Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 1(10) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Rozpuszczalna trombomodulina (stm) - marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 Soluble thrombomodulin (stm) - a molecular marker of endothelial cell injury in children and adolescens with type 1 diabetes Katarzyna Wojtkielewicz, Mirosława Urban, Jadwiga Peczyńska, Barbara Głowińska II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku Adres do korespondencji: Katarzyna Wojtkielewicz, II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, Białystok, kasiawojtkiel@poczta.onet.pl Słowa kluczowe: stm, cukrzyca typu 1, dzieci Key words: stm, type 1 diabetes mellitus, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Miażdżyca rozwija się na tle dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, do której może m. in. w cukrzycy typu 1. Markerem uszkodzenia śródbłonka jest trombomodulina (TM). Po zadziałaniu czynników aterogennych może dochodzić do odłączania rozpuszczalnej frakcji TM (stm) i pojawiania się jej w zwiększonej ilości w surowicy krwi. Cel pracy: Celem tej pracy była próba udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy u dzieci z cukrzycą typu 1 dochodzi do wzrostu stm- jednego z biochemicznych markerów uszkodzenia śródbłonka. Materiał i metody: Badaniem objęto 35 dzieci z cukrzycą typu 1 w wieku 9,9-20,7 lat, z dobrym i średnim wyrównaniem metabolicznym (HbA1c w granicach 5,8-8%), bez przewlekłych powikłań cukrzycowych. Grupę kontrolną stanowiło 17 dzieci zdrowych rówieśników. Stężenie stm oznaczano metodą ELISA. Stężenie cholesterolu całkowitego, HDL i triglicerydów oceniano wykorzystując rutynowe zestawy laboratoryjne, stężenie LDL obliczano na podstawie reguły Friedewalda. U wszystkich badanych określono BMI. Oznaczono również średnie ciśnienie tętnicze krwi na podstawie 24 godzinnego monitorowania RR (ABPM). Z uwagi na wydalanie stm przez nerki badano dodatkowo stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz obliczano klirens kreatyniny. Wyniki: W analizowanej grupie dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1, stwierdzono wyższe stężenie rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny (stm), w stosunku do stężenia u dzieci i młodzieży z grupy kontrolnej (4,06 ± 0,92 vs 3,43 ± 0,4 p<0,05). Stwierdzono również istotnie wyższe stężenie HDL-cholesterolu w grupie badanej. Zauważono dodatnią korelację stm z cholesterolem całkowitym i frakcją LDL. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego, BMI oraz parametrów funkcji nerek. Nie znaleziono również związku stm z płcią i wiekiem. Wnioski: 1. U dzieci z cukrzycą typu 1, w porównaniu do dzieci zdrowych, stwierdzono podwyższony poziom stm w surowicy krwi. 2. Podwyższone stężenie stm w grupie dzieci chorych na cukrzycę może sugerować niedomogę komórek śródbłonka. Vol. 4/2005, Nr 1(10) 19

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-25 Introduction: Endothelial damage is an early step in the patogenesis of atherosclerosis which begines in early childhood after exposure to atherogenic risk factors such as diabetes mellitus. TM- a specific marker of endothelial cell damage, is a transmembranous glycoprotein with anti-coagulant properties. It has a large, extracellular region comprising a thrombin binding site. TM-thrombin complex becomes an activator of protein C which inactivates factor Va and VIIIa and thereby inhibits the blood coagulation cascade. Aim: The aim of the present study was to investigate if plasma concentration of stm is higher in children and adolescens with type 1 diabetes. Materials and methods: We studied 35 diabetic children, (age range 9,9-20,7 years), with good metabolic control, without chronic diabetic complications and 17 normal weigth healthy controls, (age range 12 17,9 years). The concentration of stm was measured by the methodsof ELISA. The concentration of total cholesterol, HDL, triglicerydes were assessed using routine laboratory kits. The concentration of LDL was calculated by means of Friedewald`s formula. We also calculated body mass index (BMI) and measured average blood preasure using ABPM (Arterial Blood Pressure Monitoring). As stm is excreted by the kidney we also measured plasma level of creatynine and its clearance. Results: Plasma concentration of stm in the group with type 1 diabetes mellitus was higher than that in the control group (4,06 ± 0,92 vs 3,43 ± 0,4 p<0,05). Compared with non-diabetic patients, diabetic children had higher plasma concentration of total cholesterol and significantly lower level of HDL-c. In addition significant correlation between stm and total cholesterol and LDL was observed in the diabetic group. We didnot notice differences in blood preasure, BMI and parameters of renal function in study groups. There were no significant assotiations between stm and age or sex. Conclusion: 1. The increased level of stm was reported in children with type 1 diabetic. 2. Higher level of stm in children with diabetes makes us sure that endothelium cells may be damaged in this group. Wstęp Cukrzyca jest chorobą należącą do klasycznych czynników ryzyka miażdżycy. Predysponuje do wcześniejszego wystąpienia groźnych dla życia powikłań sercowo- naczyniowych. Punktem wyjścia rozwijających się zmian miażdżycowych jest dysfunkcja komórek śródbłonka. W początkowym stadium choroby miażdżycowej to właśnie ich powierzchnia staje się czynnikiem prozapalnym i prozakrzepowym zapoczątkowującym kaskadę zjawisk immunologiczno-zapalnych [1] oraz zmian w układzie krzepnięcia prowadzących do rozwoju choroby miażdżycowej. W późniejszej kolejności dochodzi do podśródbłonkowej kumulacji lipidów oraz nasilenia migracji komórek układu immunologicznego (szczególnie makrofagów i limfocytów T) do ściany naczyń krwionośnych. Rola śródbłonka i układu krzepnięcia w tworzeniu zmian miażdżycowych są ze sobą ściśle powiązane i od siebie zależne. Czynniki układu krzepnięcia takie jak aktywatory plazminogenu, trombina, fibryna, produkty degradacji fibryny uczestniczą w modulowaniu czynności komórkowych, w rezultacie czego dochodzi do nasilenia migracji komórek zapalnych do powierzchni śródbłonka, proliferacji komórek mięśni gładkich i odkładania kolagenu w ścianie naczyń krwionośnych [2]. Komórki śródbłonka natomiast syntetyzują i uwalniają wiele czynników układu krzepnięcia -czynnik von Willebranda (vwf), trombomodulinę (TM), tkankowy aktywator plazminogenu (tpa) i inne [2,3]. Cukrzyca jest jednostką chorobową, która przyspiesza rozwój zmian miażdżycowych głównie na drodze bezpośredniego uszkadzającego działania glukozy na komórki śródbłonka, ale również poprzez wpływ produktów wysokoglikozylowanych (AGEs advanced glycation ends products) [4], homocysteiny, wolnych rodników i związków wyskoutlenowanych (np. oxldl). Wielokrotnie w badaniach wcześniejszych wykazano, że jednym z najbardziej swoistych i czułych markerów uszkodzenia śródbłonka jest trombomodulina (TM).[5,6]. TM jest integralną glikoproteiną przezbłonową głównie komórek śródbłonka tętnic, żył i naczyń włosowatych. U osób dorosłych odkryto ją również w niewielkiej ilości na powierzchni komórek mięśni gładkich intimy i medii ściany naczyń, na powierzchni komórek piankowatych [7], trombocytów, megakariocytów. Składa się z 557 aminokwasów podzielonych na 5 domen. Trzy z nich to domeny zewnątrzkomórkowe, domenę czwartą stanowi najbardziej stała pod względem budowy część przezbłonowa, natomiast piątą krótka część wewnątrzkomórkowa tzw. ogon cytoplazmatyczny[7]. Pod wpływem wielu czynników aterogennych, dochodzi do odłączania zewnątrzbłonowego fragmentu, określanego jako frakcja rozpuszczalna TM (soluble TM; stm), od formy endotelialnej i pojawiania się go w surowicy w zwiększonej ilości. 20

3 Wojtkielewicz K. i inni Rozpuszczalna trombomodulina (stm) marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 TM jest jedną z najważniejszych molekuł o właściwościach wazoprotekcyjnych. Odgrywa główną rolę w regulacji procesu krzepnięcia wewnątrznaczyniowego dzięki aktywności przeciwzakrzepowej. Głównym zadaniem TM jest zmiana właściwości trombiny z pro- na przeciwzakrzepową. Trombina po połączeniu z trombomoduliną traci powinowactwo do fibrynogenu, staje się aktywatorem białka C i w obecności białka S jako kofaktora doprowadza do degradacji aktywnego czynnika V i VIII, inaktywacji inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1) [8,9], nasilenia funkcji osłaniającej plazminogen. Ponadto, z uwagi na wysoki stopień glikozylacji domeny D3, podobnie jak inne glikozaminoglikany (heparyna, siarczan heparanu), przyczynia się do aktywacji plazminogenu przez aktywator plazminogenu typu urokinazy [7]. Fizjologiczne i patofizjologiczne znaczenie stm nie jest jeszcze do końca poznane. Z uwagi jednak na zdolność odszczepiania stm przez czynniki zapalne (stanowiące istotne ogniwo w patogenezie miażdżycy) może być uważana za marker uszkodzenia komórek śródbłonka a tym samym wczesny marker choroby miażdżycowej. Cel Celem tej pracy była próba udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy u dzieci z cukrzycą typu 1 dochodzi do wzrostu stm- jednego z biochemicznych markerów uszkodzenia śródbłonka. Materiał i metody Grupę badaną stanowili pacjenci II Kliniki Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku oraz Przyklinicznej Poradni Diabetologicznej. Badaniem objęto 35 dzieci z cukrzycą typu 1, w tym 19 dziewcząt oraz 16 chłopców, w wieku od 9,9 lat do 20,7 lat (średnio 14.25, s.d lat). Czas trwania cukrzycy od 5 miesięcy do 10 lat. Do badań wybrano pacjentów, u których nie stwierdzono klinicznych objawów powikłań cukrzycowych pod postacią nefropatii i retinopatii cukrzycowej oraz nadciśnienia tętniczego, z dobrym i średnim wyrównaniem metabolicznym ( HbA1c 5,8-8%) Grupę kontrolną stanowiło 17 dzieci zdrowych, w tym 8 dziewcząt oraz 9 chłopców, w wieku od 12 lat do 17,9 lat (średnio 14,75 s.d. 2,67 lat), z nieobciążonym wywiadem rodzinnym, co do występowania schorzeń sercowo -naczyniowych. Krew do oznaczeń laboratoryjnych pobierano z żyły odłokciowej, na czczo, po 8-12 godzinnej przerwie nocnej, zawsze przy okazji innych niezbędnych badań. Część do oznaczenia stm została pobrana do probówek zawierających 3,8% cytrynian sodowy w stosunku 1: 10. Krew przez około 10 minut odwirowywana była przy obrotach 3000/min a następnie surowica zamrożona do chwili wykonywania oznaczeń. Stężenie stm oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawu IMUBIND Thrombomodulin ELISA Kit firmy American Diagnostica Inc. dokładnie zgodnie z instrukcją producenta [10-12]. Oceny stężenia cholesterolu dokonano przy użyciu metody enzymatycznej z esterazą i oksydazą cholesterolową, HDL- cholesterolu -metodą bezpośrednią z enzymami modyfikowanymi glikolem polietylenowym a kreatyniny metodą próby ślepej z kondensacją. Stężenie LDL- cholesterolu obliczono z reguły Friedwalda, a klirens kreatyniny wyliczono z wzoru: Filtracja (klirens) = U wszystkich badanych określono średnie ciśnienie tętnicze krwi w dzień i w nocy na podstawie 24 godzinnego monitorowania wartości ciśnienia tętniczego krwi (ABPM) oraz obliczono BMI (kg/m2). Na wykonanie badań uzyskano zgodę Komisji Biotycznej Akademii Medycznej w Białymstoku. Numer zgody: R-I-003/400/2003. Analiza statystyczna Kreatynina w moczu [mg%] x Diureza [ml/min] Kreatynina w surowicy [mg%] Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 5.0. W celu określenia różnic pomiędzy grupami badanymi a grupą kontrolną w przypadku zmiennych spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test-t Studenta. Dla zmiennych niespełniających warunków rozkładu normalnego stosowano test U Manna-Whitney a. Oceny korelacji dokonano za pomocą analizy korelacji liniowej Pearsona. Za istotne statystycznie uznano różnice, dla których p<0,05. 21

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-25 Ryc.1 Stężenie stm w grupie dzieci z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą kontrolną Ryc 1. stm plasma concentration in children with type 1 diabetes and in control group. Tab. I Stężenie parametrów gospodarki lipidowej w grupie z cukrzycą typu 1 i w grupie kontrolnej Tab. I Plasma concentration of lipids in children with type 1 diabetes and in healthy controls Oceniany parametr Grupa badana Grupa kontrolna p Cholesterol (mg/dl) 174,47 ± 34,97 160,06 ± 34,88 ns HDL (mg/dl) 67,60 ± 17,78 57,47 ± 12,24 p<0,05 LDL (mg/dl) 88,51 ± 30,51 83,06 ± 29,5 ns TG (mg/dl) 96,37 ± 45,95 88,82 ± 43,96 ns Tab. II Korelacja stężenia stm z wartościami parametrów gospodarki lipidowej. Tab. II Corelations between stm and lipids Rozpuszczalna trombomodulina (stm) p r Cholesterol (mg/dl) 0,009 0,35 HDL-chol (mg/dl) 0,725 0,05 LDL- chol (mg/dl) 0,007 0,37 TG (mg/dl) 0,158 0,19 Tab. III. Średnie wartości ciśnienia tętniczego oraz wskaźnik BMI w grupie badanej i w grupie kontrolnej. Tab. III. SBP, DBP and BMI in type 1 diabetic patients and controls. Oceniany parametr Grupa badana Grupa kontrolna p Średnie RR skurczowe w dzień (mmhg) 109,17 ± 8,27 111,12 ± 8,73 ns Średnie RR rozkurczowe w dzień (mmhg) 64,46 ± 6,450 65,41 ± 7,22 ns Średnie RR skurczowe w nocy (mmhg) 102,06 ± 7,38 102,47 ± 7,88 ns Średnie RR rozkurczowe w nocy (mmhg) 58,17 ± 6,16 56,71 ± 4,52 ns BMI (kg/m2) 19,94 ± 3,10 20,07 ± 1,95 ns 22

5 Wojtkielewicz K. i inni Rozpuszczalna trombomodulina (stm) marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 Tab. IV Porównanie ocenianych parametrów funkcji nerek w grupie badanej i kontrolnej. Tab. IV Parameters of renal function in type 1 diabetic patients and controls. Oceniany parametr Grupa badana Grupa kontrolna p Kreatynina w surowicy (mg/dl) 0,66 ± 0,13 0,68 ± 0,09 ns Filtracja kłębkowa (ml/min) 116,39 ± 15,78 112,95 ± 17,4 ns Resorpcja (%) 96,55 ± 15,1 99,54 ± 0,41 ns Wyniki W analizowanej grupie dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1, stwierdzono znamiennie wyższe stężenie rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny (stm) w surowicy krwi w stosunku do stężenia u dzieci i młodzieży z grupy kontrolnej (4,06 ng/ml ± 0,92 vs 3,43 ng/ml ± 0,4 p<0,05). (Ryc. 1) Biorąc pod uwagę fakt, iż zaburzenia w gospodarce lipidowej w istotny sposób wpływają na proces aterogenezy, przeanalizowano zachowanie parametrów gospodarki tłuszczowej w obu grupach. W grupie pacjentów z cukrzycą średnie stężenie cholesterolu całkowitego było wyższe niż w grupie kontrolnej jednak nie była to różnica istotna statystycznie (Chol-C: 174,46 mg/dl ± 34,97 vs 160,06 mg/dl ± 34,88; p=0,16). Stwierdzono natomiast, istotne statystycznie wyższe stężenie HDL cholesterolu w grupie badanej (67,5 mg/dl ± 17,78 vs 57,47 mg/dl ± 12,24; p<0,05). Stężenia LDL -cholesterolu i triglicerydów, choć były nieznacznie wyższe w grupie badanej, nie różniły się istotnie. (Tab. I) Przeprowadzono korelację poziomu stm z parametrami gospodarki lipidowej i stwierdzono dodatnią korelację stm z cholesterolem całkowitym i frakcją LDL-cholesterolu. (Tab. II.) Analizując inne czynniki mogące mieć wpływ na proces aterogenezy takie jak ciśnienie tętnicze czy BMI nie stwierdzono istotnych różnic między grupami. (Tab. III) Biorąc pod uwagę fakt, że stm wydalana jest drogą nerek, u dzieci z obu grup oznaczono stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz obliczono klirens kreatyniny. Analizie poddano filtrację kłębkową i resorbcję nie stwierdzając istonych różnic między badanymi grupami. (Tab. IV) Analizując płeć nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu stm w grupie dziewcząt i chłopców. Podobnie nie zaobserwowano różnic w stężeniu stm w zależności od wieku. Dyskusja