NARODOWY PROGRAM ZWALCZANIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH WDROŻENIE PROGRAMU KONTROLI JAKOŚCI W DIAGNOSTYCE OSTREJ BIAŁACZKI U DZIECI

Transkrypt

1 MINISTERSTWO ZDROWIA Akceptuję Minister Zdrowia... Nazwa programu: NARODOWY PROGRAM ZWALCZANIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH Nazwa zadania: WDROŻENIE PROGRAMU KONTROLI JAKOŚCI W DIAGNOSTYCE OSTREJ BIAŁACZKI U DZIECI Dokument programu zdrowotnego przewidzianego do realizacji w roku Wysokość wnioskowanych środków finansowych z budżetu Ministra Zdrowia w roku budżetowym 2007 wynosi zł. Program realizowany na podstawie art. 1 ust.1, w związku z art. 3 pkt 3 ustawy z dnia 1 lipca 2005 roku o ustanowieniu programu wieloletniego Narodowy program zwalczania chorób nowotworowych (Dz. U. Nr 143, poz. 1200).

2 STRESZCZENIE Cel główny: Poprawa wyników leczenia dzieci z ostrą białaczką Cele szczegółowe: Zmniejszenie toksyczności i późnych następstw leczenia. zredukowanie kosztów leczenia Elementy realizacji programu: I etap realizacji programu finansowanie w ramach kontraktu z NFZ. Ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej. 1. Wykonują badania diagnostyczne niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) oraz ostrej białaczki szpikowej (AML) u dzieci, 2. Dokonują stratyfikacji chorych z ALL do 3 grup ryzyka i AML do 2 grup ryzyka. 3. Zgłaszają do Centralnej Bazy danych wszelkie zdarzenia (nawroty, zgony, drugie nowotwory). 4. Regularne przesyłają do Centralnej Bazy formularze dotyczące rozpoznania, odpowiedzi na leczenie, randomizacji, leczenia i toksyczności. 5. Przesyłają do Centralnej Bazy aktualne dane, dotyczące follow-up na koniec każdego roku kalendarzowego. II etap realizacji programu finansowany w ramach programu przez MZ Ośrodki dokonujące centralnej weryfikacji wyników Wykonują badania preparatów przesłanych przez jednostki realizujące I etap programu, i dokonują analizy wyników badań oraz weryfikacji dokonanych stratyfikacji chorych do odpowiednich grup ryzyka. III etap realizacji programu finansowany w ramach programu przez MZ Ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych 1. Prowadzi bazę danych o wszystkich zdiagnozowanych pacjentach z ALL lub AML, rejestrując na bieżąco informacje na temat wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. 2. Organizuje sesje weryfikacyjne z udziałem przedstawicieli ośrodków realizacji I etapu.

3 Środki planowane na realizację programu w 2007 roku PLN (środki bieżące). Spodziewane efekty i korzyści wynikające z potencjalnego wdrożenia programu: Poprawa efektywności leczenia. Obniżenie toksyczności i kosztów leczenia. Uzyskanie bazy danych o bazy danych o wszystkich pacjentach z rozpoznaniem ALL i AML Zmniejszenie liczby błędów diagnostycznych zwiększenie precyzji klasyfikacji poszczególnych pacjentów do grup ryzyka. Możliwa jest poprawa wyników leczenia poprzez zastosowanie bardziej intensywnego leczenia u dzieci z cechami niekorzystnymi rokowniczo. Zwiększenie liczby przypadków całkowitych wyleczeń u dzieci z ALL i AML, u których z dużą wiarygodnością można wykluczyć obecność cech niekorzystnych rokowniczo przy zredukowanej intensywności chemioterapii. ZDEFINIOWANIE PROBLEMU/OKREŚLENIE POTRZEBY W Polsce rozpoznaje się białaczkę u ok. 300 dzieci rocznie, z czego u ok.250 jest to ostra białaczka limfoblastyczna, najczęstszy nowotwór wieku dziecięcego. Rozpoznanie AML stawiane jest u ok dzieci rocznie. W ciągu ostatnich 20 lat kolejno wprowadzano w Polsce szereg bardzo udanych programów klinicznych leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci z (ALL), które pochodziły z oryginalnego programu BFM. Dzięki kolejnym modyfikacjom tego programu szansę na pełne wyleczenie w Polsce ma ponad 90% dzieci z ALL standardowego ryzyka i około 50% dzieci z ALL wysokiego ryzyka W ramach powyższego programu dla oceny skuteczności leczenia wykorzystuje się czułe techniki molekularne: detekcji specyficznych dla ALL rearanżacji genowych gen receptora T komórkowego, gen ciężkich immunoglobin IgH.

