( 5 4 ) Przeciwbólowy preparat farmaceutyczny

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE95/00760 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W O96/01637, PCT Gazette nr 05/96 (19)PL (11) (13) B1 (51) IntCl7 A61K 31/245 A61K 9/127 A61P 23/02 ( 5 4 ) Przeciwbólowy preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania przeciwbólowego preparatu farmaceutycznego (30)Pierwszeństwo: ,SE, (73) Uprawniony z patentu: ASTRA AKTIEBOLAG, Sodertalje, SE (72) Twórcy wynalazku: Arne Brodin, Sodertalje, SE (43)Zgłoszenie ogłoszono: Anders Carlsson, Sztokholm, SE BUP 11/97 Bengt Herslof, Sztokholm, SE Martin Nicklasson, Sodertalje, SE Lisbeth Rydhag, Enhorna, SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 02/01 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Przeciwbólowy preparat farmaceutyczny zawierający znany nośnik i substancje pomocnicze oraz środek znieczulający, znamienny tym, że zawiera jako środek znieczulający a) 1-40% tetrakainy, a jako substancje pomocnicze b) 1-40% jednego lub większej liczby polarnych lipidów wybranych z grupy obejmującej sfingolipidy i galaktolipidy, c) 60-95% trójacyloglicerolu, d) 0-95% wody, w którym to preparacie wszystkie podane procenty oznaczają procenty wagowe w stosunku co całkowitego ciężaru preparatu farmaceutycznego. 15. Sposób wytwarzania przeciwbólowego preparatu farmaceutycznego zawierającego znany nośnik i substancje pomocnicze oraz środek znieczulający, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą stapia się 60-95% trójacyloglicerolu w zakresie tem - peratur C, odważa się we fiolce 1-40% tetrakainy i jako substancje pomocnicze 1-40% jednego lub większą liczbę polarnych lipidów, stopiony trójacyloglicerol przenosi się do fiolki, po czym mieszaninę dysperguje się w homogenizatorze, w zakresie temperatur C, w czasie 2-4 minut, dodaje się 0-95% wody w ilości wymaganej do utworzenia formy farmaceutycznej do stosowania miejscowego, przy czym wszystkie podane procenty oznaczają procenty wagowe w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu farmaceutycznego, i całość dokładnie się miesza.

2 Przeciwbólowy preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania przeciwbólowego preparatu farmaceutycznego Zastrzeżenia patentowe 1. Przeciwbólowy preparat farmaceutyczny zawierający znany nośnik i substancje pomocnicze oraz środek znieczulający, znamienny tym, że zawiera jako środek znieczulający a) 1-40% tetrakainy, a jako substancje pomocnicze b) 1-40% jednego lub większej liczby polarnych lipidów wybranych z grupy obejmującej sfingolipidy i galaktolipidy, c) 60-95% trójacyloglicerolu, d) 0-95% wody, w którym to preparacie wszystkie podane procenty oznaczają procenty wagowe w stosunku co całkowitego ciężaru preparatu farmaceutycznego. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny lipid zawiera sfingolipid. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny lipid zawiera galaktolipid. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarne lipidy zawiera mieszaninę sfingolipidów i galaktolipidów. 5. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sfingolipid zawiera mieszaninę sfingolipidów o zawartości co najmniej 1% sfingomieliny. 6. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jako galaktolipid zawiera mieszaninę galaktolipidów z zawartością co najmniej 1% digalaktozylodiacyloglicerolu. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawarty w nim trójacyloglicerol jest zdefiniowany procentową zawartością tłuszczu stałego oznaczoną m etodą NMR w fazie stałej, w zakresie temperatur C. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako trójacyloglicerol zawiera frakcję oleju palmowego. 