(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/16 (06.01) A61P 2/00 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/11 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie agomelatyny do otrzymywania leków przeznaczonych do leczenia zespołu Smith-Magenisa (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/24 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 11/06 (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Courbevoie, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 Elisabeth Mocaer, Neuilly sur Seine, FR Agnès Fabiano, Verona, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Jakobsche PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania agomelatyny czyli N-[2-(7-metoksy-1- naftylo)etylo]acetamidu o wzorze (I): jak też jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, do otrzymywania leków przeznaczonych do leczenia zespołu Smith-Magenisa. [0002] Agomelatyna czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid wykazuje tę podwójną szczególną cechę, że jest z jednej strony agonistą wobec receptorów systemu melatoninergicznego, a drugiej strony antagonistą receptora -HT 2C. Te właściwości nadają jej aktywność wobec ośrodkowego systemu nerwowego, a szczególniej w leczeniu depresji wielkiej, depresji sezonowych, zaburzeń snu, chorób sercowo-naczyniowych, chorób systemu trawiennego, bezsenności i zmęczenia związanego do przesunięciami godzinowymi, zaburzeń łaknienia i otyłości. [0003] Agomelatynę, jej wytwarzanie i jej zastosowanie w lecznictwie opisano w patentach europejskich EP i EP [0004] Zgłaszający stwierdził obecnie, że agomelatyna czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid, jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, posiada interesujące właściwości umożliwiające jej zastosowanie do leczenia zespołu Smith-Magenisa w połączeniu z acebutalolem. [000] Opisany przez Ann Smith i in. w 1982 (Smith A.C.M. i in, 1986, Am. J. Med. Genet., 24, ), zespół Smith-Magenisa (SMS) jest rzadką chorobą genetyczną, wywołaną mikrodelecją chromosomową. Ta szczególnie ciężka choroba pociąga za sobą, pojawienie się u dzieci zespołu cech dymorficznych, opóźnienia umysłowego, zwłaszcza na poziomie przyswojenia mowy, nadmiernej aktywności z niedoborem uwagi, autoagresji połączonej z ciężkimi zaburzeniami zachowania i snu (Smith A. C. M. i in, 1998, Am. J. Med. Genet., 81, ). [0006] Do tych elementów trzeba dodać utrapienie otoczenia dziecka zetkniętego z chorobą, które nie tylko musi godzić się z utrudnieniami, ale ponadto jest wystawione na ekstremalne warunki życia (nieustannie zakłócone noce, zwiększoną czujność w każdej chwili, agresywność kontrolowanego dziecka..) prowadzące najczęściej do całkowitego rozbicia komórki rodzinnej. [0007] Zachorowalność wynosi 1/2 000 żywych urodzeń. Diagnostyka jest oparta na cechach klinicznych i potwierdzona przez ukazanie delecji chromosomu 17 przez kariotyp o wysokiej rozdzielczości. Ostatnio zostało ukazane odwrócenie dobowego rytmu melatoniny i co byłoby źródłem zaburzeń snu i zaburzeń zachowania (De Leersnyder H., 06, Trends in Endocrinology and Metabolism, 17(7), ). [0008] Gdy nie istnieje leczenie rzeczywiście zadowalające i rozpoznane dla SMS, lekami najczęściej stosowanymi są neuroleptyki, środki nasenne, środki psycho-stymulujące, środki

3 antydepresyjne, antypsychotyczne i karbamazepina do kontrolowania zaburzeń zachowania. To leczenie jest źródłem licznych efektów wtórnych, jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ubytek wagi, dyslipidemie, dysfunkcja seksualna, późne dyskinezy i wstrząs sercowo-naczyniowy (Richelson E. i in., 1999, J. Clin. Psychiatry, 60(), -14; Trenton A.J. i in., 03, CNS Drugs, 17 (), ; Freedman R. i in., 03, New England Journal of Medicine, ). Ponadto to leczenie nie ma żadnego działania wobec braku synchronizacji wydzielania melatoniny, źródła głównych zakłóceń snu i pewnych zaburzeń zachowania, których wpływ jest szczególnie zakłócający dla dziecka i jego rodziny. [0009] Dotąd strategią leczenia braku synchronizacji wydzielania melatoniny jest poranne podawanie antagonistów beta-adrenergicznych (acebutolol, propranolol) dla zablokowania wydzielania endogennego melatoniny związanego z wieczornym podawaniem melatoniny egzogennej (De Leersnyder H. i in., 03, J. Med. Genet., 40, 74-78). Jednakże melatonina pozostaje pozbawiona aktywności wobec zaburzeń zachowania. [00] Tak więc oddanie do dyspozycji nowego leczenia tej choroby sierocej dzieci jest dużym zyskiem. W szczególności opracowanie leczenia pozwalającego na złagodzenie jednocześnie głównych zakłóceń snu i zaburzeń zachowania umożliwia dziecku, jak też jego otoczeniu odnaleźć właściwszą jakość życia. [0011] Zgłaszający obecnie stwierdził, że agomelatyna przez swe farmakologiczne właściwości jest szczególnie dobrze przystosowana do tych wskazań. Agomelatyna istotnie umożliwia jednocześnie działanie na zaburzenia zachowania i ponowną synchronizację zakłóconych rytmów dobowych. Ponadto agomelatyna nie wykazuje żadnej interakcji lekowej i ma optymalny profil akceptowalności: ponad 4000 pacjentów zostało poddanych działaniu agomelatyny w ciągu przeprowadzonych prób klinicznych i można było zaobserwować doskonałą tolerancję kliniczną i biologiczną. [0012] Wynalazek dotyczy więc zastosowania agomelatyny w połączeniu z acebutololem, jak też jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, do otrzymania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia zespołu Smith-Magenisa. [0013] Szczególnie, wynalazek dotyczy zastosowania agomelatyny otrzymanej w postaci krystalicznej II, opisanej w zgłoszeniu patentowym EP , do otrzymania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia zespołu Smith-Magenisa. [0014] Kompozycje farmaceutyczne występują w postaciach nadających się do podawania doustnego, pozajelitowego, przezskórnego, donosowego, doodbytniczego, najęzykowego, a zwłaszcza w postaci preparatów do wstrzyknięć, tabletek, tabletek podjęzykowych, pastylek podjęzykowych, kapsułek żelatynowych, kapsułek, pastylek, czopków, kremów, maści, żelów do skóry. [001] Oprócz agomelatyny i acebutololu kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają jedną lub kilka zaróbek albo podłoży wybranych spośród rozcieńczalników, środków poślizgowych, spoiw, środków rozsadzających, absorbentów, barwników, środków słodzących. [0016] Przykładowo i w sposób nieograniczający można wymienić: jako rozcieńczalniki: laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannitol, sorbitol, celulozę, glicerynę, jako środki poślizgowe: krzemionkę, talk, kwas stearynowy i jego sole magnezu i wapnia, glikol polietylenowy, jako spoiwa: krzemian glinu i magnezu, skrobię, żelatynę, tragakant, metylocelulozę,

4 3 karboksymetylocelulozę sodową i poliwinylopirolidon, jako środki rozsadzające: agar, kwas alginowy i jego sól sodową, mieszanki musujące. [0017] Użyteczne dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku i ciężaru ciała pacjenta, drogi podawania, charakteru schorzenia oraz ewentualnie skojarzonego leczenia i zawiera się między 1 mg i 0 mg agomelatyny na 24 godziny. [0018] Korzystnie dawka dzienna agomelatyny wyniesie 2 mg dziennie z możliwością zwiększenia do 0 mg dziennie. Kompozycja farmaceutyczna: [0019] Przepis otrzymywania 00 tabletek o dawce 2 mg: 1 N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid Monowodzian laktozy Stearynian magnezu Powidon Bezwodna krzemionka koloidalna Glikolan celulozy sodowy Kwas stearynowy 2 g 62 g 1,3 g 9 g 0,3 g 30 g 2,6 g Badanie kliniczne: [00] Badanie rozpoznawcze fazy II przeprowadzono u dziecka wykazującego zespół Smith- Magenisa. Podawano razem agomelatynę 1- mg/kg z acebutololem mg/kg, antagonistą β1 adrenergicznym. Głównymi kryteriami analizy były parametry aktygrafii zarejestrowane w pięciu okresach po 30 kolejnych dni, po 30 dniach leczenia, po 3, i 1 miesiącach leczenia, jak też kwestionariusz Achenbacha pozwalający na ocenę zaburzeń zachowania. Wyniki otrzymane dla agomelatyny ukazują zmniejszenie częstości i czasu trwania nocnych przebudzeń, czemu towarzyszy ograniczenie drzemek dziennych. Główne polepszenie kliniczne zostało stwierdzone przez specjalistę tej choroby u dzieci leczonych agomelatyną: zarejestrowano po raz pierwszy spokojny i głęboki sen, noce mniej rozczłonkowane i późniejsze przebudzenie poranne. Zaobserwowano również rzeczywisty postęp co do zachowania. Te główne efekty przenoszą się na rodziny, które, nawiązując do bardzo pozytywnych skutków leczenia dla życia rodziny, żądały, jako godne współczucia, poszukiwania leczenia. Zastrzeżenia patentowe Zastosowanie agomelatyny czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamidu lub jednego z jej hydratów, postaci krystalicznych, jak też jej soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, w połączeniu z acebutololem, do otrzymywania leku przeznaczonego do leczenia zespołu Smith-Magenisa. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że agomelatyna jest otrzymana w postaci krystalicznej II.

5 4 3. Kompozycje farmaceutyczne zawierające agomelatynę lub jeden z jej hydratów, postaci krystalicznych, jak też jej soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, w połączeniu z acebutololem, z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie, do zastosowania w leczeniu zespołu Smith-Magenisa. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że agomelatyna jest otrzymana w postaci krystalicznej II.. Agomelatyna czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid lub jeden z jej hydratów, postaci krystalicznych, jak też jej soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, w połączeniu z acebutololem, do zastosowania w leczeniu zespołu Smith-Magenisa. 6. Postać krystaliczna II agomelatyny w połączeniu z acebutololem, do zastosowania w leczeniu zespołu Smith-Magenisa.

6 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeśli dołożono największej troski do jej zestawienia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i OEB odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie EP A [0003] EP 1642 A [0003] [0013] Literatura niepatentowa cytowana w opisie 1 2 SMITH A.C.M i in. Am. J. Med. Genet, 1986, tom 24, [000] SMITH, A. C. M i in. Am. J. Med. Genet, 1998, tom 81, [000] DE LEERSNYDER H. Trends in Endocrinology and Metabolism, 06, tom 17 (7), [0007] RICHELSON E. i in. J. Clin. Psychiatry, 1999, tom 60 (), -14 [0008] TRENTON A. J i in. CNS Drugs, 03, tom 17 (), [0008] FREEDMAN R. i in. New England Journal of Medicine, 03, tom 343, [0008] DE LEERSNYDER H i in. J. Med. Genet., 03, tom 40, [0009]