Joanna Łapin, Leszek Bidzan, Jacek Turczyński, Krzysztof Sołtys

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2007;4(2):81-88 artykuł oryginalny oryginal article Wpływ dawki kwasu walproinowego na redukcję zaburzeń zachowania u osób z organicznymi zaburzeniami osobowości Valproate dose and reduction of behavioural disturbances in patients with organic personality disorder Joanna Łapin, Leszek Bidzan, Jacek Turczyński, Krzysztof Sołtys Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego, AM w Gdańsku Słowa kluczowe: kwas walproinowy, organiczne zaburzenia osobowości Keywords: valproate, organic personality disorder Streszczenie Wstęp. Celem badania była ocena zależności między dawką kwasu walproinowego a nasileniem zaburzeń zachowania i agresji u osób z organicznymi zaburzeniami osobowości. Materiał i metody. Do badań włączono 39 pacjentów Poradni Zdrowia Psychicznego w wieku 20-70 lat z rozpoznaniem organicznych zaburzeń osobowości zgodnie z kryteriami ICD-10, u których w ciągu ostatnich 4 tygodni występowały zachowania agresywne. Pacjentów badano trzykrotnie w momencie włączenia do badania oraz po 1 i po 2 miesiącach, wykorzystując skalę CGI oraz NPI-NH. Badanych podzielono na dwie grupy w zależności od dawki kwasu walproinowego 27 osób otrzymywało 20 mg/kg masy ciała/dobę, 12 osób 30 mg/kg. Wyniki i wnioski. Miesięczna terapia kwasem walproinowym wpłynęła na istotną redukcję zaburzeń psychopatologicznych ocenianych skalą NPI-NH. Terapia dawką 30 mg/kg była związana z większą redukcją drażliwości, zaburzeń snu i euforii. PGP 86 Adres do korespondencji: Dr hab. Leszek Bidzan Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego AM w Gdańsku ul. Srebrniki 2, 80-282 Gdańsk kpsych@amg.gda.pl Copyright 2007 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

82 Summary Background. The aim of the study was to assess the effect of valproate dose and behavioural disturbances in patients with organic personality disorder. Material and methods. 39 outpatients with organic personality disorder according to ICD 10 criteria, who had been aggressive during past 4 weeks were entered into 8-week study. Patients were examined prior to starting medication, after one and after two months with CGI and NPI-NH scales. 27 patients were treated with valproate in the dose 20mg/kg/day and 12 patients with 30 mg/kg/day. Results and conclusions. After one month we noticed statistically significant reduction of psychopathological disturbances assessed with NPI-NH scale. The 30mg/kg/day dose was connected with greater reduction of dysphoria, sleep disturbances and euphoria. Wstęp Liczne badania wskazują na skuteczność kwasu walproinowego i karbamazepiny w terapii pobudzenia i zachowań impulsywnych w przebiegu stanów związanych z uszkodzeniem o.u.n. Skuteczność w terapii stanów pobudzenia oceniana jest na 68%, co jest porównywalne ze skutecznością neuroleptyków [1]. Biorąc pod uwagę liczne ograniczenia związane z bezpieczeństwem stosowania neuroleptyków, kwas walproinowy może stanowić alternatywną metodę terapii zaburzeń zachowania uwarunkowanych organicznie. Zwłaszcza może być on, obok zapewne innych leków przeciwdrgawkowych, ważną metodą terapeutyczną u ludzi w wieku podeszłym, szczególnie wobec doniesień mogących wskazywać na ryzyko poważnych działań niepożądanych przy długotrwałej terapii neuroleptykami drugiej generacji [2, 3]. Inną korzyścią związaną ze stosowaniem