(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/42 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/122 ( ) A61K 31/205 ( ) A61K 31/355 ( ) A61K 31/519 ( ) A61K 33/04 ( ) A61K 33/30 ( ) A61K 38/06 ( ) A61K 45/06 ( ) A61P 15/08 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Preparat złożony do poprawy jakości nasienia (30) Pierwszeństwo: AT (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/42 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/03 (73) Uprawniony z patentu: Fapa Vital Anstalt, Schaan, LI (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BRIGITTE ANNERL, Wien, AT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Renata Piekarz AOMB POLSKA SP. Z O.O. ul. Emilii Plater piętro Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy preparatu złożonego według zastrz. 1 oraz sposobu wytwarzania preparatu złożonego do leczenia zaburzeń płodności u mężczyzn zgodnie z zastrz. 11. [0002] Leczenie płodności u par z niespełnionym pragnieniem posiadania dzieci zajmuje w praktycznej medycynie w ostatnich latach coraz ważniejszą pozycję. Niepłodność dotyczy w międzyczasie już jednej na sześć par pragnących mieć dzieci. Przyczyna niespełnionego pragnienia posiadania dzieci może być zarówno u kobiety jak i u mężczyzny, przy czym czynnik męski zwiększył swoje znaczenie w ostatnich latach. W przeciwieństwie do kobiety, dla której dostępny jest cały szereg możliwości leczniczych, opcje poprawy jedynego decydującego czynnika, a mianowicie jakości nasienia mężczyzny są bardzo ograniczone. [0003] Zarówno na jakość jak i na ilość męskiego nasienia wpływ mają liczne czynniki. Różne obciążenia środowiska (substancje szkodliwe, metale ciężkie itp.) obciążające czynniki stylu życia (takie jak np. nikotyna, alkohol itp.) oraz zmienione warunki życia (duży poziom stresu) obciążają obecnie rozwój nasienia oraz ruchliwość, wygląd i ilość plemników. Produkcja nasienia to bardzo skomplikowany i biologicznie nakładowy proces, który trwa wiele tygodni, i na który łatwo można wywrzeć negatywny wpływ. W ramach dojrzewania komórek nasienia organizm podczas różnych etapów rozwoju potrzebuje specjalnych substancji pomocniczych. Zaliczają się do nich różne aminokwasy, elementy śladowe, witaminy oraz substancje witaminopodobne. Tylko za pomocą tych specjalnych substancji witalnych spełnia się wymagania potrzebne do normalnego i zdrowego rozwoju plemników. Wskutek określonych okoliczności życiowych oraz złego stylu życia może szybko dojść do braku tych substancji, co często pozostaje niezauważone przez dotknięte nim osoby. Z tego powodu konieczne jest regularne dostarczanie tych materiałów w wystarczającej ilości. [0004] Wiele poszczególnych substancji ważnych w przebiegu dojrzewania komórek nasienia zostało już naukowo zbadanych i opisanych. Skuteczność każdego poszczególnego materiału witalnego jest znana w wystarczającym stopniu. [0005] Poszczególne składniki oraz ich sposób działania są wszystkie osobno znane jako takie. Poniżej zamieszczono przegląd poszczególnych substancji aktywnych: [0006] L-karnityna [ ]: L-karnityna to należąca do organizmu substancja, która 2