W swoich badaniach wykazaliśmy, że u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 występuje podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy trombomoduliny, świadczące o dysfunkcji komórek śródbłonka naczyniowego. Doniesienia z piśmiennictwa dotyczące stm w cukrzycy korespondują z wynikami naszej pracy. Wielokrotnie stwierdzano podwyższone stężenie stm w surowicy krwi u chorych na cukrzycę [13]. Badania te w większości obejmowały jednak osoby dorosłe, chorujące na cukrzycę typu 2, często ze współistniejącymi powikłaniami przewlekłymi głównie pod postacią mikroangiopatii [14,15]. Brak jest natomiast podobnych badań oceniających stężenie rozpuszczalnej trombomoduliny w populacji dzieci chorujących na cukrzycę typu 1. Oceniając stężenie stm u pacjentów z cukrzycą szereg autorów wykazało wyraźną korelację stm z klirensem kreatyniny, czyli wyraźny związek wzrostu jej stężenia z objawami nefropatii cukrzycowej. TM w surowicy wydalana jest głównie drogą nerek i każde zaburzenie ich funkcjonowania prowadzi do zwiększenia stężenia stm w surowicy krwi [16]. Hirano i wsp. stwierdzili jednak, że znacznie wyższe jest stężenie stm u pacjentów z nefropatią cukrzycową w porównaniu z jej stężeniem u osób z pierwotną niewydolnością nerek [17,18]. Wynika z tego, że upośledzenie funkcji nerek, nie jest jedyną przyczyną wzrostu stm w surowicy krwi pacjentów chorych na cukrzycę, a odpowiedzialny jest za to również aktywny proces uszkadzania śródbłonka. Wyniki naszej pracy potwierdzają powyższe dane i wskazują, iż cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy, której kluczowym ogniwem patogenetycznym jest uszkodzenie komórek śródbłonka. Co więcej, należy podkreślić, że grupa badana przez nas były to dzieci dobrze i średnio wyrównane, u których nie rozwinęły się jeszcze przewlekłe powikłania cukrzycowe, a jednak u dzieci tych wykazano podwyższone stężenie stm. A zatem wzrost stężenia stm u tych pacjentów prawdopodobnie 23

6 Praca oryginalna może być sygnałem rozpoczynających się powikłań przewlekłych. Zachodzi pytanie, na jakiej drodze dochodzi w cukrzycy do uszkodzenia śródbłonka i odłączania rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny. Proces uszkadzania śródbłonka u pacjentów z cukrzycą odbywa się zarówno na drodze bezpośredniego działania glukozy, jak i poprzez działanie produktów wysokoglikozylowanych (AGEs advanced glycation ends products) [19]. Należy tu również wspomnieć toksyczny wpływ, jaki na komórki śródbłonka wywiera podwyższone stężenie homocysteiny (Hcy). Stwierdzono, że Hcy jest niezależnym czynnikiem wpływającym na wzrost TM u pacjentów z cukrzycą [20]. Badania Hofmana in vitro wskazują, że dodanie Hcy do komórek śródbłonka przyczynia się do zwiększenia stężenia TM w supernatancie, co więcej Hcy przyczynia się do zmniejszenia ekspresji TM endotelialnej [21]. Na tej podstawie można wnioskować, że wzrost TM jest wynikiem uszkadzającego działania Hcy na komórki endotelium, a przy współistnieniu nefropatii cukrzycowej może doprowadzać do rozwoju makroangiopatii. W naszej pracy zbadaliśmy również stężenie homocysteiny i cząstek adhezyjnych u dzieci z cukrzycą, a wzajemne ich korelacje z stm. Interesujące wyniki tych badań będą przedmiotem kolejnej publikacji. Należy wspomnieć również o niszczącym wpływie na komórki śródbłonka czynników wysokooksydowanych, szczególnie oxldl, niedoborze antyoksydantów [22,23], niedoborze kwasu foliowego [24]. We wspomnianych publikacjach dowiedziono, że eliminacja czynników uszkadzających komórki śródbłonka naczyniowego, skutecznie obniża stężenie TM. Podobnie ochronny wpływ na śródbłonek naczyniowy okazał się mieć wysiłek fizyczny. Stwierdzono że po trzymiesięcznym, umiarkowanym wysiłku fizycznym znacznie zmniejsza się stężenie stm w surowicy krwi i poprawia się kondycja śródbłonka naczyniowego [25]. W badaniach wielu autorów donoszono o wzroście stężenia stm wraz z wiekiem [6,26]. W naszych badaniach nie stwierdziliśmy zależności stm od wieku pacjenta ani w grupie badanej ani w grupie kontrolnej. Przyczyną tego może być z jednej strony młody wiek pacjentów, z drugiej zaś- mała rozpiętość wiekowa badanej grupy. W doniesieniach autorów: P. Marckmanna, F. Califano i innych również udowodniono zależność stm od płci ze wskazaniem, że wyższe stężenie stm występuje u mężczyzn [6,27] oraz że wzrasta po okresie menopauzy u kobiet (9). Świadczyć to może pośrednio o wpływie hormonów płciowych na kondycję komórek śródbłonka. W naszej pracy, obejmującej badaniem dzieci i młodzież, zależności takiej nie stwierdziliśmy. Przyczyną tego może być ponownie młody wiek pacjentów często przedpokwitaniowy. Główną przyczyną dysfunkcji śródbłonka wydaje się być uszkadzający wpływ różnych czynników bezpośrednio związanych z chorobą cukrzycową. Na podstawie przeprowadzonych przez nas badań klinicznych można wykluczyć wpływ nieprawidłowej funkcji nerek czy innych czynników ryzyka miażdżycy jak nadciśnienie tętnicze czy otyłość. Nie zanotowaliśmy bowiem istotnych różnic między grupami porównując średnie dobowe wartości ciśnień tętniczych, wskaźnik BMI czy stopień filtracji kłębkowej. W naszej pracy nie stwierdziliśmy również istotnej zależności stm od stężenia HbA- 1c. Przyczyną mogło być wybranie do grupy badanej dzieci dobrze i średnio wyrównanych (HbA- 1C śr=7,6%), bez powikłań cukrzycowych. Analiza grupy dzieci źle wyrównanych metabolicznie, z klinicznymi objawami przewlekłych powikłań cukrzycowych będzie przedmiotem kolejnych badań. Reasumując wyniki uzyskane w niniejszej pracy, należy jeszcze raz podkreślić, iż cukrzyca typu 1 jest istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy. Bezspornie, choroba ta prowadzi początkowo do niedomogi śródbłonka, a w dalszej kolejności do jego uszkodzenia, czego wynikiem jest odłączenie rozpuszczalnej frakcji TM od formy endotelialnej, co z kolei skutkuje upośledzeniem funkcjonowania jednego z głównych układów antykoagulacyjnych (właśnie układu TM/Trombina/Białko C) i na pewno po części odpowiada za stwierdzany w cukrzycy stan nadkrzepliwości. Wyniki tej pracy są sygnałem, że już u dzieci z cukrzycą typu 1, nawet dobrze wyrównanych, bez biochemicznych i klinicznych objawów powikłań przewlekłych, dochodzi do znacznego uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Należy dołożyć zatem wszelkich starań, aby w miarę możliwości wyeliminować, a na pewno ograniczyć narażenie i współwystępowanie u tych chorych innych czynników ryzyka miażdżycy takich jak otyłość czy nadciśnienie tętnicze. Wnioski Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10): U dzieci z cukrzycą typu 1, porównawczo do dzieci zdrowych, stwierdzono podwyższony poziom stm w surowicy krwi. 24

7 Wojtkielewicz K. i inni Rozpuszczalna trombomodulina (stm) marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 2. Podwyższone stężenie stm w grupie dzieci chorych na cukrzycę może sugerować niedomogę komórek śródbłonka, co skłania do podjęcia działań profilaktycznych, w celu zapobieżenia ewentualnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w III-IV dekadzie życia. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Young L. Y., Libby P., Schonbeck U.: Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb. Haemost., 2002:88, 554 [2] Schumacher A., Seljeflot I., Sommervoll L. at al.: Increased levels of endothelial haemostatic markers in patients with coronary heart disease. Thrombosis Research, 2002:1, 25 [3] Maśliński S., Ryżewski J., Zaburzenia przemiany materii-makroskładniki Patofizjologia, PZWL, Warszawa, 1992, 337 [4] Makita Z., Yanagisawa K., Kuwajiama S., at al.: The role of advanced glycosylation end-products in the pathogenesis of atherosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant., 1996:11, 31. [5] Blann A., Farrell A., Picton A., at al.: Relationship between endothelial cell markers and arterial stenosis in peripheral and carotid artery disease. Thrombosis Research, 2000: 97, 209. [6] Marckmann P., Nawroth P., Wahl P., at al.: Diet, gender, and plasma thrombomodulin. Thrombosis Research, 1996:82, 439. [7] Han H.-S., Wu H.-L., Lin B.-T., at al.: Effect of thrombomodulin on plasminogen activation. Fibrynolysis& proteolysis, 2000: 14, 221. [8] Pearson J.D.: Endothelial cell function and thrombosis. Bailliere`s Clinical Haematology, 1999:2, 329. [9] Szczygielska A., Widomska A., Jaraszkiewicz M., Knera P., Muc K.: Blood lipids profile in obese or overweight patients. Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 2003, 58, 343. [10] Esmon N. L.: Thrombomodulin.Seminars in Thrombosis and Hemostasis., 1987:13, 454 [11] Maruyama L., Majerus P.: Runover of thrombin-thrombomodulin complex in cultured human umbilical vein endothelialcells and A549 lung cancer cells: Endocytosis and degradation of thrombin. Journal of Biological Chemistry., 1985:260, [12] Maruyama L., Majerus P., Bel C.: Thrombomodulin found on endothelium of artries, veins, capillaris, and lymphatics, and on syncytiotrophoblast of human placenta. Journal of Cellular Biology., 1985:101, 363. [13] Aso Y., Fujiwara Y., Tayama K. at al: Relationship between soluble thrombomodulin in plasma and coagulation or fibrynolysis in type 2 diabetes. Clinica Chimica Acta., 2000:3012, 135. [14] Revertyer J.L., Reverter J.C., Tassies D. at al.: Thrombomodulin and induced tissue factor expression on monocytes as markers of diabetic microangiopathy: a prospective study on hemostasis and lipoproteins in insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Hematol. 1997:56, 93. [15] Gabat S., Keller C., Kempe H.P., at al.: Plasma thrombomodulin: a marker for microvascular complications in diabets mellitus. Vasa 1996:25, 233. [16] Dohi Y., Ohashi M., Sugiyama M., at al.: Circulating thrombomodulin levels are related to latent progression of atherosclerosis in hypertensive patients. Hypertens. Res., 2003: 26, 479. [17] Rustom R., Leggat H., Tomura H.R., at al.: Plasma thrombomodulin in renal disease: effects of renal function and proteinuria. Clin. Nephrol. 1998:50, 337. [18] Hirano T., Ookubo K., Kashiwazaki K., at al.:vascular endothelial markers, von Willebrand factor and thrombomodulin index, are specifically elevated in type 2 diabetic patients with nephropathy: comparison of primary renal disease. Clinica Chimica Acta. 2000:299,65. [19] Makita Z., Yanagisawa K., Kuwajiama S., at al.: The role of advanced glycosylation end-products in the pathogenesis of atherosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 1996:11,31. [20] Okumura K., Aso Y.: High plasma homocysteine concentration are associated with plasma concentrations of thrombomodulin in patients with type 2 diabetes and link diabetic nephropathy to macroangiopathy. Metabolism 2003:52, [21] Hofmann M.A., Kohl B., Zumbach M.S.: Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care 1998: 21, 841. [22] Morcos M., Borcea V., Isermann B., at al.: Effect of-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 2001:52, 175. [23] Haidara M.A.., Khloussy H., Ammar H., at al.: Impact of a-tocopherol and vitamin C on endothelial markers in rats with streptozotocin- induced diabetes. Med. Sci. Monit. 2004:10, 41. [24] Wiltshire E.J., Gent R., Hirte C., at al.: Endothelial dysfunction relates to folate status in children and adolescens with type 1 diabetes. Diabetes, 2002:51, [25] Rigla M., Fontcuberta J., Mateo J., at al.: Physical training decreases plasma thrombomodulin in type I and type II diabetic patients. Diabetologia, 2001: 44, 693. [26] Komatsumoto S.: Changes in the level of thrombomodulin with aging. Nippon Ronen Igak Zasshi. 1996:33, 512. [27] Califano F.: Clinical importance of thrombomodulin serum levels. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2000:4,