Kamila Muraszkowska Znaczenie wąskich gardeł w sieciach białkowych. źródło: (3)

Transkrypt

1 Kamila Muraszkowska Znaczenie wąskich gardeł w sieciach białkowych źródło: (3)

2 Interakcje białko-białko Ze względu na zadanie: strukturalne lub funkcjonalne. Ze względu na właściwości fizyczne: stałe lub chwilowe. Oddziaływanie zachodzi między parą białek lub w kompleksie do kilkuset białek (np. rybosomy). Sieć w postaci grafu nieskierowanego: wierzchołki białka, oddziaływania krawędzie.

3 Polimeraza RNA przykład kompleksu białkowego źródło: (3)

4 Sieci regulacyjne Odzwierciedlenie zależności: czynnik transkrypcyjny białko docelowe. Graf skierowany.

5 Po co badać sieci białkowe? Niektóre odziaływania białek mogą być niepożądane. Znajomość sieci pozwala na modyfikację tych oddziaływań np. za pomocą odpowiednio dobranych molekuł. Np. niektóre oddziaływania przeciwciało antygen. Np. blokowanie wiązania otoczki białkowej wirusa do receptorów komórki. Czyli badanie interakcji białek jest potencjalnym źródłem leków.

6 Wcześniejsze metody badania sieci białkowych Klasyfikacja wierzchołków ze względu na ich stopień. Ważne wierzchołki to te o dużym stopniu (ang.) hub. Wyszukiwanie i badanie motywów (cykli, klik, itp.) Uwzględnianie tylko lokalnej struktury sieci.

7 Betweenness (międzybycie...?) Miara: ilość najkrótszych ścieżek przechodzących przez dany węzeł. Badanie wierzchołków łączących podgrafy o dużej wewnętrznej spójności. Badanie wierzchołków, których usunięcie z dużym prawdopodobieństwem może rozspójnić graf. Uwzględnienie globalnej struktury sieci. Badane wierzchołki wąskie gardła (ang. bottlenecks).

8 Wcześniejsze wyniki badań nad wąskimi gardłami Potwierdzenie, że wąskie gardła są z dużym prawdopodobieństwem ważne dla sieci białkowych drożdży, dżdżownicy i muchy... ALE: w tych sieciach wartość betweenness węzła okazała się ściśle związana z jego stopniem.

9 Klasyfikacja węzłów w sieci źródło: (1)

10 Prównanie znaczenia różnych rodzajów białek w sieciach regulacji i interakcji źródło: (1)

11 Wartości P Miara różnicy między grupą testowaną a kontrolną. N romiar danych. c 0 łączna liczba zaobserwowanych białek o konkretnej własnośći (tutaj znaczeniu). p prawdopodobieństwo znalezienia białka o tej własności w grupie kontrolnej. N P c c 0 = c=c 0 [ N! ] c! N c! pc 1 p N c

12 Wnioski dla sieci regulacyjnych Potwierdzenie znaczenia wąskich gardeł. Duże znaczenie wąskich gardeł zarówno typu hubbottleneck jak i nonhub-bottleneck. Małe znaczenie węzłów typu hub-nonbottleneck mniejsze niż węzłów typu nonhub-nonbottleneck(!) Miara betweenness silniej determinuje znaczenie węzła niż jego stopień.

13 Wnioski dla sieci interakcji Graf nieskierowany brak oczywistego przepływu informacji. Brak narzucających się związków między odległymi węzłami. Porównywalne znaczenie węzłów typu hubbottleneck i nonhub-bottleneck. Małe znaczenie węzłów nonhub-bottleneck. Stopień węzła lepszą miarą znaczenia od wartości betweenness.

14 Transdukcja sygnałów Trasdukcja sygnału proces przekształcania jednego rodzaju sygnału lub bodźca w inny. Ścieżka transdukcji sygnału ciąg reakcji biochemicznych z udziałem enzymów. Można utworzyć sieć interakcji między białkami biorącymi udział w transdukcji sygnału. Sieć jest nieskierowana, ale istnieje wyraźna koncepcja przepływu informacji. Hipoteza: wąskie gardła są ważne w takich sieciach.

15 Interakcje stałe a chwilowe W interakcjach stałych wąskie gardła są łącznikami pomiędzy ważnymi funkcjonalnie kompleksami. W interakcjach chwilowych wąskie gardła słabo oddziałują z różnymi kompleksami w różnych momentach. Hipoteza: wąskie gardła są ważne z większym prawdopodobieństwem w interakcjach stałych niż chwilowych.

16 Zestawy danych do badań MIPS Munich Information Center for Protein Sequences katalog kompleksów. Signal sieć transdukcji sygnałów. Interakcje stałe (stable) kompleksy z MIPS z wyjątkiem 52 białek bez potwierdzonego oddziaływania stałego + wszystkie interakcje tworzące kliki rozmiaru >=5. Interakcje chwilowe (transient) wszystkie interakcje nie tworzące kliki rozmiaru 3 ani większej.

17 Znaczenie węzłów nonhub-bottleneck w różnych typach oddziaływań źródło: (1)

18 Związki między sekwencjami nukleotydów oddziałujących białek Zaobserwowano, że białka będące w interakcji mają podobne sekwencje nukleotydów z większym prawdopodobieństwem niż białka nie będące w interakcji. W szczególności kompleksy białek czesto mają podobne sekwencje nukleotydów. Wąskie gardła leżą pomiędzy kompleksami lub na ich granicy. Potwierdzona hipoteza: wąskie gardła mają relatywnie mniejsze związki w sekwencjach nukleotydów z białkami, z którymi są w interakcji.

19 Porównanie związków kodów genetycznych oddziałujących białek źródło: (1)

20 Podsumowanie Związek między topologią sieci a sekwencjami nukleotydów i znaczeniem jej wierzchołków. Wyraźne rozróżnienie sieci regulacyjnych i interakcji. Podsieci w sieciach interakcji, gdzie wartość betweenness ma rzeczywiste biologiczne implikacje. Badanie węzłów nonhub-bottleneck pozwala znajdować białka kluczowe dla kilku różnych ważnych procesów.

21 Przykład źródło: (1)

22 Źródła (1) Haiyuan Yu, Philip M Kim, Emmett Sprecher,Valery Trifonov, Mark Gerstein: The Importance of Bottlenecks in Protein Networks: Correlation with Gene Essentiality and Expression Dynamics, PLoS Comput Biol April; 3(4): e59 (2)Benjamin A Shoemaker, Anna R Panchenko: Deciphering Protein Protein Interactions. Part I. Experimental Techniques and Databases, PLoS Comput Biol March; 3(3): e42. (3)Uetz, P. & Vollert, C.S.: Protein-Protein Interactions. Encyclopedic Reference of Genomics and Proteomics in Molecular Medicine (ERGPMM), Springer Verlag, Part 16: