Diagnostyka i leczenie neuropatii amyloidowych

HTML
DOWNLOAD

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Diagnostyka i leczenie neuropatii amyloidowych"

Jerzy Karczewski
6 lat temu
Przeglądów:

1 Diagnostyka i leczenie neuropatii amyloidowych Marta Lipowska Klinika Neurologii Warszawski Uniwersytet Medyczny EURO-NMD

2 Amyloidoza Pozakomórkowe odkładanie się w tkankach i narządach włókienkowego, nierozpuszczalnego białka- amyloidu Różne białka prekursorowe amyloidu znanych około 30 rodzajów białek Białka prekursorowe powstają w procesach nabytych lub genetycznie uwarunkowanych W zależności od rodzaju amyloidu : amyloidozy systemowe ograniczone do jednego narządu (lokalne) Sekijima Y J Neurol Neurosurg Psychiatry Sep;86(9): Real de Asúa D et al. Clin Epidemiol Oct 29;6:369-77

Amyloidoza układowa Nabyta amyloidoza AL (pierwotna) amyloidoza AA (wtórna) Choroba nowotworowa, w której nowotworowy klon plazmocytów wytwarza łańcuchy lekkie immunoglobulin lub ich fragmenty Białko

3 Amyloidoza układowa Nabyta amyloidoza AL (pierwotna) amyloidoza AA (wtórna) Choroba nowotworowa, w której nowotworowy klon plazmocytów wytwarza łańcuchy lekkie immunoglobulin lub ich fragmenty Białko ostrej fazy SAA serum amyloid A powstaje w przebiegu przewlekłych procesów zapalnych: autoimmunologicznych lub infekcyjnych amyloidoza starcza amyloidoza Ab2M. (wtórna) Transterytyna starzeje się - ulega skróceniu i odkłada się głównie w sercu Białko β2-mikroglobulina odkłada się u choryc dializowanych

4 Amyloidoza systemowa epidemiologia Dane dla krajów wysoko rozwiniętych: Szacunkowa zapadalność 1 przypadek na osób/ rok W Polsce ok nowych przypadków/rok Rodzaj amyloidozy AL- pierwotna Białko prekursorowe łańcuchy lekkie immunoglobulin Występowanie ok % AA wtórna białko ostrej fazy SAA 5-10% genetycznie uwarunkowana różne białka, najczęściej transtyretyna 5% starcza transtyretynowa 5% Muchtar E at al. Acta Haematol.2016;135(3): Rowczenio D et al. Hum Mutat Sep;35(9):E Real de Asúa D et al. Clin Epidemiol Oct 29;6:369-77

5 Amyloidoza Choroba wieloukładowa z pogranicza różnych dziedzin: Kardiologia Nefrologia Gastroenterologia Reumatologia Hematologia Choroby zakaźne Neurologia Ale świadomość tej choroby jest niska we wszystkich specjalnościach!

6 Optymalnie : powinno powstać centrum diagnostyki i leczenia amyloidozy

7 W którym typie amyloidozy polineuropatia najczęściej bywa dominującym objawem? FAP-TTR transthyretin familial amyloid polyneuropathyrodzinna amyloidowa polineuropatia transtyretynowa W przebiegu amyloidozy pierwotnej (łańcuchy lekkie Ig) Lachmann HJ et al N Engl J Med Jun 6;346(23): Ando Y et al. Orphanet J Rare Dis Feb 20;8:31.

8 Kiedy neurolog powinien podejrzewać polineuropatię w przebiegu amyloidozy? Powoli postępująca symetryczna polineuropatia czuciowo-ruchowa, w neurografii dominują zmiany aksonalne ORAZ Zajęcie cienkich włókien (ból, temperatura, DYSAUTONOMIA!!!) Współistnienie uszkodzenia innych narządów (serce, nerki, oczy)