9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako trójacyloglicerol zawiera oleinę z oleju palmowego. 10. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako trójacyloglicerol zawiera stearynę z oleju palmowego. 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 5-10% tetrakainy, 1-10% polarnych lipidów, 50-85% trójacyloglicerolu i 0-20% wody. 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada następujący skład: tetrakaina 10% sfingolipidy z mleka krowiego 1% stearyna z oleju palmowego 69% woda 20%. 13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać maści lub kremu. 14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wprowadzony do plastra. 15. Sposób wytwarzania przeciwbólowego preparatu farmaceutycznego zawierającego znany nośnik i substancje pomocnicze oraz środek znieczulający, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą stapia się 60-95% trójacyloglicerolu w zakresie temperatur C, odważa się we fiolce 1-40% tetrakainy i jako substancje pomocnicze 1-40% jednego lub większą liczbę polarnych lipidów, stopiony trójacyloglicerol przenosi się do fiolki, po czym mieszaninę dysperguje się w homogenizatorze, w zakresie temperatur C, w czasie 2-4 minut, dodaje się 0-95% wody w ilości wymaganej do utworzenia formy farmaceutycznej do stosowania miejscowego, przy czym wszystkie podane procenty oznaczają procenty wagowe w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu farmaceutycznego, i całość dokładnie się miesza. * * *

3 Przedmiotem wynalazku jest przecwibólowy preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania przeciwbólowego preparatu farmaceutycznego. Preparat farmaceutyczny według wynalazku przeznaczony jest do stosowania jako środek miejscowo znieczulający, do użytku zewnętrznego. Krem EMLA jest jedynym produktem dostępnym na rynku dającym znieczulenie nieuszkodzonej skóry. Krem EMLA stosuje się na skórę pod zamknięciem przez 60 minut. W poszukiwaniu środków dających szybsze znieczulenie badano inne środki znieczulające i układy nośników (patrz; Freeman i wsp., Pediatr. Anaesthesia 3,1 2 9 (1993). Dla tetrakainy, starego i dobrze znanego miejscowego leku znieczulającego dokonano kilku zgłoszeń patentowych dotyczących jej różnych postaci farmaceutycznych, między innymi kremu i plastra (Woolfson i McCafferty, publikacja opisu patentowego PCT, WO 88/09169 i Smith i Nephew, publikacja opisu patentowego europejskiego EP ). W publikacji W 088/09169 ujawniono dla kremu tetrakainy czas do początku działania wynoszący około 30 minut a w publikacji EP początek działania plastra tetrakainy około minut. Żadna z tych form nie jest jeszcze dostępna na rynku. W publikacji opisu patentowego PCT, WO 93/19736 jest ujawniona kompozycja farmaceutyczna zawierająca określony układ lipidowy złożony z co najmniej dwóch składników lipidowych, z których przynajmniej jeden jest amfipatyczny i polarny a drugi niepolarny, w której to kompozycji składnikiem aktywnym jest lidokaina. W wynalazku opisanym w tym zgłoszeniu WO 93/19736 pokonano problem słabej bioabsorpcji lidokainy. W publikacji opisu patentowego PCT, WO 94/00127 ujawniono zastosowanie lipidów i form lipidowych do leczenia chorób i zaburzeń skóry i błon śluzowych manifestujących się hiperproliferacją naskórka i zniszczeniem jego funkcji jako bariery biologicznej. W opisie patentowym europejskim, EP opisane są kompozycje kosmetyczne dermatologiczne zawierające pęcherzyki mieszaniny fosfolipidów i glikolipidów. W opisie patentowym francuskim FR ujawniono kompozycję kosmetyczną, w skład której wchodzi sfingomielina z mleka albo z ryb. Opis patentowy japoński JP ujawnia kompozycję sfingolipidową, w której rozwiązano