RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1601361 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 03.03.2004 04716605.3 (13) T3 (51) Int. Cl. A61K31/505 A61P13/12 (2006.01) (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej 14.05.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/20 EP 1601361 B1 (54) Tytuł wynalazku: Pirydylosulfonamido-pirymidyny do leczenia nefropatii cukrzycowej (30) Pierwszeństwo: EP20030100549 06.03.2003 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.12.2005 Europejski Biuletyn Patentowy 2005/49 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.10.2008 Wiadomości Urzędu Patentowego 10/2008 (73) Uprawniony z patentu: Speedel Pharma AG, Basel, CH PL/EP 1601361 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: MANN Jessica, Basel, CH (74) Pełnomocnik: Jan Wierzchoń&Partnerzy Biuro Patentów i Znaków Towarowych Sp.j. rzecz. pat. Twardowska Aleksandra 00-950 Warszawa skr. poczt. 709 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
8876/08 EP 1601361 B1 Pirydylosulfonamido-pirymidyny do leczenia nefropatii cukrzycowej Opis [0001] Niniejszy wynalazek, obejmujący wykorzystanie specyficznych pirydylosulfonamido-pirymidyn, dotyczy nowego leku do leczenia nefropatii cukrzycowej. [0002] W świecie zachodnim nefropatia cukrzycowa jest zasadniczą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Jest ona główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności w cukrzycy typu-i, lecz jest coraz większym problemem w cukrzycy typu II i ze względu na to, że jej częstość występowania jest pięć razy większa niż cukrzycy typu I, doprowadza to do co najmniej 50% diabetyków ze schyłkową niewydolnością nerek. [0003] Po początkowym etapie subtelnych zmian morfologicznych w kłębuszkach nerkowych następuje mikroalbuminuria. Jest ona związana z nieznacznie wzrastającym ciśnieniem krwi i zwiększoną częstością występowania schorzenia sercowo-naczyniowego. Następuje ciągły wzrost wydalania białka w moczu i ograniczanie współczynnika przesączania kłębuszkowego. Nefropatia cukrzycowa ma wiele możliwych zasadniczych przyczyn patofizjologicznych obejmujących przyczyny metaboliczne, glikozylację białek, hemodynamikę, zmieniony przepływ / ciśnienie w kłębuszkach nerkowych, rozwój nadciśnienia tętniczego i wytwarzanie cytokiny; wszystkie one są związane z rozwojem macierzy pozakomórkowej i zwiększonej przepuszczalności naczyniowej prowadząc do uszkodzenia kłębuszków nerkowych i białkomoczu. [0004] Szereg publikacji dostarcza dowodów dla prognozowania wartości białkomoczu jako pojedynczego najbardziej istotnego czynnika do przewidywania postępu zaburzeń czynności nerek i w szczególności nefropatii cukrzycowej; W. W. F. Keane i współ., Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection, Elimination (PARADE): A Position Paper of the National Kidney Foundation, American J. of Kidney Diseases, tom 33, maj 1999, str. 1004-1010. Dodatkowo wykazano, że trwały białkomocz lub albuminuria wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia ostrych zdarzeń wieńcowych i udaru mózgu. Badania losartanu i irbesartanu (należących do klasy blokerów receptora angiotensyny) wskazują na zmniejszenie białkomoczu w korelacji ze zmniejszeniem wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek, ale nie zmiany w śmiertelności; M. Brenner i współ., Effects of losartan