3 służy komórkom nasienia jako podłoże energetyczne. L-karnityna może spowodować polepszenie ruchliwości spermy oraz ilości spermy. [0007] L-arginina [ ]: L-arginina to aminokwas, którego organizm potrzebuje w dużych ilościach, i który w badaniach doprowadził do znacznej poprawy ilości plemników i ruchliwości plemników. [0008] Koenzym Q10 [ ]: Ubichinon czyli koenzym Q10 może doprowadzić do poprawy stopnia zapłodnień, zwiększenia ilości nasienia oraz poprawy ruchliwości plemników. [0009] Witamina E, w szczególności α-tokoferol [ ]: Witamina E może poprawić ruchliwość plemników oraz wspomaga zdolność połączenia się komórki nasienia z komórką jajową. [0010] Cynk: Cynk to także konieczny do życia element śladowy, który z jednej strony działa jako przeciwutleniacz, tzn. jako substancja, która wiąże wolne rodniki, czy też zapobiega ich ponownemu powstawaniu, oprócz tego cynk biorąc udział w licznych procesach biochemicznych w organizmie powoduje poprawę gęstości komórek nasienia, zwiększenie ilości szybko poruszających się plemników oraz zwiększenie poziomu testosteronu ważnego dla dojrzewania komórek nasienia. [0011] Kwas foliowy [ ]: Kwas foliowy jest niezbędny do wzrostu komórek, podziału komórek (tworzenia się krwi) oraz dla wymiany substancji przekazującej bodźce nerwowe, i bierze udział w ochronie układu sercowo-naczyniowego. Już od dawna znane jest pozytywne oddziaływanie tej witaminy na jakość nasienia, co zostało też wyczerpująco zbadane, dla tego jest ona polecana jako suplement. [0012] Glutation [ ] i selen: Glutation i selen to wysoko skuteczne substancje wychwytujące rodniki, które mogą znacznie zwiększyć ruchliwość komórek nasienia. [0013] Ze stanu techniki znane są też pewne preparaty do poprawy jakości nasienia mężczyzn, w których skojarzono ze sobą niektóre z tych substancji aktywnych. [0014] Mianowicie przykładowo w WO 02/ opisano preparat do poprawy jakości nasienia, który opiera się na połączeniu kwasu foliowego z siarczanem cynku. [0015] Ponadto w US 6,338,862 opisano preparat do usuwania dysfunkcji erekcji, który łączy w sobie L-argininę, żeń-szeń i różne witaminy z grupy B. [0016] Dotąd wciąż jednak trudne, a zdaniem wielu niemożliwe, jest uzyskanie za pomocą leczenia farmakologicznego znacznej poprawy płodności, nawet jeżeli 3

4 twierdzenia takie są często propagowane i głoszone. [0017] Celem wynalazku jest zatem opracowanie skutecznego preparatu między innymi do poprawy jakości nasienia mężczyzn. [0018] Cel ten osiągnięto zgodnie z zastrz. 1. [0019] Skojarzone w złożonym preparacie i starannie wybrane poszczególne substancje sprawdziły się odnośnie swojej skuteczności w zakresie poprawy jakości nasienia oraz zostały już przebadane. [0020] W badaniach wykazano zaskakujące działanie nowego preparatu złożonego, które daleko wykracza poza sumę spodziewanych poszczególnych efektów, i w związku z tym znacznie przekracza skuteczność wszystkich dostępnych dotąd kompozycji. Poprzez zaaplikowanie preparatu złożonego według wynalazku udało się uzyskać jednoznaczną poprawę jakości nasienia aż do uzyskania w pełni normalnego spermiogramu. Tego rodzaju wyniki w leczeniu nie były znane do dziś, a zaskakująca wartość skuteczności jest także wyjątkowo korzystna dla leczonych pacjentów. Znacznie zwiększono wszystkie mające znaczenie dla płodności parametry spermiogramu jak np. gęstość, ruchliwość i morfologia plemników. [0021] Zgodnie z tym, co udowodniono w literaturze oraz potwierdzono w doświadczeniach porównawczych, żadna z pojedynczych substancji nie uzyskała porównywalnych wyników, co pozwala zrozumieć, że tylko specjalna kombinacja zastosowanych substancji doprowadzi do pożądanego sukcesu. [0022] W związku z tym należy wskazać w szczególności korzystne oddziaływania argininy oraz spowodowanych argininą efektów synergicznych, co też objaśniono szczegółowo w dalszej części tekstu. [0023] W zastrzeżeniach zależnych przedstawiono korzystne udoskonalenia wynalazku. [0024] Korzystne cechy zastrz. 2 opisują szczególnie skuteczną kompozycję preparatu złożonego. Dzięki takiej kompozycji optymalizuje się współdziałanie poszczególnych substancji względem siebie oraz dodatkowo wzmacnia się efekty synergiczne. [0025] Właściwości zastrz. 3 zwiększają dodatkowo działanie, przy czym korzystne jest, gdy zachowane zostaną stężenia zgodnie z zastrz. 4. Wskutek wysokich zdolności przeciwutleniających oraz znanej ważnej roli wolnych rodników w ramach dojrzewania komórek nasienia podawanie kwasu alfa-liponowego jest bardzo korzystne w przypadku 4