kwasu walproinowego jest jego wpływ na szerokie spektrum zaburzeń psychicznych [4]. Trzeba bowiem zdawać sobie sprawę z faktu, że zaburzenia osobowości warunkowane organicznie współistnieją z zaburzeniami nastroju, stanami lękowymi, uzależnieniami, zaburzeniami psychotycznymi i innymi. Stosowanie kwasu walproinowego, podobnie jak i innych leków, wymaga zachowania ostrożności. Szczególnie u osób starszych możliwe jest podwojenie okresu półtrwania (bez wpływu na poziom w surowicy), co prowadzi do wzrostu proporcji niezwiązanej frakcji leku [5]. Istotnym problemem praktycznym staje się wobec tego pytanie o właściwe dawkowanie, które zapewni odpowiednią skuteczność bez nasilania działań niepożądanych. Celem pracy była ocena zależności pomiędzy stosowaną dawką kwasu walproinowego a nasileniem zaburzeń zachowania i agresji u osób z organicznymi zaburzeniami osobowości. Materiał i metoda Do badań włączono 39 pacjentów Poradni Zdrowia Psychicznego w wieku 20-70 lat z rozpoznaniem organicznych zaburzeń osobowości zgodnie z kryteriami ICD-10, u których w ciągu ostatnich 4 tygodni występowały zachowania agresywne. Zastosowano dobór losowy włączano kolejno zgłaszające się osoby spełniające założone kryteria. Okres rekrutacji trwał 12 miesięcy. Kryterium włączenia do badania było wyrażenie zgody przez pacjenta oraz obecność opiekuna, który mógł udzielić wywiadu obiektywnego. Badanie miało charakter obserwacyjny, nie wymagało zatem zgody komisji etycznej. Dawka kwasu walproinowego ustalana była przez lekarza leczącego, uwzględniając indywidualną tolerancję leku przez pacjenta. Pacjentów badano trzykrotnie w momencie włączenia do badania, po miesiącu oraz po dwóch miesiącach, wykorzystując skalę CGI oraz NPI przeprowadzane w oparciu o wywiad od opiekuna. Badanych podzielono na dwie grupy w zależności od dawki kwasu walproinowego 27 osób otrzymywało 20 mg/kg masy ciała/dobę, 12 osób 30 mg/kg. Analizę statystyczną przeprowadzono w oparciu o program komputerowy Statistica 6.0. Za poziom istotności statystycznej przyjęto p 0.05.

83 Wyniki Badanie ukończyło 31 osób, 22 mężczyzn i 9 kobiet o średniej wieku 37,64 lat (min. 20, maks. 52 lata), 8 pacjentów nie stawiło się na badanie po 2 miesiącach. 23 osoby otrzymywały kwas walproinowy w dawce 20 mg/kg/dobę, 8 osób leczonych było dawką 30 mg/kg/dobę. Średni czas trwania zaburzeń wynosił 119.9 miesięcy (min. 6, maks. 456 mies.). W momencie włączenia do badania średni wynik w skali CGI wynosił 4.64 (min. 3, maks. 6), a więc na poziomie umiarkowanego nasilenia zaburzeń. Już po miesiącu leczenia w obu badanych grupach nastąpiło statystycznie znamienne zmniejszenie średniej punktacji w skali NPI, co wyraźniej zaznaczyło się po dwóch miesiącach. Analiza poszczególnych itemów skali NPI u wszystkich badanych wykazała istotne zmniejszenie nasilenia agresji, depresji, niepokoju, drażliwości i nienormalnych zachowań motorycznych (tabela 2) po miesiącu oraz dodatkowo odhamowania i zaburzeń snu po dwóch miesiącach (tabela 3). W grupie pacjentów leczonych kwasem walproinowym w dawce 20 mg/kg/dobę po miesiącu uzyskano istotne zmniejszenie nasilenia agresji i nienormalnych zachowań motorycznych (tabela 4). Po dwóch miesiącach uzyskano ponadto istotne zmniejszenie nasilenia niepokoju, zaburzeń snu, zaburzeń apetytu i jedzenia, odhamowania i drażliwości (tabela 6). W grupie leczonej kwasem walproinowym w dawce 30 mg/kg/dobę po miesiącu uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie nasilenia agresji, niepokoju, drażliwości i zaburzeń snu, co wyraźniej zaznaczyło się po dwóch miesiącach. U pacjentów leczonych kwasem walproinowym w dawce 30 mg zaobserwowano istotnie mniejsze nasilenie drażliwości, zaburzeń snu i euforii po miesiącu i po dwóch miesiącach w porównaniu z grupą leczoną dawką 20 mg/kg/dobę. Ponadto pacjenci zażywający większą dawkę leku wykazywali istotnie niższą punktację w skali NPI-NH po miesiącu i po dwoch miesiącach (tabela 8). Omówienie wyników i dyskusja Kwas walproinowy został wprowadzony w 1967 roku jako lek przeciwpadaczkowy, ale był również stosowany do leczenia innych zaburzeń psychicznych. Właściwie najwięcej doniesień dotyczy leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej [6]. Wykazano w nich porównywalną skuteczność kwasu walproinowego do terapii litem, podkreślano korzystny profil działania leku także u osób w wieku podeszłym [7, 8] i mniejszą uciążliwość dla pacjenta (brak konieczności regularnego oznaczania poziomu leku). Pojawiają się również badania dotyczące zastosowania kwasu walproinowego w leczeniu zaburzeń lękowych, zespołu zależności alkoholowej oraz zaburzeń osobowości typu borderline [4]. Zastosowanie kwasu walproinowego u chorych przejawiających zachowania agresywne opisywane jest od 1988 roku, przy czym doniesienia dotyczą niewielkich grup pacjentów albo pojedynczych przypadków. Kavoussi i wsp. [9] poddali badaniu grupę 10 pacjentów z rozpoznaniem osobowości nieprawidłowej przejawiających drażliwość i zachowania agresywne, którzy wcześniej byli bezskutecznie leczeni lekami z grupy SSRI. Badanie ukończyło 8 pacjentów, u 6 z nich zanotowano znaczące zmniejszenie drażliwości oraz impulsywnych zachowań agresywnych. Kim i Humaran [10] przedstawiają analizę dokumentacji 11 pacjentów z organicznym uszkodzeniem mózgu, którzy byli leczeni kwasem walproinowym z powodu różnych objawów psychopatologicznych. Po leczeniu średni wynik w skali CGI-Improvement wynosił 1.9 +/- 0.5. Poza niewątpliwą skutecznością w odniesieniu do różnych objawów psychopatologicznych lek był również dobrze tolerowany. Ruedrich i wsp. [11] przeprowadzili retrospektywną analizę dokumentacji 28 pacjentów w wieku 20-63 lat z rozpoznaniem upośledzenia umysłowego leczonych kwasem walproinowym w dawce 500-4000 mg/dobę. Powodem włączenia leku były zachowania agresywne, samookaleczenia, odhamowanie seksualne, lęk i bezsenność. U 71% badanych stwierdzono umiarkowaną lub znaczącą poprawę w skali CGI, pozostałe 21% wykazało poprawę w stopniu łagodnym. Lek był dobrze tolerowany, jedynie u trzech pacjentów z powodu objawów niepożądanych zastosowano zmianę leczenia. W naszym badaniu już po miesiącu leczenia zanotowaliśmy statystycznie znamienną redukcję nasilenia objawów psychopatologicznych w skali NPI, co wyraźniej uwidoczniło się po dwóch miesiącach. Istotnie zmniejszyło się nasilenie agresji, drażliwości, niepokoju i nienormalnych zachowań motorycznych. Nie zanotowaliśmy istotnych objawów niepożądanych, lek był dobrze tolerowany. Wyniki naszych

84 badań pozostają zgodne z wynikami otwartych, randomizowanych badań klinicznych [12, 13], w których wykazano skuteczność kwasu walproinowego w łagodzeniu agresji u osób z rozpoznaniem otępienia. W naszym badaniu zauważyliśmy również korzystny wpływ leku na nienormalne zachowania motoryczne, występowanie euforii oraz zaburzenia snu, szczególnie przy stosowaniu wyższej dawki leku. Wnioski Miesięczna terapia kwasem walproinowym wpłynęła na istotną redukcję zaburzeń psychopatologicznych ocenianych skalą NPI. U wszystkich badanych stwierdzono istotne zmniejszenie nasilenia agresji, depresji, niepokoju, drażliwości oraz nienormalnych zachowań motorycznych po miesiącu oraz dodatkowo odhamowania i zaburzeń snu po dwóch miesiącach. Terapia dawką 30 mg/kg/dobę była w porównaniu z dawką 20 mg/kg/dobę związana z większą redukcją drażliwości, zaburzeń snu i euforii. Tabela 1. Porównanie wyników uzyskanych w skali NPI w kolejnych badaniach Tab. 1. Results in NPI scale in consecutive examinations Średnia Minimum Maksimum SD NPI 1 29.8 13 71 14.4 NPI 2 21.7 6 44 9.97 NPI 3 12.9 2 37 9.08 Tabela 2. Porównanie średnich wartości w wybranych itemach skali NPI w badaniach 1 i 2 (wartości istotne statystycznie) u wszystkich badanych Tab. 2. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 2 examination (statistically significant) in all patients Średnia 1 Średnia 2 t p Agresja 5.09 3.32 3.60 0.001 Depresja 3.35 2.45 1.98 0.05 Niepokój 4.87 3.80 2.70 0.01 Drażliwość 6.06 4.61 2.77 0.01 Nienormalne zachowania motoryczne 0.64 0.19 2.44 0.02 NPI 29.80 21.70 3.37 0.002

85 Tabela 3. Porównanie średnich wartości w wybranych itemach skali NPI w badaniach 1 i 3 (wartości istotne statystycznie) u wszystkich badanych Tab. 3. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 3 examination (statistically significant) in all patients Średnia 1 Średnia 3 t p Agresja 5.09 1.96 4.12 0.0002 Depresja 3.35 2.16 2.17 0.03 Niepokój 4.87 2.48 3.96 0.0004 Odhamowanie 1.38 0.48 2.95 0.006 Drażliwość 6.06 3.16 4.97 0.00002 Nienormalne zachowania motoryczne 0.64 0.19 2.24 0.03 Zaburzenia snu 3.58 1.80 3.14 0.003 NPI 29.80 21.70 3.37 0.002 Tabela 4. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 2 (wartości istotne statystycznie) w grupie zażywającej 20 mg/kg/dobę (n=23) Tab. 4. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 2 examination (statistically significant) in group treated with 20md/kg/day (n=23) Średnia 1 Średnia 2 t p Agresja 4.60 2.95 2.62 0.01 Nienormalne zachowania motoryczne 0.73 0.13 2.52 0.01 NPI 31.60 24.26 2.29 0.03 Tabela 5. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 2 (wartości istotne statystycznie) w grupie zażywającej 30 mg/kg/dobę (n=8) Tab. 5. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 2 examination (statistically significant) in group treated with 30md/kg/day (n=8) Średnia 1 Średnia 2 t p Agresja 6.50 4.37 3.32 0.01 Niepokój 5.12 3.25 2.52 0.04 Drażliwość 4.75 1.87 3.87 0.006 Zaburzenia snu 3.87 1.25 3.37 0.01 NPI 24.62 14.37 7.61 0.0001

86 Tabela 6. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 3 (wartości istotne statystycznie) w grupie zażywającej 20 mg/kg/dobę (n=23) Tab. 6. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 3 examination (statistically significant) in group treated with 20md/kg/day (n=23) Średnia 1 Średnia 3 t p Agresja 4.60 2.21 2.72 0.01 Niepokój 4.78 2.86 3.96 0.0006 Odhamowanie 1.52 0.47 2.78 0.01 Drażliwość 6.52 3.78 4.007 0.0006 Zaburzenia snu 3.47 2.21 2.17 0.04 Zaburzenia apetytu i jedzenia 0.05 0.08 2.03 0.05 NPI 31.60 15.17 4.92 0.00006 Tabela 7. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 3 (wartości istotne statystycznie) w grupie zażywającej 30 mg/kg/dobę (n=8) Tab. 7. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 3 examination (statistically significant) in group treated with 30md/kg/day (n=8) Średnia 1 Średnia 3 t p Agresja 6.50 1.25 3.98 0.005 Drażliwość 4.75 1.37 2.86 0.02 Zaburzenia snu 3.87 0.62 2.41 0.05 NPI 24.62 6.37 6.33 0.0004 Tabela 8. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI pomiędzy grupami (wartości istotne statystycznie) Tab. 8. Comparison of median values in selected NPI items (statistically significant) between groups Grupa 1 (20 mg/kg/dobę) Grupa 2 (30 mg/kg/dobę) t p Drażliwość 2 5.56 1.87 3.70 0.0008 Euforia 2 1.00 0.00 2.07 0.04 Zaburzenia snu 2 3.69 1.25 2.42 0.02 NPI 2 24.26 14.37 2.64 0.05 Euforia 3 1.13 0.00 2.17 0.03 Drażliwość 3 3.87 1.37 2.79 0.009 Zaburzenia snu 3 2.21 0.62 2.43 0.02 NPI 3 15.17 6.37 2.56 0.01

87 Piśmiennictwo [1] Tariot PN, Porsteinsson AP. Anticonvulsants to treat agitation in dementia. Int. Psychogeriatrics 2000; 12 suppl. 1: 237-244. [2] Brodaty H, Ames D, Snowdon J, Woodward M, Kirwan J, Clarnette R, Lee E, Lyons B, Grossman F. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64: 134-143. [3] Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia: systematic review. BMJ 2004; 329: 75. [4] Davis LL, Ryan W, Adinoff B, Petty F. Comprehensive review of the psychiatric uses of valproate. J Clin Psychopharmacol. 2000 Feb; 20(1 Suppl 1): 1S-17S. [5] Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2003/2004. Fivepin Publishing Limited. Wilts, 2003. [6] Bowden CL. Valproate. Bipolar Disorders 2003; 5: 189-202. [7] Noaghiul S, Narayan M, Nelson JC. Divalproex treatment of mania in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1998; 6(3): 257-262. [8] Mordecai DJ, Sheikh JI, Glick ID. Divalproex for the treatment of geriatric bipolar disorder. Int J Geriatr Psychiatry. 1999 jun; 14(6): 494-496. [9] Kavoussi RJ, Coccaro EF. Divalproex sodium for impulsive aggressive behavior in in patients with personality disorder. J Clin Psychiatry 1998; 12: 676-680. [10] Kim E, Humaran TJ. Divalproex in the management of neuropsychiatric complications of remote acquired brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.2002; 14(2): 202-205. [11] Rudrich S, Swales TP, Fossaceca C, Toliver J, Rutkowski A. Effect of divalproex sodium on aggression and self-injurious behavior in adults with intellectual disability: a retrospective review. Journal of Intellectual Disability Research 1999; 43(2): 105-111. [12] Kunik ME, Puryear L, Orengo CA. The efficacy and tolerability of divalproex sodium in elderly demented patients with behavioral disturbances. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13; 29-34. [13] Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R. An open trial of valproate for agitation in geriatric neuropsychiatric disorders. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: 344-351. Zrecenzowano/Reviewed: 28.05.07 Przyjęto do druku/accepted: 27.06.07

88 KOMUNIKAT REDAKCJI Zaproszenie do publikacji Redakcja uprzejmie zaprasza do nadsyłania pełnotekstowych artykułów oryginalnych i krótkich doniesień badawczych mieszczących się w tematyce czasopisma, wcześniej niepublikowanych oraz nieprzedłożonych do innych wydawnictw, celem rozważenia publikacji w Psychogeriatrii Polskiej. Wszystkie przedłożone artykuły zostaną niezależnie zrecenzowane. Wydawca Psychogeriatrii Polskiej Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 50-119 Wrocław, ul. Nożownicza 4/8 http://www.fozp.org.pl e-mail: fozp@fozp.org.pl