(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 223/16 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/29 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Nowy sposób syntezy iwabradyny i jej soli addycyjnych z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 13/26 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/ (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Suresnes, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JEAN-LUC RENAUD, Bieville-Beuville, FR NICOLAS PANNETIER, Caen, FR SYLVAIN GAILLARD, Caen, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR LUCILE VAYSSE-LUDOT, Saint-Wandrille-Rancon, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Jakobsche PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis EP B1 [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy iwabradyny o wzorze (I): czyli 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7-ylo]}(metylo)amino]propylo}-7,8-dimetoksy-1,3,4,- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-onu, jego soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie i ich hydratów. [0002] Iwabradyna, jak też jej sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a szczególniej jej chlorowodorek, posiadają bardzo interesujące właściwości farmakologiczne i lecznicze, zwłaszcza właściwości zwalniające czynność serca, które czynią te związki przydatne w leczeniu lub zapobieganiu różnym sytuacjom klinicznym niedokrwienia mięśnia sercowego, takim jak dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego i związane z tym zaburzenia rytmu, jak też w różnych chorobach obejmujących zaburzenia rytmu, zwłaszcza nadkomorowe oraz w niewydolności serca. [0003] Wytwarzanie i zastosowanie w lecznictwie iwabradyny i jej soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a szczególniej jej chlorowodorku, opisano w patencie europejskim EP Niestety droga syntezy iwabradyny opisana w tym patencie prowadzi do oczekiwanego produktu z wydajnością tylko 1%. [0004] Inna droga syntezy iwabradyny, oparta na reakcji aminowania redukcyjnego, została opisana w patencie europejskim EP [000] Aminowanie redukcyjne stanowi uprzywilejowaną drogę dojścia do wytwarzania amin. Ponieważ nie wymaga wydzielania utworzonej pośredniej iminy, ta reakcja sprzęgania między aldehydem i aminą w obecności reduktora jest szeroko stosowana do syntezy cząsteczek badanych w dziedzinie farmacji lub agrochemii, jak też w inżynierii materiałowej. [0006] Protokoły doświadczalne typowo opracowane do wykonania aminowania redukcyjnego polegają na: albo użyciu ilości stechiometrycznych donorów wodorków, takich jak borowodorki (NaBH 4, NaBH 3 CN albo NaBH(OAc) 3 ), albo uwodornieniu katalitycznym. [0007] Zastosowanie donorów wodorków generuje wiele odpadów i reagenty w nich stosowane są toksyczne same w sobie. [0008] W wypadku uwodornienia katalitycznego, reduktorem jest wodór cząsteczkowy, co przedstawia pewną korzyść ekologiczną. Synteza opisana w patencie EP postępuje tą drugą drogą. [0009] W istocie, patent EP opisuje syntezę chlorowodorku iwabradyny ze związku o wzorze (II):

3 który poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego w obecności wodoru i katalizatora palladowego, aby doprowadzić do związku o wzorze (III): 2 Który, bez wyodrębnienia, poddaje się reakcji, w obecności wodoru i katalizatora palladowego, ze związkiem o wzorze (IV): aby doprowadzić do iwabradyny o wzorze (I) w postaci chlorowodorku. [00] Niedogodnością tej drogi syntezy jest stosowanie katalizatora palladowego. [0011] Pallad, tak jak rod, ruten lub iryd, metale również używane do katalizowania reakcji aminowania redukcyjnego, jest metalem szlachetnym, którego ograniczona dostępność i w związku z tym wysoka cena, jak też toksyczność ograniczają korzyści. [0012] Europejski patent opisuje sposób syntezy iwabradyny poprzez reakcję aminowania redukcyjnego między związkiem o wzorze (VII): 1 i związkiem o wzorze (VIII): po którym następuje etap przepołowienia otrzymanego związku, aby doprowadzić do iwabradyny. [0013] Niniejsze zgłoszenie opisuje drogę syntezy iwabradyny, które umożliwia uwolnienie się od stosowania borowodorku lub metalu szlachetnego. [0014] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy iwabradyny o wzorze (I):