problem przykrego zapachu i zmiany barwy. Uzyskano kompozycję trwałą podczas przechowywania. Taką kompozycję sfingolipidową można użyć jako podstawę kosmetyczną, a także można ją stosować do celów medycznych, np. do stabilizowania emulsji, do zwiększania przenikalności przez skórę i do podobnych celów. Lipidy te są ekstrahowane z mózgów. Na fig. 1 podany jest wykres przedstawiający zawartość stałego tłuszczu w użytym trojacyloglicerolu, według oznaczenia m etodą NMR w fazie stałej. Nieoczekiwanie okazało się, że poruszony powyżej problem, a mianowicie, uzyskanie szybszego początku znieczulenia, można rozwiązać dzięki nowemu preparatowi farmaceutycznemu według wynalazku. Celem wynalazku było zatem uzyskanie nowego, akceptowalnego klinicznie i farmaceutycznie preparatu do opanowywania bólu przez skórę. Dzięki stosowaniu preparatu farmaceutycznego według wynalazku stało się możliwe uzyskanie ulgi w bólu z szybszym początkiem znieczulenia niż w przypadku klasycznych miejscowych środków znieczulających. Inną korzystną cechą preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest to, że w mniejszym stopniu podrażnia skórę niż znane, zewnętrzne preparaty farmaceutyczne do znieczulenia miejscowego. Jeszcze inną zaletą preparatu jest to, że hydroliza związków estrowych, takich jak tetrakaina wydaje się przebiegać znacznie wolniej w pęcherzykach lipidowych niż w formach konwencjonalnych. Przeciwbólowy preparat farmaceutyczny zawierający znany nośnik i substancje pomocnicze oraz środek znieczulający, według wynalazku zawiera jako środek znieczulający a) 1-40% tetrakainy, a jako substancje pomocnicze b) 1-40% jednego lub większej liczby polarnych lipidów wybranych z grupy obejmującej sfingolipidy i galaktolipidy, c) 60-95% trójacyloglicerolu, d) 0-95% wody,

4 w którym to preparacie wszystkie podane procenty oznaczają procenty wagowe w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu farmaceutycznego. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako polarny lipid zawiera sfingolipid. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako polarny lipid zawiera galaktolipid. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako polarne lipidy zawiera mieszaninę sfingolipidów i galaktolipidów. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako sfingolipid zawiera mieszaninę sfingolipidów o zawartości co najmniej 1% sfingomieliny. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako galaktolipid zawiera mieszaninę galaktolipidów o zawartości co najmniej 1% digalaktozylodiacyloglicerolu. W preparacie według wynalazku, korzystnie, zawarty w nim trójacyloglicerol jest zdefiniowany procentową zawartością tłuszczu stałego oznaczoną metodą NMR w fazie stałej, w zakresie temepratur C. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako trójacyloglicerol zawiera frakcję oleju palmowego. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako trójacyloglicerol zawiera oleinę z oleju palmowego. Preparat według wynalazku, korzystnie, jako trójacyloglicerol zawiera stearynę z oleju palmowego. Preparat według wynalazku, korzystnie zawiera 5-10% tetrakainy, 1-10% polarnych lipidów, 50-85% trójacyloglicerolu i 0-20% wody. W szczególnie korzystnym wykonaniu preparat według wynalazku posiada następujący skład: Tetrakaina 10% Sfingolipidy z mleka krowiego 1% Stearyna z oleju palmowego 69%. Szczególnie korzystnie preparat według wynalazku ma postać maści lub kremu, a zwłaszcza jest wprowadzony do plastra. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania przeciwbólowego preparatu farmaceutycznego zawierającego znany nośnik i substancje pomocnicze oraz środek znieczulający, który polega na tym, że jako substancję pom ocniczą stapia się 60-95% trójacyloglicerolu w zakresie temperatur C, odważa się we fiolce 1-40% tetrakainy i jako substancje pomocnicze 1-40% jednego lub większą liczbę polarnych lipidów, stopiony trójacyloglicerol przenosi się do fiolki, po czym mieszaninę dysperguje się w homogenizatorze, w zakresie temperatur C, w czasie 2-4 minut, dodaje się 0-95% wody w ilości wymaganej do utworzenia formy farmaceutycznej do stosowania miejscowego, przy czym wszystkie podane procenty oznaczają procenty wagowe w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu, i całość dokładnie się miesza. Tak więc, ilość tetrakainy zawiera się w zakresie od 1% do 40%, korzystnie od 5 do 10%. Ilość polarnego lipidu wynosi od 1% do 40%, korzystnie do 1% do 10%. Ilość trójacyloglicerolu wynosi od 60% do 95%, korzystnie od 50% do 85%. Woda zawarta w preparacie stanowi od 0% do 95%, korzystnie od 0% do 20%. Wszystkie dane procentowe oznaczają procenty wagowe w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu farmaceutycznego. Znanymi środkami znieczulającymi które ewentualnie mogą być stosowane należą lidokaina, prilokaina, mepiwakaina, lidokaina z prilokaoiną, tetrakaina z lidokainą i ich kombinacje. Jako polarny lipid, korzystnie stosuje się sfingolipid. Taki sfingolipid może należeć do ceramidów, monoheksozyloceramidów, diheksozyloceramidów, sfingomielin, lizosfingomielin, sfingozyn lub innych odpowiednich sfingolipidów lub ich mieszanin. Polarnym lipidem może być również korzystnie galaktolipid. Do korzystnych galaktolipidów należą digalaktozylodiacyloglicerole i monogalaktozyloglicerole. Korzystnie, jako sfingolipid występuje sfingomielina albo produkty pochodzące ze sfingomieliny. Zawartość sfingomieliny ustala się korzystnie metodami chromatograficznymi.

5 Sfingolipid może być ekstrahowany z mleka ssaków, korzystnie z mleka krowiego, z mózgów, z żółtka jaja albo z erytrocytów krwi zwierzęcej, korzystnie z krwi owiec. Sfingolipid może być również syntetyczny albo półsyntetyczny. Taki sfingolipid, będący polarnym lipidem, jest spokrewniony, pod względem składu i struktury z lipidami ludzkiej skóry, zwłaszcza w warstwie naskórka. Uważa, się, że ceramidy będące głównym składnikiem lipidowym tej warstwy, stanowią barierę zewnątrzkomórkową między komórkami naskórka. Uważa się poza tym, że ceramidy powstają na skutek procesów biologicznych zachodzących wewnątrz komórek i m ogą być wynikiem degradacji biochemicznej sfingomielin albo heksozyloceramidów. Zastosowanie sfingolipidu w procesie fa rm a c e u tycznym jest zatem korzystnie z punktu w idzenia zgodności biologicznej tego preparatu z naturalną barierą naskórka. Jako polarny lipid, preparat może również zawierać galaktolipid. Taki galaktolipid może pochodzić z ekstrakcji prawie każdego rodzaju materiału roślinnego zawierającego glikolipid. Korzystnym materiałem roślinnym są nasiona i jądra z ziaren i zbóż, np. z pszenicy, żyta, owsa, kukurydzy, ryżu, prosa i sezamu. Kasza owsiana i gluten pszenicy zawierają duże ilości lipidów, są zatem korzystnym surowcem do ich wytwarzania. Trójacyloglicerol stosowany w niniejszym wynalazku wybiera się korzystnie spośród oleju palmowego albo spośród innych olei naturalnych o podobnej zawartości tłuszczu stałego albo o podobnym zakresie temperatur topnienia. Jeśli wybiera się olej palmowy, wówczas frakcjonuje się handlowy olej palmowy na określone mieszaniny odpowiednich trójacylogliceroli oparte głównie na estrach glicerolu z kwasami palmitynowym, oleinowym i stearynowym. Jest bardzo ważne, aby mieszanina trójacylogliceroli stosowana w preparacie farmaceutycznym miała bardzo wysoką czystość i była wolna od innych glicerydów, takich jak mono- i diacyloglicerole. Czystość tę potwierdza się korzystnie ustalonymi metodami chromatograficznymi, np. metodą chromatografii cienkowarstwowej lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Ponadto jest ważne, aby taka mieszanina trójacylogliceroli spełniała wymagania jakościowe dla substancji pomocniczych do preparatów farmaceutycznych. Do takich wymagań należą np. stopień utlenienia i zawartość wolnych kwasów tłuszczowych. Stosowany trójacyloglicerol może być również syntetyczny lub półsyntetyczny. Frakcje trójacyloglicerolu definiuje się poprzez procentową zawartość tłuszczu stałego oznaczoną metodą NMR w fazie stałej opisaną w VII wydaniu IUPAC w metodzie Tak więc, w zakresie temperatur C frakcje te powinny zawierać od 0 do 50% (wagowo) tłuszczu stałego, korzystnie od 0 do 30% (wagowo), co jest przedstawione na fig. 1. Preparat farmaceutyczny według wynalazku podaje się miejscowo, w postaci maści, kremu albo w postaci plastra. Preparaty farmaceutyczne Preparaty farmaceutyczne według wynalazku wytwarza się przez stapianie trójacyloglicerolu w otwartej łaźni wodnej, w zakresie temperatur C. Następnie odważa się we fiolce środek miejscowo znieczulający i polarny lipid. Trójacyloglicerol stapia się i przenosi do fiolki, po czym mieszaninę dysperguje się w homogenizatorze Ystral z szybkością 1000 obrotów/minutę, w zakresie temperatur C w czasie 2-4 minut. W temperaturze pokojowej podaje się wodę w ilości wymaganej do utworzenia preparatu farmaceutycznego do stosowania miejscowego i całość dokładnie się miesza. W następujących przykładach opisane są szczegółowo preparaty farmaceutyczne według wynalazku. W przykładach 1 - VII i XI użyto sfingolipidy oczyszczone z mleka krowiego, zawierające 60-80% sfingomielin. W przykładzie X zastosowano sfingolipidy oczyszczone z żółtka jaja, zawierające około 98% sfingomieliny. Użyty w przykładzie IX galaktolipid został oczyszczony z owsa.

6 Przykład I Tetrakaina 5% Sfingolipidy z mleka 14,3% Frakcja oleju palmowego 80,7% Przykład II Sfingolipidy z mleka 4% Oleina z oleju palmowego 70% Woda 1% Przykład III Sfingolipidy z mleka 3% Palmoleina 52% Przykład IV Sfingolipidy z mleka 4% Stearyna z oleju palmowego 70% Woda 1% Przykład V Sfingolipidy z mleka 3% Stearyna z oleju palmowego 52% Przykład VI Tetrakaina 10% Sfingolipidy z mleka 1% Stearyna z oleju palmowego 69% Przykład VII Tetrakaina 10% Sfingolipidy z mleka 10% Oleina z oleju palmowego 79% Woda 1% Przykład VIII Tetrakaina 5% Frakcja oleju palmowego 95% Przykład IX Galaktolipidy 22% Stearyna z oleju palmowego 33% Przykład X Tetrakaina 5% Sfingolipidy z żółtka jaja 14,3% Frakcja oleju palmowego 80,7% Przykład XI Sfingolipidy z mleka 22% Stearyna z oleju palmowego 33%

7 Badania biologiczne Badano miejscowe znieczulenie/analgezję w warunkach szczelnego przykrycia (okluzji) zdrowej skóry świnki morskiej zużyciem form lipidowych środków miejscowo znieczulających. Wykorzystano modyfikację metody opisanej po raz pierwszy przez Edith Bulbring i Izabellę Wajda w J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, (1945). Do prób użyto samce świnek m orskich szczepu D unkin-h artley i wadze g. Z grzbietów zwierząt usunięto owłosienie za pomocą depilatora Opilca firmy Hans Schwarzkopf, GmbH, Hamburg, Niemcy. Nagą, gładką skórę umyto mydłem i w odą i zwierzęta trzymano w klatce pod lampą stołową przez około dwie godziny przed doświadczeniem. Drżenie skóry wywoływano przez nakłucie kaniulą22g (Kifa, bez ostrza) albo włóknem von Frey a (4.74) (anesteziometr ciśnieniowy Semmes a-weinstein a). Na środek karku nakładano okrągły kawałek gazy złożony z jednej do ośmiu warstw, wysyconej badanym