5 złego spermiogramu. Przetestowano to również osiągając sukces poprzez obserwację zastosowania w warunkach klinicznych. Poza tym wiadomo, że kwas alfa-liponowy zwiększa ważny poziom glutationu. [0026] Cechy zastrz. 5 powodują efekt jeszcze bardziej zwiększający działanie, przy czym korzystne jest, gdy zachowane zostaną stężenia z zastrz. 6. N-acetylocysteina (NAC) to substancja mająca znaczenie dla wystarczającej produkcji glutationu. Korzystne i zaskakująco mocne synergiczne współdziałanie między glutationem, NAC a kwasem alfa-liponowym przyczynia się do dalszej poprawy jakości nasienia. [0027] Zarówno w doświadczeniach na zwierzętach jak i na ludziach dodanie witaminy C według cech zastrz. 7 i 8 okazało się szczególnie korzystne do poprawy jakości nasienia. Witamina C znacznie zmniejsza szkodliwą dla produkcji nasienia oksydację lipidów w jądrach i prowadzi do poprawy jakości nasienia w rozumieniu zwiększenia gęstości komórek nasienia oraz wzrostu poziomu testosteronu. [0028] Działanie preparatu złożonego można zwiększyć jeszcze bardziej poprzez zapewnienie dalszych cech zgodnie z zastrz. 9. [0029] W badaniu zbadano 66 pacjentów ze złą jakością nasienia. Poprzez dodanie wyciągu z żeń-szenia doszło do zwiększenia stężenia nasienia, ruchliwości oraz zwiększenia poziomu testosteronu. Dodanie żeń-szenia spowodowało też dalsze efekty kombinacyjne, w szczególności dotyczące ruchliwości komórek nasienia. [0030] Zarówno doświadczenie ze zwierzętami jak i z ludźmi wykazało, że dodanie witaminy B12 jest doskonałą możliwością zarówno poprawy stężenia komórek nasienia jak i ruchliwości. [0031] Zależność spermatogenezy od tiaminy to nowe odkrycie. W doświadczeniu ze zwierzętami odkryto, że obiekty doświadczalne z niedoborem tiaminy w porównaniu do grupy kontrolnej bez niedoboru wykazywały deficyty w spermatogenezie i w związku z tym były płodne jedynie w stopniu ograniczonym. Dodatkowo podejrzewa się negatywny wpływ niedoboru tiaminy na gospodarkę hormonalną. Również dodanie tiaminy pokazało zaskakujące zwiększenia skuteczności względem znanej pojedynczej substancji. To samo dotyczy także biotyny. [0032] Szczególnie korzystny przykład wysoko skutecznego preparatu złożonego, którego skuteczność zaświadczono w sposób udowodniony również klinicznymi badaniami, opisano w zastrz. 10. Preparat ten składa się z wyżej wymienionych substancji aktywnych, przy czym uzyskuje się w korzystny sposób nieoczekiwane 5

6 pożądane efekty już na podstawie względnie niewielkiej ilości połączonych substancji aktywnych. [0033] Ponadto celem wynalazku jest zapewnienie korzystnego zastosowania preparatu złożonego do wytwarzania leku. [0034] Cel ten spełniono w zastrz. 11, w którym preparat złożony zastosowano jako skuteczny lek do poprawy jakości nasienia lub do leczenia ograniczonej płodności. Poza tym preparat złożony można stosować do leczenia zaburzeń płodności męskiego osobnika, w szczególności człowieka, do leczenia lub optymalizacji granicznej normozoospermii, do leczenia astenozoospermii, oligozoospermii, teratozoospermii, oligoastenoteratozoospermii, a w szczególności OAT I, OAT II i/lub OAT III, kryptozoospermii, parwisemii i/lub do poprawy pogorszonej zdolności kapacytacji. [0035] W związku z tym szczególnie korzystne jest zapewnienie cech zgodnie z zastrz. 12, przez co zwiększa się skuteczność. [0036] W postaci cech zastrz. 13 określono skuteczne dawkowanie, które z jednej strony jest tolerowane przez organizm, a z drugiej strony wykazuje powyższe skuteczne efekty. [0037] Niepłodność dotyczy w międzyczasie już jednej na sześć par pragnących mieć dzieci. W międzyczasie zaczęto rozumieć patologie zarówno o podłożu biochemicznym jak i komórkowym, które następnie w dalszym efekcie powodują produkcję uszkodzonych komórek nasienia. [0038] ROS (reactive oxygen species) to produkty reakcji, które atakują lipidy w membranie komórek nasienia w plazmie i przez to inicjują kaskadę tworzenia grup nadtlenowych. Przez to spermatozony tracą zdolność poruszania się, wskutek czego nie jest już możliwa reakcja akrosomalna oraz połączenie komórki nasienia z komórką jajową. ROS pogarszają funkcję mitochondriów oraz negatywnie oddziałują na syntezę DNA, RNA oraz tworzenie się białek. W tym miejscu stosuje się już dwie substancje preparatu złożonego. [0039] L-karnityna i koenzym Q 10 działają na płaszczyźnie komórkowej, przez to, że w decydujący sposób biorą udział w wymianie substancji energetycznych mitochondriów w komórkach. [0040] L-arginina, istotny aminokwas, stanowi główny składnik biosyntezy białka. Tylko poprzez wystarczające zasoby tych substancji w organizmie w ogóle dochodzi do 6

7 zapewnienia wyżej wymienionych funkcji. [0041] Arginina w preparacie złożonym powoduje efekt zwiększenia jakości plemników oraz wspomaga płodność na trzy sposoby. Po pierwsze powoduje ona niezależny pozytywny wpływ na ruchliwość plemników i ilość plemników. Po drugie wyjątkowo silne działanie argininy na regulację monotlenku azotu powoduje optymalizację środowiska przemiany materii jako sytuację wyjściową dla poprawionego efektu wszystkich innych składników. Arginina ma w związku z tym korzystny wpływ na skuteczność innych składników preparatu złożonego. Potencjalne zmniejszenie stresu oksydacyjnego sprawia funkcjonalnie aktywnym składnikom preparatu znacznie lepszą sytuację wyjściową i wzmacnia w związku z tym wyraźnie ich efekt pod względem ruchliwości i ruchomości. Stanowi to uzasadnienie, dlaczego kombinacja poszczególnych substancji powoduje poprawę wpływu ruchomości i ilości plemników, która wykracza poza efekt poszczególnych substancji. Tak jak wykazano w cytowanym własnym badaniu, efekt polepsza się ku zaskoczeniu w taki sposób, że pod koniec badań uzyskano dziewięć normalnych spermiogramów (29%). Trzeci mechanizm działania argininy opiera się na znacznej poprawie zdolności kapacytacji plemników, mianowicie na przygotowaniu i na wniknięciu samego plemnika do komórki jajowej. [0042] Ta właściwość L-argininy w połączeniu z innymi składnikami, w szczególności z witaminą E, cynkiem i glutationem, również uzasadnia zaskakujący postęp, że już podczas badań zaobserwowano cztery ciąże a zaraz po zakończeniu badań sześć ciąż. [0043] Glutation odgrywa istotną rolę w przeciwutleniającej ochronie nabłonków komórek nasienia, w najądrzach i w ejakulacie. Ten wysoce efektywny przeciwutleniacz może podtrzymać funkcjonalność komórek nasienia tylko w połączeniu z selenem. Zarówno jądra jak i najądrza i w związku z tym także spermatogeneza zdane są na mechanizmy obronne wynikające ze skojarzenia glutationu i selenu. Dzieje się to między innymi za pośrednictwem enzymów dysmutazy podnadtlenkowej (SOD) oraz peroksydazy glutationowej, które mogą zapobiec utlenieniu lipidów. Wskutek enzymów S-transferazy glutationowej dokonuje się dezaktywacji wszystkich obcych i obciążających substancji (substancji szkodliwych dla środowiska). [0044] Owe opisane mechanizmy ochronne działają tylko w określonych warunkach i w ograniczonym wymiarze, i to tylko w połączeniu oraz ze wsparciem innych przeciwutleniaczy. [0045] Należy do tego cynk, który bierze udział prawie we wszystkich ważnych 7

