INICJACJA ELONGACJA TERMINACJA

Transkrypt

1

2

3 INICJACJA ELONGACJA TERMINACJA

4 2007 by National Academy of Sciences Kornberg R D PNAS 2007;104:

5 Struktura chromatyny pozwala na różny sposób odczytania informacji zawartej w DNA. Możliwe staje się ustanowienie specyficznych wzorów ekspresji genów genom DNA Zachowana Informacja Chromatyna Uorganizowana informacja E p i g e n o m (y) Całościwy obraz struktury chromatyny i mechanizmów kontrolujących ją

6

7

8 Dwa podstawowe stany chromatyny Euchromatyna Heterochromatyna dostępna, plastyczna Komórki: macierzyste młode nowotworowe niedostępna, nieplastyczna Komórki: zdeterminowane, zróżnicowane normalne Komórki hematopoetyczne szpiku kostnego Proerytroblast Późny erytroblast Granulocyt Monocyt NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY VOLUME 1 NOVEMBER

9 Izolator Izolator

10

11 Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za procesy epigenetyczne Metylacja DNA Histony: warianty histonowe modyfikacje potranslacyjne Przebudowywanie chromatyny Chromatyna ulega dynamicznym zmianom strukturalnym Niehistonowe białka (PcG i TrX) Niekodujący RNA

12

13 Trawienie chromatyny nukleazą mikrokokalną Chroma tyna Dean Hewish i Leigh Burgoyne w 1973 r. wyizolowali z wątroby szczura nukleazę DNA, którą trawili chromatynę. Po trawieniu otrzymali specyficzny wzór powtarzających się prążków.

14

15

16 Roger Kornberg w 1974 r. zaproponował model budowy nukleosomu, w którym DNA owinięty jest wokół rdzenia histonowego tworząc nukleosom NUKLEOSOM JEST PODSTAWOWĄ JEDNOSTKĄ STRUKTURALNĄ CHROMATYNY Laureat Nagrody Nobla w dziedzinie Chemii w 2006

17 DNA histon H1 histon H2A histon H2B histon H3 histon H4

18

19

20

21 O SAM-CH SAM NH H DNMT Cytozyna O NH CH 5-Metylocytozyna

22

23

24 Cubas et al 1999, Nature 401:

25

26

27

28

29

30

31

32 Zmiana struktury chromatyny Hamowanie oddziaływania czynników białkowych Nowe miejsca wiązania dla czynników białkowych

33 Zmiana dostępności chromatyny dla czynników transkrypcyjnych i polimeraz

34

35 Typowy wzór modyfikacji histonowych na aktywnym transkrypcyjnie genie

36

37

38 Kompleksy remodelujące chromatynę - są zbudowane zazwyczaj z kilkunastu podjednostek - aktywność zależna od ATP - w wyniku ich działania zmienia się sposób oddziaływania pomiędzy histonami, a DNA Kompleksy remodelujące zaangażowane są zarówno w aktywację jak i represję transkrypcji (koaktywatory i korepresory transkrypcji)

39 przesunięcie oktameru histonowego zmiana konformacji nukleosom ATP-zależna przebudowa chromatyny (remodeling) histony rdzeniowe usunięcie oktameru histonowego wymiana histonów w oktamerze Mohrmann & Verrijzer, Biochimica et Biophysica Acta 1681 (2005) 59-73

40

41 Konserwowane funkcje biologiczne kompleksów SWI/SNF: BSH BRM AtBRM SWI3 SWI3 SWP73A SWP73B Regulacja inicjacji oraz elongacji transkrypcji Udział w rekombinacji homologicznej, naprawie DNA Regulacja cyklu komórkowego Regulacja procesów rozwojowych także u roślin Udział w szlakach sygnalizacyjnych uruchamianych przez hormony także u roślin

42

43 Współzależność różnych typów modyfikacji chromatyny Metylacja DNA i potranslacyjne modyfikacje histonów rdzeniowych współzależą od siebie i mogą się wzajemnie indukować. Kompleksy remodelujące chromatynę zazwyczaj zawierają białka rozpoznające modyfikacje histonów oraz metylację DNA. Nieprawidłowe funkcjonowanie systemu modyfikacji chromatyny jest charakterystyczne dla większości nowotworów

44

45 Komórka zdrowa Obszary bogate w geny Geny supresorowe Centromer Heterochromatyna Acetylacja Metylacja Komórka nowotworowa Obszary subtelomerowe Powtórzenia satelitarne Esteller, M., Nature 8: , 2007

46 Nowotwory Głowy i szyi Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Białaczki Nowotwory piersi Nowotwory płuc Nowotwory skóry Nowotwory nerek Neuroblastoma Nowotwory jelita grubego Nowotwory przewodu pokarmowego Nowotwory Jajników cervical Nowotwory prostaty Cancer Res 2009; 69: (21). November 1, 2009

47 Najważniejsze pytania epigenetyki Środowisko Kod epigenetyczny Dziedziczenie epigenetyczne Pamięć komórkowa Los komórki Komórki macierzyste Regeneracja Typ komórki Starzenie, nowotwory Stan prawidłowy/patologiczny Środowisko