4 Wyniki tych badań wykazały, że poziom choroby resztkowej (Minimal Residual Disease, MRD)w określonym momencie czasu może dostarczać bardzo istotnych prognostycznie informacji. Główne niedogodności programu to: olbrzymie obciążenie logistyczne i technologiczne, w odniesieniu do ogromnej liczby pacjentów poddawanych badaniom. Protokół opracowany w roku 1998 w ramach programu przez badawcze grupy AIEOP i BFM eliminował wszystkie definicje grup ryzyka zależnych od wyników wstępnej diagnozy wiek, wstępna leukocytoza, immunofenotyp i opierał nową strategię na odpowiedzi na profazę sterydową i MRD poziom w 5 i 12 tygodniu terapii. Brak odpowiedzi na pytania czy można opierając się na nowej stratyfikacji poprawić wyniki ogólne i zredukować toksyczność poprzez lepsze dostosowanie intensywności leczenia do indywidualnej oceny pacjentów? Do 1983 r. w naszym kraju stosowano różne sposoby leczenia AML i uzyskiwano mniej niż 10% wyleczeń. Później wprowadzono 3 kolejno modyfikowane programy terapeutyczne oparte na doświadczeniach niemieckiej pediatrycznej onkologicznej grupy (BFM). Analiza wyników leczenia uzyskiwanych w ośrodkach Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków (PPGLBC) wg programu ANNL 98 dokonana w 2006 r. wykazała, że ponad 5-letnie przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od niekorzystnych wydarzeń (EFS) i przeżycie wolne od białaczki, wynosiło odpowiednio: 52%, 47% i 63%. Ponad 5- letnie EFS dla dzieci zakwalifikowanych do grupy standardowego ryzyka (SR) i grupy wysokiego ryzyka (HR) wynosiło odpowiednio: 63% i 32%. W celu uzyskania dalszej poprawy wyników terapii AML u dzieci w naszym kraju w 2005 r. wprowadzono oryginalny program Grupy BFM AML-BFM Interim 2004, uwzględniający bardziej precyzyjną stratyfikację do grup ryzyka z wykorzystaniem badań cytogenetycznych i molekularnych. Dla oceny skuteczności leczenia wykorzystuje się czułe techniki molekularne w celu oznaczenia poziomu charakterystycznych dla danego typu AML molekularnych markerów. W ciągu ostatnich 10 lat liczne badania dowiodły, że detekcja nawet niewielkiej liczby komórek nowotworowych (choroby resztkowej - MRD) znamiennie koreluje z wynikami terapii w wielu złośliwych chorobach krwi. W poszczególnych podtypach tych chorób ocena MRD jest ważna dla podejmowania decyzji terapeutycznych.