8 procesach biochemicznych organizmu. EP B1 [0046] Dodatkowo potrzebna jest kombinacja substancji działających przeciwulteniająco witaminy E, uzupełnionej o kwas foliowy z kompleksu witaminy B. Obie te witaminy odgrywają główną rolę w spermatogenezie i są niezbędne w tej kombinacji. [0047] W związku z tym zaskakująca skuteczność tego preparatu polega na synergicznym współdziałaniu poszczególnych substancji. [0048] W poniższych tabelach przykładowo opisano preparat złożony według wynalazku, który cechuje się korzystnym działaniem. Składniki Ilość substancji aktywnych w kapsułce Tabela 1 %wag w odniesieniu do całkowitej ilości substancji aktywnych (przykład) Zalecana ilość [mg] na dzień (przedział) Zalecana ilość [mg] na dzień (przykład) L-karnityna 220 mg 46, L-arginina 125 mg 26, Koenzym Q 10 7,2 mg 1, Witamina E 60 mg 12, cynk 20 mg 4, Kwas foliowy 0,4 mg 0,085 0,1 1 0,8 Glutation 40 mg 8, Selen 0,03 mg 0,0063 0,01-1 0,06 substancje aktywne razem 472,93 mg 100,00 % Składniki Tabela 2 Ilości substancji aktywnych przyjmowanych na dzień 8 % wag. odnośnie masy całkowitej wieloskładnikowego preparatu łącznie z wypełniaczami (przykład) na kapsułkę L-karnityna 440 mg 25,9 L-arginina 250 mg 14,7

9 Składniki EP B1 Ilości substancji aktywnych przyjmowanych na dzień % wag. odnośnie masy całkowitej wieloskładnikowego preparatu łącznie z wypełniaczami (przykład) na kapsułkę Koenzym Q mg 0,9 Witamina E 120 mg 7,1 Cynk 40 mg 2,4 Kwas foliowy 800 µg 0,0471 Glutation 80 mg 4,7 Selen 60 µg 0,00354 Suma substancji aktywnych Pozostałe wypełniacze (nie oddziałują aktywnie) 55,7506 ok. 44,2 Suma Razem 100,0000 [0049] W tabeli 1 dokładnie opisano kompozycję szczególnie skutecznego preparatu złożonego o klinicznie sprawdzonej skuteczności. Preparat złożony ma postać kapsułek, przy czym wewnątrz kapsułki znajdują się aktywne i rozpuszczalne w tłuszczach substancje aktywne w postaci granulatu. [0050] W ten sposób w jednej kapsułce znajduje się więc według tego przykładu 472,93 mg substancji aktywnych. Według tabeli 2 odpowiada to ilości około 56 % wag. w odniesieniu do całkowitej masy zawartości kapsułki. Pozostałe 44% to wypełniacze, przykładowo skrobia, które korzystne są dla technicznej przetwarzalności granulatu. Te techniczne wypełniacze nie mają jednak żadnej skuteczności i żadnego pozytywnego oddziaływania na jakość plemników i w związku z tym nie stanowią żadnych substancji aktywnych w rozumieniu wyżej wymienionych substancji. [0051] W tabeli 1 opisano ponadto procentową kompozycję lub stosunek substancji aktywnych względem siebie w % wag. Glutation ma tu decydujący wpływ na skuteczność preparatu, gdyż dzięki glutationowi dochodzi do dodatkowego wzmocnienia i nakręcenia efektów połączeniowych lub synergicznych przez glutation [0052] W tabeli 1 ponadto w ostatnich dwóch kolumnach podano przedziały zalecanych dziennych dawek oraz zalecane dawkowanie podczas przyjmowania dwóch kapsułek dziennie. 9