2 on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869 i E.J. Lewis i współpracownicy, Renoprotective effect of the angiotensin-receptor irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860. Istnieje zatem dostrzegana, jednak wciąż nie w pełni zrealizowana, medyczna potrzeba kontroli lub zmniejszenia białkomoczu, jak i zmniejszenia zarówno śmiertelności i częstości występowania schyłkowej niewydolności nerek, w szczególności jako uzupełnienie do istniejącego leczenia. [0005] Sulfonamidy niniejszego wynalazku jako inhibitory receptorów endoteliny są znane z US 6 417 360 i WO 00/52007. [0006] WO 01/81335 ujawnia tetra-podstawione pirymidyno-sulfonamidy posiadające aktywność antagonisty endoteliny, dzięki czemu mogą one być zastosowane jako prekursory chloro-związków według niniejszego wynalazku. [0007] A. Benigni, V. Colosio, C. Brenca, I. Bruzzi, T. Bertani i G. Remuzzi w "Unselective Inhibition of Endothelin Receptors Reduces Renal Dysfunction in Experimental Diabetes", Diabetes,tom 47, marzec 1998, strony 450-456, przedstawiają badania nie selektywnego ET A /ET B antagonisty receptora PD 142 893 w modelu szczura z cukrzycą i wnioskują, że wyniki potwierdzają, że ET-1 jest co najmniej jednym z czynników pośredniczących w uszkodzeniu nerek w cukrzycy. [0008] K.-I. Sugimoto, S. Tsuruoka i A. Fujimura w "Renal protective effect of YM598, a selective endothelin ETA receptor antagonist, against diabetic nephropathy in OLETF rats", Europ. J. of Pharmacology, tom 450, lipiec 2002, strony 183-189, przedstawiają badania selektywnego antagonisty ET A receptora YM598 w modelu szczura z cukrzycą i wnioskują, że antagonista receptora endoteliny ET A może być użyteczny w leczeniu nefropatii cukrzycowej. [0009] Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I) w którym R 1 oznacza pirydyl lub tiazolil, każdy z nich może być ewentualnie podstawiony z C 1-8 alkilem lub C 2-8 alkenylem; i a) R 2 oznacza metoksyl i n wynosi zero lub jeden, lub b) R 2 oznacza chlor i n wynosi zero i ich sole dopuszczalne farmaceutycznie, które nieoczekiwanie wykazują działanie znacznie obniżające białkomocz, w szczególności, gdy podawane pacjentom z cukrzycą typu-ii.
3 [0010] Niniejszy wynalazek dotyczy stosowania związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do obniżania lub kontroli białkomoczu, w szczególności do leczenia nefropatii cukrzycowej, występującej u pacjentów z cukrzycą typu I lub typu II, korzystnie ludzi lub zwierząt ssaków. [0011] Termin "leczenie" stosowany w całym opisie niniejszego wynalazku obejmuje również "zapobieganie" i "opóźnianie rozwoju". W szczególności, określenie "leczenie" obejmuje zmniejszenie współczynnika śmiertelności. [0012] Sulfonamidy niniejszego wynalazku są znane jako inhibitory receptorów endoteliny i sposób ich otrzymywania jest ujawniony w WO 00/52007. [0013] Bardziej szczegółowo niniejszy wynalazek dotyczy następujących związków o wzorze (I): R 1 jest korzystnie, ewentualnie podstawiony C 1-8 alkilem lub C 2-8 alkenylem, 2- pirydylem lub 2-tiazolilem i najkorzystniej, ewentualnie podstawiony C 1-8 alkilem lub C 2-8alkenylem, 2-pirydylem. C 1-8 alkil lub C 2-8 alkenyl stanowią rodniki o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, winyl, 1-propenyl, allil, izopropenyl, 1-butenyl, 2- butenyl, 3-butenyl i podobne. Korzystne są wymienione grupy, które posiadają do (włącznie) czterech atomów węgla. Najbardziej korzystny jest metyl. [0014] Szczególnie preferowane są związki o wzorze (I), w których R 1 jest 2-pirydylem, ewentualnie podstawionym C 1-4 alkilem; i R 2 jest metoksylem i n wynosi zero i ich sole dopuszczalne farmaceutycznie. [0015] Najbardziej korzystny jest [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego. [0016] Termin "sole dopuszczalne farmaceutycznie" obejmuje sole związków o wzorze (I) z kwasami nieorganicznymi lub kwasami organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i podobne, które są nietoksyczne dla organizmów żywych. Obejmuje on także sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak sole alkaliczne, jak sole sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole N-metylo-D-glutaminy i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobne. [0017] Należy docenić, że w związkach o wzorze (I) w niniejszym wynalazku ich grupy funkcyjne mogą być przeprowadzone w pochodne, dostarczając pochodnych proleku, które są zdolne do konwersji z powrotem do związków macierzystych in vivo. Ponadto, wszelkie dopuszczalne fizjologicznie odpowiedniki związków o wzorze ogólnym (I), które są zdolne do wytwarzania związków macierzystych o wzorze (I) in vivo, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
