Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Transkrypt

1 Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) ang. acute lymphoblastic leukemia Dr n. med. Monika Biernat

2 Definicja Nowotworowy rozrost prekursorowych komórek limfoidalnych (limfoblastów) wywodzących się z linii B lub T Epidemiologia Zachorowalność u dorosłych / / rok 2 szczyty zachorowań: między 15 a 24 rż. oraz > 80rż. Zachorowalność w Polsce nie jest znana

3 Williams Hematology

4 Etiopatogeneza ALL - przyczyny rozwoju ALL - nieznane, - wpływ czynników: genetycznych (?) środowiskowych (?), w tym promieniowania jonizującego, infekcji, związków chemicznych

5 Limfoblast

6 Ostra białaczka (ALL)/chłoniak limfoblastyczny (LBL) obecność małych lub średniej wielkości komórek blastycznych ze skąpą cytoplazmą i umiarkowanie zbitą lub luźną strukturą chromatyny jądrowej w szpiku i krwi węzły chłonne lub struktury pozawęzłowe - pierwotnie rzadko zajęte ALL naciek limfoblastów stanowiący 20% szpiku kostnego LBL naciek limfoblastów stanowiący < 20% szpiku kostnego

7 Klasyfikacja nowotworów układu chłonnego według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) Ostra białaczka/chłoniak lmfoblastyczny z komórek B (B-ALL/LBL), z powtarzalnymi aberracjami genetycznymi ALL z t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 ALL z t(v;11q23); rearanżacja KMT2A ALL z t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 ALL z hyperdiploidią ALL z hypodiploidią ALL z t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH ALL z t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 tymczasowa jednostka: ALL/LBL, BCR-ABL1 like tymczasowa jednostka: ALL/LBL, iamp21 - Ostra białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B, bliżej nieokreślone (ALL/LBL NOS) - - Ostra białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek T tymczasowa jednostka: (ETP) ALL z wczesnych prekursorowych komórek T tymczasowa jednostka: ALL/LBL z komórek NK

8 ALL Ph(+) t(9;22) białko p190 lub p210 właściwości kinazy tyrozynowej % dorośli 40-50% chorych > 60rż. 3% dzieci przejściowo odpowiada na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej złe efekty leczenia jedyna skuteczna terapia - allohsct Ph(-) 75-81% dorośli 97% dzieci Inotuzumab ozogamicin linked to better outcomes than standard chemotherapy for ALL: The INO-VATE ALL trial August 25, 2016 James Roebker and Shaidah Deghan, MSc.

9 Obraz kliniczny ALL Przebieg choroby agresywny Objawy kliniczne wynikające z nacieczenia szpiku kostnego neutropenia zakażenia niedokrwistość osłabienie małopłytkowość skaza krwotoczna Objawy zajęcia tkanek i narządów pozaszpikowych śledziony (splenomegalia) wątroby (hepatomegalia) węzłów chłonnych (limfadenopatia) ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości) śródpiersia (duszność, zespół żyły głównej górnej) jąder (powiększenie)

10 Obraz kliniczny ALL Objawy ogólne gorączka nocne poty utrata mc. Morfologia krwi obwodowej często pancytopenia lub hiperleukocytoza, rzadko prawidłowa liczba WBC obecność komórek blastycznych w rozmazie krwi obwodowej odsetek komórek blastycznych w szpiku kostnym często aktywności LDH

11 Badania diagnostyczne Badanie przedmiotowe i podmiotowe Ocena sprawności chorego - ECOG, WHO, Karnofsky Rozmaz krwi obwodowej (>= 200 komórek) Badania biochemiczne krwi, badanie moczu Badania hemostazy Grupa krwi

12 Badania diagnostyczne Badania obrazowe: -RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej opcjonalnie NMR mózgu, TK klatki piersiowej jamy brzusznej Biopsja aspiracyjna szpiku (>= 500 komórek) -Ocena morfologiczna rozmazu szpiku -Badania immunofenotypowe szpiku lub krwi (diagnoza, choroba resztkowa-mrd) -Badania cytogenetyczne (kariotyp i/lub FISH) (diagnoza, rokowanie) -Badania molekularne (RT-PCR) onkogeny: BCR/ABL t(9;22) szybkie oznaczenie transkryptów p190, p210 MLL-AF4 t(4;11), TEL-AML1, t(12;21), E2A-BPX1, t(1;19), SIL- TAL 1 del(1)

13 Ocena cytometryczna szpiku Rozpoznanie ALL ALL z linii B pre-pre-b ALL (pro-b ALL) common ALL Pre-B ALL Z dojrzałych B Częstość 75% CD19, CD79a, CD22, HLA-DR, TdT CD10, CD19, Cd79a, CD22, HLA-DR, TdT CyIgM, CD10+/-,CD19, CD79a, CD22, HLA-DR, TdT Cy lub s kappa/lambda+ ALL z linii T pro-t ALL pre-t ALL tymocytowa ALL (korowa) ALL z dojrzałych komórek T Częstość 25% cycd3, CD7, CD34+/- cycd3, CD7, CD2+/-, CD34+/- CD1a, scd3+/-, CD7, CD2, CD5, cycd3, CD4, CD8 scd3, CD7, CD2, CD5, cycd3, CD4+/CD8- lub CD4-/CD8+