10 [0053] Preparaty złożone według wynalazku mogą być w szczególności preparatami i/lub kompozycjami, które przeznaczone są do doustnego przyjmowania przez osobniki męskie należące do rodzaju ssaków, i/lub nadają się jako szeroko rozumiane lecz nieograniczające preparaty lub kompozycje do celów farmaceutycznych, dietetycznych albo weterynaryjnych i/lub jako suplementy diety. Preparat złożony nadaje się więc zarówno do odżywiania ludzi, jak i do pokarmu dla zwierząt. [0054] Pojęcie "źródło czegoś" odnosi się do związku, który nadaje się do przyjmowania, korzystnie przyjmowania ustnego, przez męskiego osobnika należącego do rodzaju ssaków, i który przy takim przyjmowaniu danemu męskiemu osobnikowi udostępnia pożądaną substancję i/lub przekazuje mu ją w sposób biologiczny. [0055] Mianowicie pod pojęciem "źródło witaminy B, a w szczególności kwasu foliowego" należy rozumieć substancję, która powoduje zwiększenie poziomu kwasu foliowego w organizmie albo co najmniej w jego części, obejmującej biologiczny płyn, lecz nie wyłącznie, taki jak krew, osocze i/lub płyn nasienia. Źródłami kwasu foliowego to przykładowo kwas foliowy i jego sole, związki folianów albo wedle wyboru odpowiedniki, prekursory i/lub metabolity kwasu foliowego albo związków folianów albo każda ich odpowiednia kombinacja. Źródło (źródła) kwasu foliowego mogą istnieć w odpowiedniej postaci zredukowanej albo utlenionej, co też jest wiadome dla przeciętnych znawców. Niektóre specyficzne przykłady odpowiednich źródeł kwasu foliowego obejmują postaci mono- lub poliglutaminianów kwasu foliowego, soli i/lub estrów kwasu foliowego i/lub metylowanych pochodnych kwasu foliowego, przykładowo kwasu folinowego albo kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego albo ich żądanej kombinacji. Użyć można też zredukowanej postaci monoglutaminianu. [0056] Pojęcie "źródło cynku" odnosi się do związku, który nadaje się do przyjmowania, korzystnie ustnego przyjmowania, przez męskiego osobnika należącego do rodzaju ssaków, i który po przyjęciu udostępnia temu osobnikowi cynk i/lub przekazuje mu go w sposób biologiczny, w szczególności w postaci jonów Zn 2+. Odpowiednie przykłady takich biologicznie dostępnych źródeł cynku obejmują biologicznie dostępne sole cynku z nieorganicznymi anionami, takimi jak chlorki, węglany albo siarczany, ale także sole cynku z organicznymi anionami, takimi jak mleczany, glukoniany, fruktozofosforany, orotoniany, cytryniany, jabłczany, pirogroninany itp. a także kompleksy cynku z organiczną cząsteczką, taką jak aminokwas albo dwu- lub trzydonorowy związek, czy też każdą odpowiednią ich kombinację. [0057] To samo dotyczy kolejnych substancji, które także mogą istnieć w każdej 10

11 postaci, organicznej, czy też nieorganicznej soli, które w sposób biologiczny udostępniają organizmowi substancje aktywne. [0058] Pod pojęciem "w skutecznych ilościach" należy rozumieć takie ilości, które świadomie i w sposób zamierzony znajdują się w terapeutycznie wystarczających ilościach. Nie obejmuje to nieznacznych zanieczyszczeń, a w szczególności takich bez skutku terapeutycznego. [0059] W celu udowodnienia korzystnych i zaskakujących oddziaływań przeprowadzono badanie. Do badania tego włączono w sumie 40 mężczyzn z długoletnim pragnieniem posiadania dzieci oraz co najmniej 2 patologicznymi spermiogramami w trakcie anamnezy. Pacjenci ci otrzymywali preparat złożony według wynalazku przez okres łącznie 3 miesięcy. Dzienna dawka to 2 kapsułki, co odpowiada takiej ilości substancji aktywnych, co w ostatniej kolumnie tabeli 1. Po czasie przyjmowania wynoszącym 3 miesiące przeprowadzono spermiogram kontrolny. Do tego momentu, można było ocenić 18 pacjentów. [0060] Badanie wykazało następujące jednoznaczne wyniki: [0061] Objętość ejakulatu odnośnie całej grupy wzrosła przeciętnie od 53,1 ml do 66,5 ml. Odpowiada to wzrostowi równemu w sumie 13,4 ml oraz przeciętnemu wzrostowi objętości ejakulatu o 0,74 ml dla każdego pacjenta. Przyrost stwierdzono u 14 spośród 18 pacjentów. [0062] Zagęszczenie plemników wzrosło z 60,7 milionów/ml do 94,5 milionów/ml. Odpowiada to różnicy wynoszącej 33,8 milionów/ml. Wzrost ilości plemników zaobserwowano u 15 spośród 18 pacjentów. Przeciętnie ilość plemników zwiększyła się u każdego pacjenta o 18,8 milionów na mililitr. W wielu poszczególnych przypadkach doszło do wzrostu ilości plemników aż do 620%. [0063] Wskutek przyjmowania preparatu złożonego ilość istotnych, szybko poruszających się komórek nasienia wzrosła w sumie z 17,1% do 34,5%. W związku z tym można mówić o jej podwojeniu. Także tu doszło do poprawy w 15 spośród 18 przypadków. Łączna ruchliwość, czyli szybka ruchliwość i wolna ruchliwość, szybko wzrosła z łącznej wartości 62,2% do 88,7%. Odpowiada to wzrostowi ruchliwych komórek nasienia wynoszącemu prawie 15% dla każdej osoby testowanej. [0064] Udało się uzyskać więcej niż podwojenie ilości niewyróżniających się morfologicznie komórek nasienia odnośnie całej grupy. Przyrost wyniósł 103%. 11

