(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/16 ( ) A61P 2/22 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 20/33 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie agomelatyny do otrzymywania leków przeznaczonych do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/41 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/01 (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Courbevoie, FR PL/EP T3 (72) Twórca(y) wynalazku: BRUNO DELALLEAU, Asnieres-sur-Seine, FR AGNES FABIANO, Ville d'avray, FR MARK MILLAN, Le Pecq, FR ELISABETH MOCAER, Neuilly sur Seine, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Jakobsche PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania agomelatyny czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamidu o wzorze (I): jak też jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, do otrzymania leków przeznaczonych do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych czyli TAG. [0002] Agomelatyna czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid wykazuje tę podwójną szczególną cechę, że jest z jednej strony agonistą wobec receptorów systemu melatoninergicznego, a drugiej strony antagonistą receptora -HT 2C. Te właściwości nadają jej aktywność wobec ośrodkowego systemu nerwowego, a szczególniej w leczeniu depresji wielkiej, depresji sezonowych, zaburzeń snu, chorób sercowo-naczyniowych, chorób systemu trawiennego, bezsenności i zmęczenia związanego do przesunięciami godzinowymi, zaburzeń łaknienia i otyłości. [0003] Agomelatyna, jej wytwarzanie i jej zastosowanie w lecznictwie opisano w patentach europejskich EP i EP [0004] Zgłaszający stwierdził obecnie, że agomelatyna czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid, jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, posiada interesujące właściwości umożliwiające jej zastosowanie do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych. [000] Charakteryzujące się lękiem dużym i bezprzedmiotowym, uogólnione zaburzenia lękowe odpowiadają dokładnie określonym kryteriom i stanowią jednostkę nozograficzną, całkowicie oddzielną ( DSM IV - Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux, 4-te wydanie, American Psychiatric Association). Ta chroniczna choroba pociąga za sobą liczne skojarzone zaburzenia i zwłaszcza dysfunkcje poznawcze, szczególniej zdolności myślenia i wyobrażeń umysłowych, pogorszenie rozumowania, osądu i więc sprawności, ale pociąga za sobą również zaburzenia psychomotoryczne, źródła niezręczności, zdolność reakcji zmniejszoną, a nawet unicestwioną (Wittchen HU i in., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 1 (), 3-364). [0006] Specyfika tych zaburzeń jest poza tym uznana przez urzędy do spraw zdrowia europejskiego i amerykańskiego, które wydały wytyczne opracowania dla cząsteczek zastrzegających specyficznie to wskazanie (Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP) /EWP/4284/02/ Londyn - 20 stycznia Guideline on the clinical investigation for the treatment of medicinal products indicated for Generalized Anxiety Disorder). [0007] Ostatnie badania epidemiologiczne ukazują prewalencję dla tej choroby około do 6% w ogólnej populacji ze wskaźnikiem mogącym osiągać % dla kobiet powyżej 40 lat. Uderzenie tej choroby w kategoriach zdrowia i ekonomii jest więc duże. [0008] Obecnie nie ma leczenia rzeczywiście zadowalającego i uznanego dla uogólnionych zaburzeń lękowych.

3 Benzodiazepiny były długo i pozostały w pewnych krajach leczeniem pierwszej decyzji. Uprzedni stan wiedzy, W0 2006/096434, opisuje zastosowanie flibanseryny w połączeniu z jednym lub kilkoma anksjolitykami do leczenia zaburzeń lękowych. Ujawniono również w WO 200/00262 połączenie zawierające selektywny inhibitor ponownego wychwytu serotoniny i agomelatyny do leczenia depresji, zaburzeń lękowych i innych zaburzeń afektywnych. [0009] Zupełnie niedawno było zalecane podawanie cząsteczek, jak wenlafaksyna, paroksetyna lub escitalopram. Jednakże te różne grupy lecznicze mają związek z powstawaniem licznych efektów wtórnych, z których najczęstszymi są uspokojenie polekowe, uzależnienie od leków, interakcja z alkoholem i wstrząs sercowo-naczyniowyi/lub seksualny nie do pominięcia... [00] Ponadto w większości przypadków przerwanie tego leczenia wyraża się przez pojawienie się zespołu zaprzestania, trudno akceptowanego przez pacjenta. [0011] Tak więc danie do dyspozycji nowego leczenia tej choroby jest koniecznością, jak podkreślają wytyczne CPMP. [0012] Agomelatyna, nowa jednostka chemiczna o nowatorskich właściwościach farmakologicznych, pokazała podczas badań klinicznych, kontrolowanych wobec placebo, skuteczność w epizodzie depresji wielkiej. [0013] Zgłaszający obecnie stwierdził, że agomelatyna przez swe właściwości farmakologiczne, może być stosowana w uogólnionych zaburzeniach lękowych. [0014] Badanie kliniczne, wykonane wobec placebo u pacjentów cierpiących na uogólnione zaburzenia lękowe, pozwoliło ukazać w sposób znaczący, że agomelatyna stworzyła leczenie całkowicie przystosowane do tej choroby. [001] Ponadto, oprócz aktywności obserwowanej w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych, agomelatyna wykazuje dobry profil akceptowalności u pacjentów: w szczególności agomelatyna jest pozbawiona efektów wtórnych, związanych z klasycznymi środkami psychotropowymi. Wśród tych efektów, zespół zaprzestania obserwowany przy przerwaniu leczenia klasycznymi środkami psychotropowymi nie istnieje przy agomelatynie, co ją czyni leczeniem z wyboru w tej chorobie. [0016] Wynalazek dotyczy więc zastosowania agomelatyny, jak też jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, do otrzymania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych. [0017] Wynalazek szczególnie dotyczy zastosowania agomelatyny otrzymanej w postaci krystalicznej II, opisanej w zgłoszeniu patentowym EP , do otrzymania kompozycji farmaceutycznych, przeznaczonych do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych. [0018] Kompozycje farmaceutyczne występują w postaciach nadających się do podawania doustnego, pozajelitowego, przezskórnego, donosowego, doodbytniczego, najęzykowego, a zwłaszcza w postaci preparatów do wstrzyknięć, tabletek, tabletek podjęzykowych, pastylek podjęzykowych, kapsułek żelatynowych, kapsułek, pastylek, czopków, kremów, maści, żelów do skóry itp. [0019] Oprócz agomelatyny kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają jedną lub kilka zaróbek albo podłoży wybranych spośród rozcieńczalników, środków poślizgowych, spoiw, środków rozsadzających, absorbentów, barwników, środków słodzących itp. [0020] Przykładowo i w sposób nieograniczający można wymienić:

4 jako rozcieńczalniki: laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannitol, sorbitol, celulozę, glicerynę, jako środki poślizgowe: krzemionkę, talk, kwas stearynowy i jego sole magnezu i wapnia, glikol polietylenowy, jako spoiwa: krzemian glinu i magnezu, skrobię, żelatynę, tragakant, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową i poliwinylopirolidon, jako środki rozsadzające: agar, kwas alginowy i jego sól sodową, mieszanki musujące. [0021] Użyteczne dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku i ciężaru ciała pacjenta, drogi podawania, charakteru schorzenia oraz ewentualnie skojarzonego leczenia i zawiera się między 1 mg i 0 mg agomelatyny na 24 godziny. [0022] Korzystnie dawka dzienna agomelatyny wyniesie 2 mg dziennie z możliwością zwiększenia do 0 mg dziennie. Kompozycja farmaceutyczna: [0023] Przepis wytwarzania 00 tabletek o dawce 2 mg: N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid 2 g Monowodzian laktozy 62 g Stearynian magnezu 1,3 g Powidon 9 g Bezwodna krzemionka koloidalna 0,3 g Glikolan celulozy sodowy 30 g Kwas stearynowy 2,6 g Badanie kliniczne: [0024] Badanie kliniczne wobec placebo wykonano u 121 pacjentów. Tych 121 pacjentów randomizowano do dwóch równoległych grup i otrzymywali oni albo 2 mg agomelatyny dziennie, albo placebo. Po dwóch tygodniach leczenia i w wypadku niewystarczającej odpowiedzi dawkę zwiększono z podwójną ślepą próbą do 0 mg dla pacjentów z agomelatyną przez system IVRS (Interactive Voice Response System). Pacjenci byli leczeni przez dwanaście tygodni. [002] Skuteczność oceniono za pomocą instrumentów oceny polecanych przez urzędy do spraw zdrowia, zwłaszcza skali lęku Hamiltona (Hamilton M., J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 199, 23, 6-62), lub skali reakcji funkcjonalnej Sheehana (International Clinical Psychopharmacology, 1996, 11, 89-9). Oceniono również profil akceptowalności. [0026] Otrzymane wynikipokazują, że różnica na cały rezultat skali Hamiltona, główne kryterium oceny, między grupą leczoną agomelatyną i grupą z placebo wynosi -3,28 (p=0,040), co odpowiada różnicy istotnej klinicznie i statystycznie. [0027] Badanie pokazuje również dobry profil akceptowalności produktu przez pacjentów, jak też nieobecność zespołu zaprzestania przy przerwaniu leczenia.

5 4 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie agomelatyny czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamidu lub jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, jako jedynej substancji aktywnej, do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że agomelatyna jest otrzymana w postaci krystalicznej II. 3. Kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako jedyną substancję aktywną agomelatynę lub jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, samą lub w połączeniu z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie, do zastosowania do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że agomelatyna jest otrzymana w postaci krystalicznej II.

6 1 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeśli dołożono największej troski do jej zestawienia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i OEB odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie EP A [0003] EP A [0003] [0017] WO A [0008] WO A [0008] Literatura niepatentowa cytowana w opisie DSM IV - Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux. American Psychiatric Association [000] Wittchen HU et al. Arch. Gen. Psychiatry, 1994, tom 1 (), [000] HAMILTON M. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 199, tom 23, 6-62 [002] International Clinical Psychopharmacology, 1996, tom 11, 89-9 [002]