14 Grupy ryzyka w ALL 1. Grupa ryzyka standardowego 2. Grupa ryzyka wysokiego Klasyczne czynniki ryzyka wysoka leukocytoza > 30 G/L (T-ALL > 100G/L) starszy wiek > 35 lat brak remisji po 4 tygodniach indukcji t(4;11), hipodiploidia Najważniejszy niezależny czynnik prognostyczny - odpowiedż na leczenie:mrd Wszystkie: MRD < 0.1% po 1. indukcji MRD < 0.01% po konsolidacji Przynajmniej jedno: MRD 0.1% po 1. indukcji MRD 0.01% po indukcji i/lub po konsolidacji NR po indukcji 3. Grupa ryzyka bardzo wysokiego t (9;22)- chromosom Philadelphia (Ph) i/lub gen fuzyjny bcr/abl (25%-30% dorosłych z ALL)

15 Etapy leczenia AL Indukcja remisji Konsolidacja Intensyfikacja Leczenie poremisyjne AL pełnoobjawowa Remisja laboratoryjna i kliniczna Przejęcie kontroli nad klonem komórek białaczkowych przez układ immunologiczny 90% prawdopodobieństwa wyleczenia AL Monitorowanie MRD

16 Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej Indukcja remisji 4-8 tygodniowy blok chemioterapii glikokortykosteroidy, antracykliny, winkrystyna, L-asparginaza W ALL Ph (+) - IMATYNIB równolegle z chemioterapią Konsolidacja (intensyfikacja) remisji 8 tygodniowy blok chemioterapii Cyklofosfamid, metotreksat (Mtx), arabinozyd cytozyny (AraC), 6-MP W ALL Ph (+) - IMATYNIB Leczenie poremisyjne HSCT lub chemioterapia podtrzymująca remisję W ALL Ph (+) - IMATYNIB Profilaktyka / leczenie zmian w OUN Dokanałowe podawanie MTx/Ara-C/GKS

17 Kryteria odpowiedzi na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej Całkowita remisja (CR, complete remission) cytologia szpiku: <5% blastów brak blastów we krwi obwodowej brak nacieków pozaszpikowych cechy regeneracji hematopoezy w morfologii k.o.: ANC > 1 G/l, PLT>100G/l Brak remisji (NR, non remission) niespełnienie warunków CR

18 Leczenie za pomocą HSCT w ALL Allo HSCT Wszyscy chorzy posiadający dawcę z wyjątkiem chorych z grupy ryzyka standardowego, z ujemną chorobą resztkową w okresie remisji całkowitej Auto HSCT Chorzy z grupy ryzyka wysokiego i bardzo wysokiego nie posiadający dawcy rodzinnego, u których uzyskano ujemną chorobą resztkową w okresie remisji całkowitej

19 Nawrotowa/ oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna > 80% chorych osiąga CR po intensywnej indukcji Około 20% chorych pierwotnie oporna na chemioterapię ostra białaczka limfoblastyczna > 50% chorych choroba nawrotowa Strategie leczenia Schematy intensywnej chemioterapii z wykorzystaniem Ara-C Immunoterapia (np. blinatumomab) Badania kliniczne

20 Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej nawrotowej/ opornej na leczenie U wszystkich chorych z nawrotem ALL konieczna identyfikacja dawcy komórek krwiotwórczych rodzinnego lub niespokrewnionego Cel leczenia chemioterapią - uzyskanie remisji hematologicznej i natychmiastowe przeprowadzenie allohsct W przypadku konieczności oczekiwania na allohsct z powodu braku dostępnego dawcy, w okresie oczekiwania na transplantację należy powtórzyć wybraną indukcję, o ile uzyskano odpowiedź na przeprowadzone leczenie 1 cyklem.

21 Wyniki leczenia ALL Dorośli remisja całkowita (CR) 90-95% przeżycie wolne od choroby (LFS) 40-60% Dzieci remisja całkowita (CR) 95-99% przeżycie wolne od choroby (LFS) 70-80%

22 Leczenie wspomagające ostrej białaczki limfoblastycznej Profilaktyka/terapia przeciwinfekcyjna Stosowanie G-CSF Profilaktyka/ leczenie zespołu lizy guza Profilaktyka p/wymiotna Hamowanie miesiączkowania Psychoterapia Transfuzje: KKCz gdy Hgb < 8g/dl (filtrowane, napromieniowane) KKP aby liczba plt > 10x 10 G/L, lub > 20 x 10 G/L i dodatkowe czynniki ryzyka