12 [0065] Do tej pory u prawie wszystkich poddanych badaniu uczestników doszło do poprawy wszystkich istotnych parametrów. U 7 spośród 18 uczestników istniejące od lat patologie w spermiogramie unormowały się w takim stopniu, że w diagnozie stwierdzono normozoospermię. Do chwili obecnej doszło do wystąpienia 3 ciąż w ciągu badania. [0066] Preparat złożony powinien być przyjmowany dwa razy dziennie w postaci kapsułki z niewielką ilością płynu przed albo podczas posiłku. Minimalny okres przyjmowania wynosi 3 miesiące, aby pozwolić na optymalizację każdego stadium powstawania plemników. Aczkolwiek preparat złożony może i powinien być przyjmowany dłużej aż do wystąpienia ciąży. [0067] Preparat złożony ma postać zakapsułkowanego granulatu, przy czym materiał kapsułki wyprodukowano z materiałów wyłącznie roślinnych, a w szczególności z celulozy. W związku z tym preparat nadaje się w szczególności dla wegetarian. [0068] W tabeli 3 opisano dalsze substancje aktywne, które można zastosować opcjonalnie, i które dodatkowo wzmacniają działanie synergiczne, w przypadku zastosowania co najmniej jednego z nich. Tabela 3 Inne możliwe składniki Witamina C (kwas askorbinowy) Zalecana ilość [mg] na dzień (przedział) Zalecana ilość [mg] na dzień (przykład) Witamina B 12 (metylokobalamina) 0,1-5 1,25 Witamina B 1 (tiamina) Witamina B 7 (biotyna) 0,5-10 2,5 Żeń-szeń kwas α-liponowy N-acetylocysteina

13 Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat złożony do poprawy jakości nasienia męskiego osobnika obejmujący jako substancje aktywne w skutecznych ilościach: - L-karnitynę - koenzym Q 10, - co najmniej jedną witaminę E, a w szczególności α-tokoferol, - co najmniej jedno źródło cynku, w szczególności siarczan cynku albo chlorek cynku, - co najmniej jedno źródło witaminy B, a w szczególności kwasu foliowego, - co najmniej jedno źródło selenu, - glutation i - L-argininę, lub ich sole. 2. Preparat złożony według zastrz. 1, obejmujący - od 25 do 65 % wag., w szczególności od 35 do 60 % wag., korzystnie od 42 do 55 % wag., L-karnityny, - od 0,5 do 11 % wag., w szczególności od 1 do 6 % wag., korzystnie od 1,5 do 4% wag., koenzymu Q 10, - od 4 do 30 % wag., w szczególności od 7 do 25 % wag., korzystnie od 10 do 16% wag., witaminy E, w szczególności α-tokoferolu, - od 0,5 do 20 % wag., w szczególności od 1 do 15 % wag., korzystnie od 2 do 7% wag., źródła cynku, - od 0,01 do 1 % wag., w szczególności od 0,05 do 0,3% wag., korzystnie od 0,07 do 0,15% wag., witaminy B, w szczególności kwasu foliowego, - od 0,001 do 0,1 % wag., w szczególności od 0,002 do 0,3 % wag., korzystnie od 0,005 do 0,015 % wag., źródła selenu, - od 1 do 25 % wag., w szczególności od 3 do 17% wag., korzystnie od 6 do 13

