Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Ph-ujemne

Transkrypt

1 Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Ph-ujemne Marta Sobas

2 Nowotwory mieloproliferacyjne Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Dojrzałe komórki Dysplazja Blasty Transformacja do ostrej białaczki szpikowej Wzrost Rzadko Norma (<5%) Rzadka Ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny Obniżone Czasami >=20% - Obniżone Tak <5% lub 5-20% Częsta Chromosom Filadelfia (Ph) Ph (+) Ph (-) Nadpłytkowość samoistna Czerwienica prawdziwa Włóknienie szpiku Przewlekła białaczka szpikowa

3 MPN Ph (-) epidemiologia Średnia wieku: lat Annual rate per ,82 1,5 1,03 1 0,5 0 1,1 0,84 0,47 PMF 0,35 PV ET CML MDS MDS/MPN 1. Titmarsh GJ, et al. Am J Hematol. 2014;89: Sant M, et al. Blood. 2010;116:

4 Mutation Choroba o charakterze klonalnym Wywodząca się z komórki macierzystej Klasyfikacja zgodnie z tym, która linia szpikowa ulega proliferacji. Polycythemia vera (PV) Essential thrombocythemia (ET) Chronic myeloid leukemia Primary myelofibrosis (PMF)

5 Niezależność od cytokin Wzmożona mieloproliferacja DECODE ET Możliwa ewolucja / transformacja. PV. ET ET PV PMF MF wtórna AML

6 MPN Ph(-) etiologia Nadal nieznana Z różną częstością w różnych typach MPN Ph(-), występują mutacje JAK2V617F, JAK2-exon12, CALR, MPL. Istnieją jednak MPN Ph(-) bez obecności żadnej z powyższych mutacji (Triple Negative; TN) PV PMF ET TN??

7 What does JAK2 normally do? MPN that Ph(-) etiologia It is a switch tells blood cells to grow Powyższe mutacje nie są odpowiedzialne za rozwój choroby, a jedynie za niezależną od cytokin, ciągłą aktywację szlaku JAK-STAT JAK2 Stat JAK2 Błona komórkowa Stat Jądro komórkowe Nadmierna i niekontrolowana proliferację jednej lub kilku linii komórkowych P P StatStat Niekontrolowana proliferacja

8 MPN Ph(-) etiologia Istnieją mutacje poprzedzające pojawienie się powyższych mutacji Oprócz zaburzeń genetycznych, dodatkowo zaangażowane są inne czynniki takie jak mikrośrodowisko szpiku, zaburzenia immunologiczne. DZIĘKI TYM ODKRYCIOM, ROZPOCZĘTO BADANIA NAD NOWYMI LEKAMI: - inhibitory JAK (obecnie stosowany ruksolitynib inhibitor JAK1/JAK2) - inne (leki immunomodulujące, hipometylujące, leki anty-fibrotyczne ) - najprawdopodobniej przyszłość terapii MPN to schematy 2-3 lekowe (różne mechanizmy działania)

9 Nadpłytkowość samoistna

10 Przyczyny nadpłytkowości dgn. różnicowa Nadpłytkowość wtórna Niedobór żelaza Przewlekłe choroby zapalne Nowotwory złośliwe Przewlekłe infekcje Leki Stan po-splenektomii Stan po nagłej utracie krwi Zespół mielodysplastyczny (zespół 5q-, anemia syderopeniczna) MPN z nadpłytkowością CML PV MF ET

11 Anizocytoza płytek Różny stopień uziarninowania Agregaty płytkowe Copyright 2018 American Society of Hematology

12 Objawy nadpłytkowości samoistnej 1. Często bezobjawowa, przypadkowa nadpłytkowość w morfologii 2. Zaburzenia zakrzepowe i/lub krwotoczne (czasami) 3. Splenomegalia (brak lub nieznaczna)

13 Wykluczono nadpłytkowość reaktywną? TAK Podejrzenie nadpłytkowości samoistnej Screening mutacji (krew) + Trepanobiopsja szpiku - celem potwierdzenia diagnozy - wykluczenia włóknienia szpiku JAK2V617F+ (50-60%) CALR (20-25%) MPL (4%) Potrójnie ujemni (15%)

14 Terapia Niskie ryzyko powikłań zakrzepowych/krwotocznych (< 60 r.ż., bez wywiadu zakrzepowego): aspiryna (75 mg/dzień) Jeśli wartość płytek > /ul: nie stosować aspiryny (wzrost ryzyka powikłań krwotocznych) wówczas do rozważenia cytoredukcja (interferon, hydroxycarbamid, anagrelid) Chorzy z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych (> 60 r.ż. lub wywiad powikłań zakrzepowych w przeszłości +/- czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego): aspiryna + cytoredukcja (Hydroxycarbamid lub Anagrelid lub Interferon) Ciąża: IFN +/- aspirin +/- heparyna

15 Czerwienica prawdziwa

16 Czerwienica

17 Czerwienica prawdziwa - klinika Incydenty zakrzepowe (żylne i tętnicze), zaburzenia mikrokrążenia (bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie skóry, zaburzenia widzenia, nawracające poronienia) Zmęczenie Świąd (po ciepłej kapieli) Splenomegalia: obecna

18 SZPIK: Panmielopoeza Wzrost wartości Hgb i Htc Możliwa leukocytoza i nadpołytkowość C.Rend.Soc.Biol.44: (1892)

19 JAK2V617F+ (95%), JAK2exon 12 hypercelularity, panmyelopoyesis

20 Czerwienica prawdziwa terapia Htc < 45% + Aspiryna Wiek > 60 r.ż. i/lub wywiad zakrzepicy Ryzyko nieskie Nie Ryzyko wysokie Tak Terapia cytoredukcyjna (Hydroxycarbamid, IFN.) + Aspirin Ciąża: IFN +/- aspiryna +/- heparyna

21 Pierwotne i wtórne włóknienie szpiku

22 Włóknienie szpiku - klinika Biopsja szpiku nasilone włóknienie Dakrocyty Reakcja leukoerytroblastyczna

23 Skale prognostyczne DIPSS, Gangat N et al, J Clin Oncol 2011;29:392-7; DIPSS plus, Passamonti et al, Blood 2010;115: Gangat N et al, J Clin Oncol 2011;29:392-7 IPSS, Cervantes et al, Blood 2009;113: Risk group Low Intermediate Intermediate High >= IPSS DIPSS DIPSS Points 0 Points 0 Points 0

24 OS: 8-11 lat OS: 2-4 lat Ruksolitynib (inhibitor JAK1/JAK2) - hamuje drogę JAK-STAT: Zmniejszenie śledziony Zmniejszenie nasilenie objawów ogólnych Nie leczy choroby podstawowej Po odstawieniu leku: nawrót objawów