składem preparatu w cienkiej ochronie plastikowej (4,5 cm2). Ochronę przykrywano plastrem samoprzylepnym Fixomull BDR Beiersdorf AG Hamburg (Niemcy) i cały szczelny opatrunek zabezpieczano bandażem elastycznym. Po upływie określonego czasu stosowania wycierano traktowaną powierzchnię skóry tkaniną i badano oznaki podrażnienia miejscowego. Skórę, która znajdowała się w kontakcie z badanym składem preparatu nakłuwano kaniulą albo włóknem Frey a pod stałym ciśnieniem sześć razy w różnych miejscach i rejestrowano występowanie lub brak odpowiedzi w postaci drżenia skóry na traktowanej powierzchni. Tę procedurę powtarzano w jednakowych odstępach czasu po pięć minut. Ilość nakłuć nie wywołujących drżenia stanowiła wskaźnik stopnia wywierania anestezji lub analgezji. Każdy skład preparatu badano na grupach po dwa, trzy lub sześć zwierząt. Wyniki Dla wszystkich opisanych poniżej badanych składów procent anestezji/analgezji mierzono po czasie 15 minut kontaktu pod opatrunkiem u świnek morskich. Pomimo krótkiego, 15 minutowego czasu kontaktu, bezwodne preparaty zawierające 5% aktywnego leku, tetrakainy, w sfingolipidach i w oleju palmowym dawały około 80% anestezji/analgezji z czasem jej trwania ponad 90 minut (przykład I). Podobna forma zawierająca 5% tetrakainy w oleju palmowym bez sfingolipidów dawała procent anestezji/analgezji wynoszący około 40% i czas trwania znieczulenia poniżej 30 minut (przykład VIII). Przykłady te dowodzą, że obecność sfingolipidów skraca czas do wystąpienia znieczulenia i wydłuża czas trwania tego znieczulenia. Dalsze zwiększanie stężenia tetrakainy do 10% w obecności sfingolipidów, zwiększenie frakcji nasyconego trójacyloglicerolu, stearyny z oleju palmowego i dodanie 20% wody dało w wyniku 100 procentową anestezję/analgezję o długim czasie trwania (przykład VI). Dalsze zwiększanie stężenia tetrakainy do 25% i sfingolipidów do 3%w stearynie z oleju palmowego również zaowocowało wysoką procentowością anestezji/analgezji (przykład IV). Dodanie 20% wody do preparatu farmaceutycznego o składzie podanym w przykładzie IV dało w wyniku 100% anestezję/analgezję o długotrwałym działaniu. W procesie optymalizacji działania leku, ważnymi parametrami są: stopień nasycenia frakcji triacyloglicerolu i zawartość wody w preparacie Użycie lepiej zdefiniowanego sfingolipidu z żółtka jaja, zawierającego około 98% sfingomielin nie zmieniało w drastyczny sposób działania składnika aktywnego (przykład X). W innych przykładach użyto sfingolipidy ekstrahowane z mleka krowiego, zawierające około 60-80% sfingomielin. Tak więc, różnica między sfingolipidami z mleka krowiego i z żółtka jaja nie jest parametrem krytycznym dla działania substancji aktywnej. Porównanie składników parametrów zawierających sfingolipidy z preparatami zawierającymi galaktolipidy wykazało w zasadzie taką samą procentowość anestezji/analgezji przy stałej ilości składnika aktywnego w preparatach. Działanie polarnych lipidów jest podwójne,

8 co oznacza, że skracają one czas do początku działania i czas trwania anestezji/analgezji a ponadto działają jako środek dyspergujący albo stabilizator preparatu. Najlepszym urzeczywistnieniem wynalazku jest w chwili obecnej preparat farmaceutyczny o składzie podanym w przykładzie VI. Wniosek Polarne lipidy m ają co najmniej dwie funkcje w preparatach przeznaczonych do opanowywania bólu przez skórę. Skracają one czas do początku działania i czas trwania anestezji a poza tym są niedrażniące. Są one również skutecznymi stabilizatorami lub środkami dyspergującymi dla preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do znieczulenia przez skórę. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.