4 [0018] Jak wspomniano wcześniej, zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia nefropatii cukrzycowej jest przedmiotem niniejszego wynalazku, które to wytwarzanie obejmuje połączenie jednego lub więcej związków o wzorze (I) i, w razie potrzeby, jednej lub więcej innych cennych terapeutycznie substancji, w farmaceutyczną postać do podawania. [0019] Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Podawanie można przeprowadzić doodbytniczo, na przykład za pomocą czopków, miejscowo lub podskórnie, na przykład za pomocą maści, kremów, żeli lub roztworów, pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dokanałowo lub przezskórnie, stosując na przykład roztwory do wstrzyknięć. Ponadto podawanie może być przeprowadzone podjęzykowo lub w postaci preparatów oftalmologicznych, na przykład w formie aerozolu. [0020] W celu przygotowania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych związki niniejszego wynalazku mogą być zmieszane z farmaceutycznie obojętnymi, organicznymi lub nieorganicznymi zaróbkami. Przykłady odpowiednich zaróbek dla tabletek, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą lub ich pochodne, talk lub kwas stearynowy i jego sole. [0021] Odpowiednie zaróbki do stosowania w miękkich kapsułkach żelatynowych mogą obejmować na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, pół-stałe lub ciekłe poliole itp. [0022] Do przygotowania roztworów i syropów zaróbki, które mogą być używane obejmują na przykład wodę, poliole, sacharozę, cukier inwertowany i glukozę. [0023] W przypadku roztworów do wstrzyknięć zaróbki, które mogą być używane obejmują na przykład wodę, alkohole, poliole, glicerynę i oleje roślinne. [0024] W przypadku czopków i zastosowań miejscowych lub przezskórnych zaróbki, które mogą być wykorzystane obejmują na przykład naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i pół-stałe lub ciekłe poliole. Poniższe przykłady ilustrują możliwe postacie podawania: [0025] Tabletki zawierające następujące składniki mogą być wytwarzane w sposób konwencjonalny; Składniki mg na tabletkę Związek o wzorze (I) 10,0-100,0 Laktoza 125,0 Skrobia kukurydziana 75,0 Talk 4,0 Stearynian magnezu 1,0
5 Kapsułki zawierające następujące składniki mogą być wytwarzane w sposób konwencjonalny: [0026] Składniki mg na kapsułkę Związek o wzorze (I) 25,0 Laktoza 150,0 Skrobia kukurydziana 20,0 Talk 5,0 Roztwory do wstrzyknięć mogą mieć następujący skład: [0027] Związek o wzorze (I) 1,0 mg Chlorek sodu 8,5 mg Tris (hydroksymetylo)-aminometan 0,5 mg 0,1 N HCl do ph 8 Woda do wstrzyknięć do 1,0 ml [0028] Kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, emulgatory, substancje słodzące, barwniki, środki zapachowe, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Jak wspomniano wcześniej, mogą one również zawierać inne środki cenne terapeutycznie. [0029] Warunkiem wstępnym jest, aby wszystkie środki wspomagające stosowane do wytwarzania preparatów były ogólnie uznawane za bezpieczne. [0030] Korzystne formy stosowania obejmują podawanie dożylne, domięśniowe lub doustne, najbardziej korzystne jest podawanie doustne. Dawki, w których związki o wzorze (I) są podawane w skutecznych ilościach zależą od charakteru konkretnego składnika aktywnego, wieku i wymagań pacjenta i trybu ich stosowania. Ogólnie rozważane