5 UZASADNIENIE W celu zwiększenia szans na wyleczenie dla dzieci z grupy ALL wysokiego ryzyka, przy jednoczesnym zachowaniu dotychczasowych wyników leczenia u dzieci z ALL standardowego ryzyka konieczna staje się zmiana strategii postępowania, która daje szansę na zmniejszenie toksyczności i kosztów leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci. Polskie ośrodki onkologii dziecięcej podjęły pracę, aby przygotować podobny system stratyfikacji nie potrzebujący jednak zastosowania technik detekcji MRD. Program proponuje nową strategię postępowania w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci, opartą na połączeniu odpowiedzi morfologicznej w 8 dobie leczenia i szpikowej w 15 i 33 dniu leczenia. Doświadczenia wielu krajów europejskich, które wprowadziły taki system wskazują, że zmniejsza to ryzyko błędów diagnostycznych, a równocześnie zwiększa precyzję klasyfikacji poszczególnych pacjentów do grup ryzyka. Zakłada się, że w efekcie realizacja programu może doprowadzić do: poprawy wyników leczenia poprzez zastosowanie bardziej intensywnego leczenia u dzieci z cechami rokującymi niekorzystnie. wyleczenia, przy zredukowanej intensywności chemioterapii, u dzieci z ALL, u których z dużą wiarygodnością można wykluczyć obecność cech rokujacych niekorzystnie, zmniejszenia: poziomu toksyczności leczenia, liczby przypadków późnych następstw leczenia, kosztów leczenia. uzyskania bazy danych wszystkich pacjentów, z uwzględnieniem rejestrowanych na bieżąco wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. W celu zwiększenia szans na wyleczenie dzieci z AML, przede wszystkim z grupy wysokiego ryzyka, również konieczna jest zmiana strategii postępowania, polegająca na bardziej precyzyjnej kwalifikacji do grup terapeutycznych, różniących się specyficznością oraz intensywnością leczenia. Kryteria kwalifikacji do grup ryzyka uwzględniają nie tylko typ białaczki, ale również charakterystyczne zaburzenia cytogenetyczne i molekularne, a także odpowiedź na leczenie indukcyjne oceniane w 15 dniu protokołu oraz rodzaj odnowy szpiku kostnego po wstępnej aplazji (z lub bez odnowy blastycznej). Równoległa analiza wieloczynnikowa z uwzględnieniem poziomów MRD oznaczanych w określonych etapach

6 realizacji terapii (badanie odrębnie finansowane) pozwoli na znalezienie korelacji z innymi czynnikami rokowniczymi, co może w przyszłości wyeliminować potrzebę kosztownego oznaczania MRD. Takie postępowanie pozwoli także na zmniejszenie toksyczności i kosztów leczenia dzieci z ostrą białaczką mieloblastyczną. Utworzona baza danych umożliwi prospektywną rejestrację nowych zachorowań, wpisywania danych pacjenta z uwzględnieniem odnotowywania na bieżąco wszystkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanej odpowiedzi na terapię w poszczególnych etapach programu. Zakłada się, że w efekcie realizacja programu może doprowadzić do: 1 poprawy wyników leczenia w poszczególnych grupach terapeutycznych w grupie wysokiego ryzyka przez zwiększenie intensywności terapii u dzieci z AML i zespołem Downa przy zredukowanej intensywności chemioterapii (obniżenie ryzyka zagrażających życiu powikłań) u pacjentów z białaczką promielocytową przez zastosowanie specyficznej terapii 2 zmniejszenia ryzyka zarówno wczesnych jak i późnych niepożądanych skutków leczenia 3 obniżenia kosztów terapii 4 uzyskania bazy danych wszystkich pacjentów z AML, z uwzględnieniem odnotowywania na bieżąco wszystkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanej odpowiedzi na terapię w poszczególnych etapach programu pozwalającej na dokonanie wiążących analiz. OPIS PROGRAMU Cel główny: Poprawa wyników leczenia dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną oraz ostrą białaczką szpikową poprzez: zastosowanie bardziej intensywnego leczenia u dzieci z cechami niekorzystnymi rokowniczo, zredukowanie intensywności chemioterapii, u dzieci z ALL i AML, u których z dużą wiarygodnością można wykluczyć obecność cech niekorzystnych rokowniczo, Cele szczegółowe: Poprzez dostosowanie intensywności leczenia do indywidualnej oceny pacjentów zmniejszenie toksyczności i późnych następstw leczenia, zredukowanie kosztów leczenia.