14 13 % wag., glutationu, EP B1 - od 15 do 45 % wag., w szczególności od 20 do 35% wag., korzystnie od 22 do 29% wag., L-argininy, lub ich soli, przy czym dane procentowe odnoszą się do masy całkowitej wszystkich substancji aktywnych. 3. Preparat złożony według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera skuteczną ilość kwasu liponowego, a w szczególności kwasu α- liponowego, lub jego soli. 4. Preparat złożony według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera kwas liponowy w ilości od 1 do 20 % wag., a w szczególności od 3 do 17 % wag., a korzystnie od 5 do 10 % wag., odnośnie całkowitej masy wszystkich substancji aktywnych. 5. Preparat złożony według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że dodatkowo zawiera skuteczną ilość N-acetylocysteiny (NAC) lub jej soli. 6. Preparat złożony według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera N- acetylocysteinę (NAC) w ilości od 1 do 20 % wag., w szczególności od 3 do 17 % wag., korzystnie od 5 do 10 % wag., odnośnie całkowitej masy wszystkich substancji aktywnych. 7. Preparat złożony według jednego z zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że dodatkowo zawiera skuteczną ilość co najmniej kolejnej witaminy, a w szczególności kwasu askorbinowego, lub jego soli. 8. Preparat złożony według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera kwas askorbinowy w ilości od 4 do 30 % wag., a w szczególności od 7 do 25 % wag., a korzystnie od 10 do 16 % wag., odnośnie całkowitej masy wszystkich substancji aktywnych. 9. Preparat złożony według jednego z zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną kolejną substancję aktywną, wybraną z grupy obejmującej żeń-szeń, witaminy B12 lub metylokobalaminę, tiaminę i/lub biotynę w skutecznych ilościach. 10. Preparat złożony według jednego z zastrz. od 1 do 9, składający się z - ok % wag. L-karnityny - ok. 1,5-1,6 % wag. koenzymu Q10 14

15 - ok % wag. witaminy E, a w szczególności α-tokoferolu, - ok. 4-5 % wag. źródła cynku - ok. 0,08-0,09 % wag. witaminy B, a w szczególności kwasu foliowego - ok. 0,006-0,007 % wag. źródła selenu - ok. 8-9 % wag. glutationu - ok % wag. L-argininy, przy czym dane procentowe odnoszą się do masy całkowitej wszystkich substancji aktywnych. 11. Zastosowanie L-karnityny, koenzymu Q10, co najmniej jednej witaminy E, a w szczególności α-tokoferolu, co najmniej jednego źródła cynku, a w szczególności siarczanu cynku albo chlorku cynku, co najmniej jednej witaminy B, a w szczególności kwasu foliowego, co najmniej jednego źródła selenu, glutationu, argininy oraz ewentualnie kwasu liponowego, acetylocysteiny, lub dalszych substancji aktywnych według jednego z zastrz. od 1 do 10, lub ich soli do wytwarzania preparatu złożonego według jednego z zastrz. od 1 do 10 do leczenia zaburzenia płodności lub niepłodności męskiego osobnika, w szczególności człowieka, do leczenia lub optymalizacji granicznej normozoospermii, do leczenia astenozoospermii,oligozoospermii, teratozoospermii, oligoastenoteratozoospermii, a w szczególności OAT I, OAT II i/lub OAT III, kryptozoospermii, parwisemii i/lub do poprawy jakości nasienia i/lub pogorszonej zdolności kapacytacji. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, które obejmuje co najmniej kolejną witaminę, a w szczególności kwas askorbinowy. 13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że preparat złożony stosuje się doustnie w całkowitej dawce dziennej wynoszącej do 5000 mg, w szczególności ok. 440 mg, L-karnityny, - 5 do 250 mg, w szczególności ok. 15 mg, koenzymu Q 10, - 50 do 1000 mg, w szczególności ok. 120 mg, witaminy E, w szczególności α-tokoferolu, - 5 do 100 mg, a w szczególności ok. 40 mg, źródła cynku, - 0,1 do 1 mg, w szczególności ok. 0,8 mg, witaminy B, w szczególności kwasu foliowego, 15

16 - 0,01 do 1 mg, w szczególności ok. 0,06 mg, źródła selenu, - 10 do 1000 mg, w szczególności ok. 80 mg, glutationu, do 5000 mg, w szczególności ok. 250 mg, L-argininy, przy czym korzystnie dwa razy dziennie aplikuje się po połowie dawki. 16

17 WCZEŚNIEJSZE PUBLIKACJE WYMIENIONE W OPISIE Niniejsza lista publikacji przywołanych przez Zgłaszającego przygotowana jest wyłącznie dla wygody czytelników. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż dołożono wielkiej staranności przy układaniu listy przywołanych publikacji, nie można wykluczyć błędów lub pominięć, a Europejski Urząd Patentowy uchyla się od wszelkiej odpowiedzialności w tym względzie. Literatura nie - patentowa wymieniona w opisie WO A [0014] US B [0015] 17