9 Rozpoznawanie amyloidozy AL Podejrzenie: pogarszanie stanu ogólnego bez oczywistej przyczyny Niewydolność serek Niewydolność serca, kardiomiopatia przerostowa, hipotonia ortostatyczna Polineuropatia czuciowo-ruchowa Powiększenie wątroby, języka OB, białko monoklonalne z proteinogramie Rozpoznanie amyloidozy AL. wymaga stwierdzenia obecności amyloidu w tkankach oraz wykazania, że amyloid jest złożony z łańcuchów lekkich immunoglobulin Wykład: Amyloidoza AL- perspektywa hematologa Prof. Jędrzejczak,

10 Dziedziczne amyloidozy układowe TTR APOA1 APOA2 transtyretyna Apolipoproteina A1 Apolipopreteina A2 FGA Fibrynogen- - łańcuchy lekkie LYZ GSN B2M CST3 lizozym gelsolina bata2mikroglobulina Cystatyna C Rowczenio D. Hum Mutat Sep;35(9):E

11 Transtyretyna - TTR Białko transportujące tyroksynę i retinol Produkcja: wątroba!!! Ponadto niewielkie ilości: splot naczyniówkowy i siatkówka Tetramer (55kDa) 4 identyczne monomery; struktura b, białko składa się ze 127 aminokwasów Gen na chromosomie 18 4 egzony kodujące znanych jest ponad 120 mutacji TTR najczęstsza mutacja Val30Met Sekijima Y J Neurol Neurosurg Psychiatry Sep;86(9): Ando Y et al. Orphanet J Rare Dis Feb 20;8:31.

12 Schemat powstawania złogów amyloidu w ATTR cząsteczka TTR (tetramer) pofałdowany rozp. monomer wadliwie pofałdowany monomer złogi amyloidu Curr Pharm (30) 3219

13 Obraz kliniczny genetycznie uwarunkowanej ATTR zależy od: rodzaju mutacji TTR (fenotypy neuropatyczne, kardiologiczne, mieszane, o wczesnym/ późnym początku) regionu geograficznego (np. mutacja Val30Met w Portugalii- wczesny i w Szwecji-poźny początek) Wielu innych, nieznanych czynników modyfikujących (niepełna penetracja genu)

14 Rodzinna transtyretynowa polineuropatia amyloidowa ( TTR-FAP, Transthyretin Familial Amyloid Polyneuropathy) Początek w wieku dorosłym od 2-3 dekady życia (do 50rż wczesny, od 50rż późny początek) Dziedziczenie autosomalne dominujące, różny stopień penetracji genu Naturalny przebieg choroby : średnio 7-12 lat do zgonu ogniska endemiczne m.in. Portugalia, Szwecja, Japonia, Brazylia SPORADYCZNIE WYSTĘPUJE NA CAŁYM ŚWIECIE W TYM W POLSCE!!! Conceição I et al. J Peripher Nerv Syst Mar;21(1):5-9. Ando Y et al. Orphanet J Rare Dis Feb 20;8:31.

15 Kiedy podejrzewać polineuropatię w przebiegu amyloidozy transtyretynowej (TTR FAP)? Dodatni wywiad rodzinny Objawy autonomiczne zwykle wcześnie w przebiegu choroby (hipotonia ortostatyczna- zasłabnięcia, zaburzenia potencji i zwieraczowe) Narastające biegunki i ciężkie zaparcia Kardiomiopatia - przerost mięśnia serca, zaburzenia rytmu serca Badanie okulistyczne wtręty w ciele szklistym Niewyjaśniona postępująca utrata masy ciała Obustronny zespół cieśni nadgarstka (zwłaszcza jeśli występuje również innych członków rodziny) Zaburzenia funkcji nerek np. mikroalbuminuria Szybka progresja choroby Brak odpowiedzi na leczenie immunomodulujące Conceição I et al. J Peripher Nerv Syst Mar;21(1):5-9.