7 Środki finansowe przeznaczone na realizację zadania w 2007 roku wynoszą PLN (środki bieżące). Elementy realizacji programu: I etap realizacji programu finansowany w ramach kontraktu z NFZ. Ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej. 1. Wykonują niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji ALL u dzieci badania diagnostyczne, cytomorfologiczne krwi obwodowej w 8 dobie leczenia, oraz szpiku w dobie 15 i 33, badania immunofenotypu komórek białaczkowych oraz badania cytogenetyczne określonych szczegółowo w poniższej tabeli. Cytomorfologia/ Cytochemia BM: MGG, PAS, AcP, MPO, SBB, NACE, ANAE/ANBE ± NaF, PB: CBC & rozmaz (MGG), CSF:liczba komórek (komora) & Cytologia (MGG-barwiony preparat cytospinowy). Cytometria przepływowa BM/PB: Immunofenotyp & DNA index Cytogenetyka BM/PB: Prążki G-wysokiej rozdzielczości, FISH. Genetyka molekularna BM/PB: RT-PCR dla wyselekcjonowanych genów fuzyjnych, (BCR/ABL, MLL/AF4, TEL/MLL1). 2. Dokonują stratyfikacji chorych do 3 grup ryzyka (standardowego -SR, pośredniego - IR i wysokiego - HR). System klasyfikacji opiera się na: a. wieku dziecka w chwili ustalenia rozpoznania, postawienia diagnozy (poniżej 18 lat), b. wstępnej liczbie białych krwinek, c. wczesnej odpowiedzi na leczenie, d. dwóch prognostycznych markerach genetycznych tj. t(9;22) oraz t(4;11) i/lub ich odpowiednikach molekularnych (BCR/ABL i MLL/AF4). 3. Wykonują badania diagnostyczne niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji AML u dzieci, w tym cytomorfologiczne krwi obwodowej i szpiku kostnego oraz badania immunofenotypu komórek białaczkowych i badania cytogenetyczne oraz molekularne. U

8 wszystkich pacjentów w czasie diagnozowania AML konieczne jest wykonanie: kariotypowania komórek białaczkowych metodami cytogenetyki klasycznej oraz przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), pozwalające na analizę kariotypów komórek niedzielących się i wykrywanie anomalii chromosomalnych, zarówno liczbowych jak i strukturalnych genotypowania komórek białaczkowych celem znalezienia markerowego zaburzenia (w obrębie genów FLT3, WT1, AML1/ETO i PMLoraz CBFβ/MYH11). Panel koniecznych badań diagnostycznych i monitorujących powinien być zgodny z wytycznymi określonymi w programie AML-BFM 2004 Interim 4. Dokonują stratyfikacji chorych do 2 grup ryzyka (SR i HR) 5. System klasyfikacji do grup ryzyka opiera się na stwierdzonych cechach choroby i odpowiedzi na leczenie, co przedstawiono w tabeli 2 i Przesyłają do Centralnej Bazy preparaty do powtórnej weryfikacji. 7. Zgłaszają do Centralnej Bazy danych wszelkich zdarzeń (nawroty, zgony, drugie nowotwory). 8. Regularne przesyłają do Centralnej Bazy formularze dotyczące rozpoznania, odpowiedzi na leczenie, randomizacji, leczenia i toksyczności. 9. Przesyłają do Centralnej Bazy aktualne dane, dotyczące follow-up na koniec każdego roku kalendarzowego. Tabela 1. Grupa standardowego ryzyka (SR) wg modyfikacji PPGLB (modyfikacje wpisano boldem i italikiem) Morfologia blastów Cytogenetyka Badania molekularne Odpowiedź na leczenie 2 0 AML FAB M3 t(15;17) PML/RARα Niezależnie, odrębne postępowanie AML w z. Downa Trisomia 21 postać somatyczna/mozaikowa Niezależnie, odrębne postępowanie AML FAB M1/M2 ± t(8;21) AML1/ETO Blasty w dniu 15 5% pałki Auera 1 brak odnowy blastycznej AML FAB M1/M2 z obecnymi pałkami Auera 1 Blasty w dniu 15 5% brak odnowy blastycznej AML FAB M4Eo inv.16 CBFβ/MYH11 Blasty w dniu 15 5% brak odnowy blastycznej 0 W przypadku braku badań cytogenetycznych/morfologicznych konieczne potwierdzenie diagnozy w 2 ośrodkach referencyjnych