4 3 charakteryzującego się tym, że poddaje się związek o wzorze (V): reakcji aminowania redukcyjnego przez związek o wzorze (VI): 1 2 w obecności trietyloaminy i kwasu mrówkowego, w nieobecności rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku alkoholowym. [001] Użycie kwasu mrówkowego jako reduktora (reakcja Leuckarta-Wallacha) wymaga niekiedy bardzo wysokich temperatur reakcji, które mogą sięgać 180 C i jest często obserwowane tworzenie wtórne pochodnych typu N-formylu. [0016] Ilość kwasu mrówkowego zaangażowana w reakcji aminowania redukcyjnego związku o wzorze (V) przez związek o wzorze (VI) jest wyższa od 1 równoważnika na równoważnik aldehydu, korzystniej zawarta między 2 i 0 równoważników na równoważnik aldehydu. [0017] Ilość trietyloaminy używanej w reakcji aminowania redukcyjnego związku o wzorze (V) przez związek o wzorze (VI) jest wyższa od 1 równoważnika na równoważnik aldehydu, korzystniej zawarta między 2 i 0 równoważników na równoważnik aldehydu. [0018] Temperatura reakcji aminowania redukcyjnego między związkiem o wzorze (V) i związkiem o wzorze (VI) jest korzystnie zawarta między 1 i 0 C, korzystniej między 30 i 0 C. [0019] Wśród rozpuszczalników alkoholowych, które można ewentualnie użyć do przeprowadzenia reakcji aminowania redukcyjnego związku o wzorze (V) przez związek o wzorze (VI) można wymienić nie ograniczająco etanol, izopropanol lub trifluoroetanol. [00] Poniższy przykład objaśnia wynalazek. [0021] Oczyszczanie przez chromatografię na kolumnie prowadzi się na żelu krzemionkowym mesh. [0022] Widma NMR 1 H rejestruje się przy 400 MHz. [0023] Przesunięcia chemiczne są wyrażone w ppm (wzorzec wewnętrzny TMS). [0024] Stosuje się następujące skróty do zakwalifikowania pików: singlet (s), dublet (d), podwójny dublet (dd), triplet (t), kwartet (q), multiplet (m). PRZYKŁAD 1: 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7- ylo]metylo}(metylo)aminopropylo}-7,8-dimetoksy-1,3,4,-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on

5 4 [002] W czystej i suchej rurze Schlenka miesza się 0,2 milimola 3-(7,8-dimetoksy-2-okso-1,2,4,-tetrahydro- 3H-3-benzazepin-3-ylo)propanalu, 0,2 milimola [(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7-ylo]-Nmetylometanaminy i 1 ml (7,4 milimola) trietyloaminy w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu w ciągu jednej godziny. Dodaje się ostrożnie 113 ml (3 milimole) kwasu mrówkowego i mieszaninę ogrzewa się w 8 C w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się w ml 3M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie ml octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, przemywa wodnym nasyconym roztworem NaCl ( ml), suszy się nad MgSO 4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. [0026] Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym (eluent: pentan/octan etylu (9/)), aby otrzymać oczekiwany produkt. Wydajność = 62% NMR 1 H (CDCl 3 ): δ = 6,67 i 6,64 (2s, 2H); 6, i 6,0 (2s, 2H); 3,79 i 3,78 (2s, 12H); 3,76 (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,4 (m, 3H); 3,17 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,0 (dd, 1H); 2,37 (t, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,72 (q, 2H). 1 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób syntezy iwabradyny o wzorze (I): znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze (V): reakcji aminowania redukcyjnego przez związek o wzorze (VI): 2 w obecności kwasu mrówkowego w ilościwiększej od 1 równoważnika na równoważnik aldehydu oraz trietyloaminy w ilości większej od 1 równoważnika na równoważnik aldehydu, w temperaturze zawartej między 1 i 0 C, w nieobecności rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku alkoholowym. 2. Sposób syntezy według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcja aminowania redukcyjnego jest prowadzona w nieobecności rozpuszczalnika. 3. Sposób syntezy według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ilość kwasu mrówkowego używana w reakcji aminowania redukcyjnego jest zawarta między 2 i 0 równoważników na równoważnik aldehydu.

6 4. Sposób syntezy według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że ilość trietyloaminy używana w reakcji aminowania redukcyjnego jest zawarta między 2 i 0 równoważników na równoważnik aldehydu.. Sposób syntezy według jednego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że temperatura reakcji aminowania redukcyjnego jest zawarta między 30 i 0 C.

7 6 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeżeli dołożono największej troski do jego ujęcia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i EOB odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie EP A [0003] EP A [0004] [0008] [0009] EP 2222 A [0012]