są dawki około 0,01 10 mg / kg masy ciała na dzień. [0031] Związki o wzorze (I) mogą być także podawane w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami przeciw arytmii, lekami przeciw dusznicy bolesnej, inhibitorami i/lub modulatorami kinazy białkowej, antagonistami receptora urotensyny II, lekami działającymi na białka, takie jak fibrynogen i metaloproteinazami macierzy, środkami przeciwzakrzepowymi, środkami obniżającymi lipidy, przeciwutleniaczami i korzystnie, jakimikolwiek lekami, które działają na układ reninowo-angiotensynowy, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEls; takie jak kaptopryl i benazepril), inhibitory reniny (np. aliskiren), inhibitory reduktazy aldozy (takie jak AS-3201), inhibitory kinazy białkowej C beta, (takie jak ruboksystauryna), eliminatory / inhibitory wiązań krzyżowych w produktach zaawansowanej glikozydacji (np. pirydoksamina lub ALT-711),
6 cząsteczki typu heparyny (takie jak sulodeksyd), antagoniści receptora aldosteronu (tacy jak eplerenon lub spironolakton) i szczególnie korzystne blokery receptora angiotensyny (ARBs). Przykładami ARBs są, między innymi, eprosartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan, irbesartan, walsartan, kandesartan i losartan. Wymienione ARBs mogą być stosowane w wysokich dawkach, w którym to przypadku wysoka dawka oznacza, na przykład, 300 mg od irbesartan, 160 mg od valsartan, 32 mg od candesartan lub 50 mg bid losartan. [0032] Dla powyższych związków, które mogą być podawane w skojarzeniu ze związkiem o wzorze (I), pierwszeństwo daje się związkom dostępnym w handlu lub tym związkom, które zostały zatwierdzone przez urząd do spraw zdrowia. [0033] W konsekwencji, dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek o wzorze (I), ARB, ACEI, inhibitor reniny, inhibitor reduktazy aldozy, inhibitor kinazy białkowej C beta, eliminator / inhibitor wiązań krzyżowych w produktach zaawansowanej glikozydacji, cząsteczkę typu heparyny lub antagonistę receptora aldosteronu i zaróbkę. [0034] Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zestaw do leczenia nefropatii cukrzycowej składający się z a) ilości związku o wzorze (I) w pierwszej postaci dawki jednostkowej; b) ilości co najmniej jednego środka terapeutycznego, wybranego z grupy składającej się z ARBs, ACEIs, inhibitorów reniny, inhibitorów reduktazy aldozy, inhibitorów kinazy białkowej C beta, eliminatorów / inhibitorów wiązań krzyżowych w produktach zaawansowanej glikozydacji, cząsteczki typu heparyny i antagonistów receptora aldosteronu, w drugiej itd. postaci dawki jednostkowej; i c) pojemnika zawierającego wymienione pierwsze, drugie itd. postacie dawki jednostkowej. [0035] W innym wariancie niniejszy wynalazek podobnie dotyczy "zestawu elementów, w tym sensie, że składniki, które mają być połączone według niniejszego wynalazku mogą być dawkowane samodzielnie (niezależnie) lub przy użyciu różnych ustalonych kombinacji z wyróżnionymi ilościami składników, to znaczy, jednocześnie lub w różnych punktach czasowych. [0036] Skuteczność związków o wzorze (I) wobec zmniejszenia lub kontroli białkomoczu, a w szczególności nefropatii cukrzycowej można wykazać za pomocą modeli zwierzęcych, znanych specjalistom w dziedzinie, lub procedury opisanej poniżej w przykładzie. [0037] Tak więc, na przykład, krótko-i długotrwałe działanie związków o wzorze (I) na rozwój zmian kłębuszkowych można ustalić po podaniu badanego związku hiperglikemicznym szczurom z cukrzycą, stosowany sposób jest analogiczny do metody badawczej opisanej w J. Am. Nephrol. 1993, 4 : 40-49. Efekt terapeutyczny występuje, na przykład, kiedy u takich szczurów z cukrzycą zapobiega się wzrostowi współczynnika przesączania kłębuszkowego i unika się białkomoczu oraz stwardnienia kłębuszków nerkowych.