9 1 W przypadku stwierdzenia obecności FLT3-ITD należy przenieść pacjenta do grupy HR 2 W przypadku braku danych, stratyfikacji do grupy ryzyka dokonuje się na podstawie morfologii blastów i wyników badań genetycznych Tabela 2. Grupy ryzyka wg modyfikacji PPGLBC Grupa standardowego ryzyka AML FAB M3; t(15;17) AML + zespół Downa AML FAB M1/M2 z pałkami Auera 1 AML FAB M1/M2; t(8;21) 1 Grupa wysokiego ryzyka AML FAB M0 AML FAB M1/M2 bez pałek Auera AML FAB M4Eo 1 ; inv.(16) 1 AML FAB M4 AML FAB M5 AML FAB M6 - AML FAB M7 1 W przypadku stwierdzenia blastów >5% w dniu 15 (od 1 dnia indukcji) lub FLT3-ITD lub odnowy blastycznej po aplazji stwierdzonej w 15 dniu leczenia, pacjenta należy przekwalifikować do grupy HR II etap realizacji programu Ośrodki dokonujące centralnej weryfikacji wyników finansowany przez MZ. Wykonują badania preparatów przesłanych przez jednostki realizujące I etap programu i dokonują analizy wyników badań oraz weryfikacji dokonanych stratyfikacji chorych do odpowiednich grup ryzyka. III etap realizacji programu - finansowany przez MZ. Ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych 1. Prowadzi Centralną Bazę danych o wszystkich zdiagnozowanych pacjentach z ALL lub AML, rejestrują na bieżąco informacje na temat wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. 2. Organizuje sesje weryfikacyjne z udziałem przedstawicieli ośrodków realizacji I etapu. W celu prowadzenia i weryfikacji dokumentacji oraz prowadzenia bazy danych konieczne jest zatrudnienie Menadżera Danych w ośrodku koordynującym program. W Polsce dotychczas takich możliwości nie było i w praktyce tylko w wyjątkowych przypadkach wyniki badań były weryfikowane w innym ośrodku. Populacja badana: Wszystkie dzieci z ostrą białaczką w wieku poniżej 18 lat w momencie rozpoznania:

10 zdiagnozowane w ośrodkach I i II etapu realizacji programu. z diagnozą ALL lub AML spełniającą wszystkie kryteria diagnostyczne określone w programie. Opierając się na danych epidemiologicznych, w Polsce ALL rozpoznaje się u ok. 250 dzieci rocznie i ok dzieci z AML, należy więc przyjąć, że program będzie dotyczył takiej liczby dzieci. Konieczna jest stała, centralna weryfikacja wyników badań cytomorfologicznych krwi obwodowej i szpiku, immunofenotypu oraz cytogenetycznych. Może to być przeprowadzane w kilku, wybranych w drodze konkursu, ośrodkach w Polsce, spełniających wymagania określone w programie i z udziałem osób odpowiedzialnych za te badania w poszczególnych ośrodkach leczących. Dotychczasowe doświadczenia wyraźnie wskazują, że przy niejednoznacznym obrazie często popełniane są pomyłki skutkujące stratyfikacją chorego do niewłaściwej grupy ryzyka. Wskutek tego niektórzy pacjenci są leczeni niepotrzebnie zbyt intensywnie, a inni mogą otrzymać niewystarczającą terapię. Dlatego też w większości krajów Europy Zach. wprowadzono zasadę centralnej weryfikacji wyników badań. Program finansowany jest z budżetu Ministra Zdrowia z części 46 Zdrowie, działu 851 Ochrona Zdrowia, rozdziału Programy polityki zdrowotnej. Program stanowi element Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych. Realizatorzy Programu Ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej oraz wymogi określone w programie. Ośrodek prowadzący Centralną Baza Danych, spełniający standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej oraz wymogi określone w programie. Wymogi dla ośrodków realizujących: I etap realizacji programu finansowany w ramach kontraktu z NFZ. realizuje ośrodek, który prowadzi diagnozowanie i leczenie dzieci z ALL wg standardu ustalonego w programie ALLIC 2002, oraz AML wg standardu ustalonego w programie AML-BFM Interim, a w szczególności są to ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej :

11 Ma możliwość pełnej diagnostyki chorób układu krwiotwórczego u dzieci i młodzieży (cytomorfologicznej, cytochemicznej, immunologicznej, genetycznej). Prowadzi nowoczesną,wysokodawkowaną chemioterapię białaczek oraz monitorowanie pacjentów po zakończonym leczeniu. Posiada odpowiednie warunki lokalowe: sale chorych 1-2 łóżkowe, każda sala z sanitariatem, możliwość zapewnienia pełnego reżimu sanitarnego dla każdego chorego w okresie neutropenii,pomieszczenie z komorą laminarną do przygotowywania cytostatyków lub centralna apteka. Posiada wydzieloną część do leczenia w ramach dziennego pobytu (oddział dzienny) Prowadzi przychodnię przykliniczną umożliwiającą zapenienie ciągłości opieki nad leczonym dzieckiem. Posiada dostęp do pełnej diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej przez całą dobę oraz zabezpieczenie w preparaty krwiopochodne. Ma zapewnioną pełną współpracę w zakresie chirurgii dziecięcej i in.specjalności przez całą dobę. Zatrudnia odpowiednią kadrę fachową z doświadczeniem praktycznym w hematoonkologii dziecięcej, w tym co najmniej 2 lekarzy ze specjalizacją z onkologii i hematologii dziecięcej. oraz Wykonują niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji ALL i AML u dzieci badania diagnostyczne: cytomorfologiczne krwi obwodowej w 0 i 8 dobie leczenia, oraz szpiku w dobie 0, 15 i 33, badania immunofenotypu komórek białaczkowych oraz badania cytogenetyczne określonych szczegółowo w programie. Dokonują stratyfikacji chorych z ALL do 3 grup ryzyka i AML do 2 grup ryzyka. Zgłaszają do Centralnej Bazy danych wszelkie zdarzenia (nawroty, zgony, drugie nowotwory). Regularne przesyłają do Centralnej Bazy formularze dotyczące rozpoznania, odpowiedzi na leczenie, randomizacji, leczenia i toksyczności. Przesyłają do Centralnej Bazy aktualne dane dotyczące follow-up na koniec każdego roku kalendarzowego.

12 II etap programu wykonywanie centralnej weryfikacji danych, w trakcie spotkań weryfikacyjnych i zgodnie ze standardami ALLIC 2002 i AML-BFM Interim. Ośrodki dokonujące centralnej weryfikacji wyników: Wykonują badania preparatów przesłanych przez jednostki realizujące I etap programu, i dokonują analizy wyników badań oraz weryfikacji dokonanych stratyfikacji chorych do odpowiednich grup ryzyka. Ośrodki realizujące ten etap, oprócz wymogów określonych dla I etapu, muszą dysponować laboratorium uznanym przez Polskie Towarzystwo Onkologii i Hematologii Dziecięcej jako referencyjne w danej dziedzinie diagnostycznej: cytomorfologii krwi obwodowej i szpiku, immunofenotypowania białaczek przy pomocy cytometrii przepływowej, lub cytogenetyki białaczek. III etap programu - ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych. Ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych Prowadzi bazę danych o wszystkich zdiagnozowanych pacjentach z ALL lub AML, rejestrując na bieżąco informacje na temat wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. Ośrodek powinien spełniać wszystkie kryteria określone dla etapu I, ponadto powinien to być ośrodek będący miejscem zatrudnienia koordynatora całego programu terapeutycznego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej lub ostrej białaczki szpikowej u dzieci w Polsce. Powinien mieć doświadczenie w zbieraniu danych epidemiologicznych zachorowań na nowotwory w Polsce. Kryteria wyboru w procedurze konkursowej realizatorów II i III etapu programu. - spełnienie wszystkich wymogów określonych powyżej. VIII. Kontynuacja działań podjętych w programie. możliwość kontynuacji zadań przewidzianych w programie przez inne jednostki, po zakończeniu okresu objętego finansowaniem z budżetu MZ, możliwość powtórnego wykorzystania programu.