17 Adams D et al Curr Opin Neurol Feb;29 Suppl 1:S14-26 Ando Y et al. Orphanet J Rare Dis Feb 20;8:31 Conceição I et al. J Peripher Nerv Syst Mar;21(1):5-9 Diagnostyka TTR-FAP Obraz kliniczny sugerujący FAP Dodatni wywiad rodzinny przyśpiesza znacznie rozpoznanie biopsja tkankowa w poszukiwaniu amyloidu Preferowane biopsje: -tkanka tłuszczowa powłok jamy brzusznej - Ślinianki badanie DNA w kierunku mutacji TTR

18 Adams D et al Curr Opin Neurol Feb;29 Suppl 1:S14-26 Ando Y et al. Orphanet J Rare Dis Feb 20;8:31 Conceição I et al. J Peripher Nerv Syst Mar;21(1):5-9 Diagnostyka TTR-FAP Obraz kliniczny sugerujący FAP Dodatni wywiad rodzinny przyśpiesza znacznie rozpoznanie biopsja tkankowa w poszukiwaniu amyloidu badanie DNA w kierunku mutacji TTR Wyniki fałszywie negatywne Różnicowanie typu amyloidu : trudnodostępne badanie immunohistochemiczne lub spektrometria

19 TTR FAP mechanizmy terapii Supresja produkcji TTR Stabilizacja cząsteczki TTR Degradacja amyloidu uszkodzenie narządów Castano A, 2015 Leczenie objawowe leczenie bólu, dysautonomii, rehabilitacja Przeszczepienie uszkodzonych narządów (serce, nerki)

20 Tafamidis lek stabilizujący cząsteczkę TTR Bulawa Ch. i wsp. PNAS, 2012, 109, 24, 9629

21 Amyloidoza jest chorobą, w której jest możliwe swoiste leczenie KM Alexander et al. 2017

22 TTR-FAP mutacje w Polsce - rok 2013 Val71Ala

23 TTR-FAP mutacje w Polsce 05/2018 Ile73Val Asp38Val Val71Ala Phe33Leu Val30Met Phe33Leu Phe33Leu

24 Nr rodziny mutacja TTR FAP w Polsce Liczba żyjących pacjentów/ etap choroby Leczenie 1 Val71Ala 1 - II/III Przeszczepienie wątroby 2 Asp38Val 1 - III Badanie kliniczne w Niemczech Patisiran Liczba zmarłych pacjentów Val30Met Phe33Leu 1 III 1 - I diflunisal 4? 0 5 Phe33Leu 0 3 NA 6 Phe33Leu 1 - I/II 1 - I tafamidis Ile73Val Liczba nosicieli 6 pacjentów 12 nosicieli

26 Ośrodki, w których są dostępne badania genetyczne genu TTR (grant firmy Pfizer, laboratorium Centogene Rostock, Niemcy) Ile73Val Słupsk Asp38Val Val71Ala Warszawa Phe33Leu Val30Met Katowice Phe33Leu Phe33Leu

Gdański Uniwersytet Medyczny Val71Ala Warszawa WARSZAWA

27 Dostępność w Polsce badań genetycznych genu TTR Asp38Val Ile73Val Słupsk GDAŃSK- Laboratorium Genetyki Klinicznej Gdański Uniwersytet Medyczny Val71Ala Warszawa WARSZAWA Instytut Kardiologii Phe33Leu Val30Met Katowice Phe33Leu Phe33Leu

28 Wnioski Konieczny wzrost świadomości istnienia amyloidozy i jej objawów wśród lekarzy różnych specjalności, w tym neurologów Pacjent z podejrzeniem TTR-FAP badanie genetyczne Wczesne rozpoznanie TTR-FAP, badanie DNA u członków rodziny ( identyfikacja nosicieli!!!) ma istotne znaczenie dla rozpoczęcia leczenia, które jest dostępne w tej jednostce chorobowej. Nosiciele mutacji wymagają starannej obserwacji

Podobne dokumenty

Pacjent z odsiebnym niedowładem

Pacjent z odsiebnym niedowładem Beata Szyluk Klinika Neurologii WUM III Warszawskie Dni Chorób Nerwowo-Mięśniowych, 25-26 maja 2018 Pacjent z odsiebnym niedowładem Wypadanie przedmiotów z rąk Trudności