7 [0038] Należy zauważyć, że zmniejszenie białkomoczu, w szczególności w przypadku już obniżonego białkomoczu ze względu na stosowane leczenie, powinno prowadzić do niższej częstości występowania schyłkowej niewydolności nerek i zmniejszenia śmiertelności. Przykład ilustruje niniejszy wynalazek i nie jest zamierzone ograniczenie wynalazku do praktycznej realizacji konkretnie opisanej. Przykład: [0039] W badaniu uczestniczyło 23 pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie było randomizowane, z kontrolną grupą placebo, z podwójnie ślepą próbą. Wszyscy pacjenci byli leczeni wysoką dawką blokerów receptora angiotensyny (ARBs) przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia z [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pirydyn-4-ylo-pirymidyn-4- ylo]-amidem kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego (związek A). Pacjentów objęto badaniem, jeśli pod koniec 4-tygodniowego okresu leczenia z wysoką dawką ARBs, ich 24- godzinny białkomocz wynosił > 300 mg/24 godziny. Zostali oni przydzieleni losowo na 3 grupy: 20 mg związku A, 50 mg związku A, lub placebo raz na dobę, na bieżąco z wysoką dawką ARB. Czas leczenia wynosił 4 tygodnie. Główną zmienną był 24-godzinny białkomocz. [0040] Spośród 23 randomizowanych pacjentów, 7 otrzymało związek A 20 mg, 8 otrzymało związek A 50 mg i 8 otrzymało placebo. Średnia wieku (± SD) była podobna we wszystkich 3 grupach. Poziom HbA1c przy rozpoczęciu był również podobny dla wszystkich 3 grup. Skuteczność [0041] Dane dla 24-godzinnego białkomoczu pokazują, że dla poszczególnych grup zmniejszenie białkomoczu wynosiło -1,0 ± 1,96 g/24 godziny ze związkiem A 20 mg i -1,3 ± 1,3 g/24 godziny ze związkiem A 50 mg. W grupie placebo wykazano wzrost białkomoczu 0,5 ± 1,78 g/24 godziny. Mimo różnicy w 24-godzinnym białkomoczu na początku leczenia ze związkiem A, wśród tych trzech grup, w odróżnieniu od grupy placebo, 2 grupy leczone związkiem A wykazały średni spadek w 24-godzinnym białkomoczu około 1 g/24 godziny, co jest istotne klinicznie. [0042] Związek A wykorzystany w powyższym przykładzie odpowiada [6-metoksy-5-(2- metoksy-fenoksy)-2-pirydyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-amidowi kwasu 5-metylo-pirydyno-2- sulfonowego.
8 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie związku o wzorze (I) w którym R 1 oznacza pirydyl lub tiazolil, każdy z nich może być ewentualnie podstawiony z C 1-8 alkilem lub C 2-8 alkenylem; i a) R 2 oznacza metoksyl i n wynosi zero lub jeden, lub b) R 2 oznacza chlor i n wynosi zero i jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, do wytwarzania leku obniżającego białkomocz. 2. Zastosowanie związku o wzorze (I) w którym R 1 oznacza pirydyl lub tiazolil, każdy z nich może być ewentualnie podstawiony z C 1-8alkilem lub C 2-8 alkenylem; i
9 c) R 2 oznacza metoksyl i n wynosi zero lub jeden, lub d) R 2 oznacza chlor i n wynosi zero i jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, do wytwarzania leku do leczenia nefropatii cukrzycowej. 3. Zastosowanie według zastrz.1 albo 2, w którym związkiem o wzorze (I) jest [6-metoksy-5- (2-metoksy-fenoksy)-2-pirydyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylo-pirydyno-2- sulfonowego. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca A) związek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza pirydyl lub tiazolil, każdy z nich może być ewentualnie podstawiony z C 1-8alkilem lub C 2-8 alkenylem; i a) R 2 oznacza metoksyl i n wynosi zero lub jeden, lub b) R 2 oznacza chlor i n wynosi zero i jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, B) bloker receptora angiotensyny, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, inhibitor reniny, inhibitor reduktazy aldozy, inhibitor kinazy białkowej C beta, eliminator / inhibitor wiązań krzyżowych w produktach zaawansowanej glikozydacji, sulodeksyd lub antagonistę receptora aldosteronu i C) zaróbkę. 5. Kompozycja według zastrz. 4, w której związkiem o wzorze (I) jest [6-metoksy-5-(2- metoksy-fenoksy)-2-pirydyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylo-pirydyno-2- sulfonowego.