, 0.. Swanson S.J., Ferbas J., Mayeux P., Casadevall N.: Evaluation of methods to detect and characterize antibodies against recombinant human erythropoietin. Nephron Clin. Pract. 00, 9,. 5. Tolman C., Duja S., Richardson D. et al.: Four cases of pure red cell aplasia secondary to epoetin beta, with strong temporal relationships. Nephrol. Dial. Transplant. 00,.. Weber G., Gross J., Kromminga A. et al.: Allergic skin and systemic reactions in a patient with pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies challenged with different epoetins. J. Am. Soc. Nephrol. 00,,.. Westerlund P., Kurkus J., Segelmark M.: Rapid resolution of EPO-induced pure red cell aplasia after a course of immunoadsorbtion therapy using protein A columns. Am. J. Kidney Dis. 005, 5, e9.. Verhelst D., Rossert J., Casadevall N. et al.: Treatment of erythropoietin-induced pure red cell aplasia: a retrospective study. Lancet 00,,. Nefrologia i Dializoterapia Polska 00 Numer 95