Jerzy Landowski. Wstęp

Transkrypt

1 Citalopram (Cipramil ) w ambulatoryjnej monoterapii zespołów depresyjnych Citalopram (Cipramil ) in monotherapy of depressed outpatients Jerzy Landowski Wstęp Citalopram (Cipramil ) jest lekiem przeciwdepresyjnym. Należy do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SI-5HT), obok fluoksetyny, fluwoksaminy, paroksetyny i sertraliny. Zasadniczym, bezpośrednim mechanizmem działania farmakodynamicznego tych leków jest blokowanie transportera serotoniny, w przypadku citalopramu - jedynym. Pozostałe leki tej grupy wykazują ponadto istotne powinowactwo do transportera noradrenaliny (fluoksetyna, sertralina), receptorów: 5-HT 2C (fluoksetyna), muskarynowego (paroksetyna), sigma (fluwoksamina, sertralina), syntetazy tlenku azotu (paroksetyna) [13]. Ta wysoka selektywność citalopramu zmniejsza możliwość bezpośrednich interakcji farmakodynamicznych z innymi lekami, ograniczając je jedynie do tych, które działają na układ serotoninergiczny. Również ryzyko interakcji farmakokinetycznych citalopramu z innymi lekami, w odróżnieniu od pozostałych SI-5HT, jest stosunkowo niewielkie. Citalopram jest słabym inhibitorem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 [12]. Jego wpływ na izoenzym 1A2 wydaje się wątpliwy, na 2C19 bardzo słaby [za: 5]. Wiązanie citalopramu z białkami osocza wynosi około 50% [za: 7], nie wywiera więc on istotnego wpływu na wiązanie przez białko innych leków i ich stężenie w osoczu. Okres półtrwania citalopramu wynosi około 33 godzin [za: 7]. Oznacza to, iż lek można stosować w jednorazowej dawce dobowej. Okres eliminacji leku z organizmu ulega wydłużeniu u osób w podeszłym wieku, w niedomodze nerek i wątroby [za: 9]. U tych osób niższe dawki leku wystarczają do osiągnięcia efektu terapeutycznego. Skuteczność przeciwdepresyjną citalopramu można uznać za udowodnioną [przegląd: 7, 9]. W badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby citalopram na ogół okazywał się znamiennie statystycznie skuteczniejszy od placebo u pacjentów z większą depresją. Metaanaliza pięciu badań porównawczych z placebo wykazała istotnie wyższy odsetek chorych z 50% redukcją nasilenia depresji, mierzonego skalą Hamiltona [2]. Skuteczność citalopramu okazywała się porównywalna z innymi SI-5HT (fluwoksamina, fluoksetyna) [za: 9], co zgodne jest z ogólnymi opiniami [11]. Metaanaliza pięciu badań porównujących skuteczność citalopramu z lekami trójpierścieniowymi (amitryptylina, klomipramina, nortryptylina, imipramina) nie wykazała pomiędzy nimi różnic

2 [2]. Istotną różnicę na niekorzyść citalopramu stwierdzono w badaniu porównawczym z klomipraminą, uwzględniającym jedynie chorych hospitalizowanych [3]. Na podstawie analizy piśmiennictwa można uznać, iż leki trójpierścieniowe, w porównaniu z SI-5HT, wykazują większą skuteczność u chorych leczonych w szpitalu [1] czy w ciężkich zespołach depresyjnych [14]. Wskazaniem do stosowania SI-5HT, w tym citalopramu, wydają się przede wszystkim depresje mniej nasilone (lekkie i umiarkowane) [11], które najczęściej leczone są w warunkach ambulatoryjnych. Skuteczna dobowa dawka citalopramu określona została na mg. U większości 20 mg okazuje się dawką wystarczającą, w depresjach ciężkich konieczna bywa dawka wyższa: 40, a nawet 60 mg. Leczenie winno się rozpoczynać od dawki 20 mg [8]. Materiał i metoda Niniejsze opracowanie dotyczy materiału dostarczonego przez firmę Lundbeck, która poprosiła grupę lekarzy psychiatrów lecznictwa ambulatoryjnego o ocenę skuteczności i tolerancji citalopramu (Cipramil ) u chorych z zespołami depresyjnymi. Oceny dokonywano na podstawie jednolicie opracowanego systemu, uwzględniającego podstawowe dane demograficzne, diagnostyczne, ocenę ogólną nasilenia depresji (CGI), występujące objawy niepożądane i ich nasilenie, leczenie towarzyszące. Badanie przeprowadzono w roku Materiał obejmuje 354 chorych, w tym 226 (64%) kobiet i 128 (36%) mężczyzn. Średni wiek wynosił 45 lat (zakres: 17-84). Nasilenie depresji najczęściej było umiarkowane (skala CGI: 4; zakres: 2-7). U 263 (74%) pacjentów stosowano leczenie dodatkowe. Były to najczęściej inne leki przeciwdepresyjne, uspokajające, nasenne, znacznie rzadziej karbamazepina czy węglan litu. Zalecano je na ogół od samego początku leczenia citalopramem. Polipragmazja wynikała przede wszystkim ze zwyczajów poszczególnych lekarzy, mniej z nasilenia zespołu depresyjnego czy jego charakteru. Mając to na uwadze oraz trudności w interpretacji skutków leczenia przy równoczesnym podawaniu innych leków, zdecydowano się w niniejszym opracowaniu poddać analizie wyłącznie tych chorych, u których stosowano jedynie citalopram. Grupa chorych leczonych wyłącznie citalopramem liczyła 91 osób. W jej skład wchodziło 56 kobiet (62%) oraz 35 mężczyzn (38%). Średni wiek grupy wynosił 41 lat (zakres: 17-84). U 42 chorych (46%) rozpoznano depresję endogenną, u 43 (47%) - psychogenną, u pozostałych 6 (7%) - inne depresje (somatogenne, wieku podeszłego, utajoną). Najczęstsze nasilenie depresji było umiarkowane, co odpowiadało wartości 4 wg CGI (zakres: 2-7). Nasilenie depresji w grupie depresji endogennej było wyższe niż w grupie depresji psychogennej (Chi 2 = 11,2; p = 0,04). Rekomendowana dawka początkowa wynosiła 20 mg dziennie. Osobom starszym, powyżej 65 roku życia, zalecano dawkę 10 mg. Prowadzący lekarz mógł tę dawkę zmieniać w zakresie od 10 do 60 mg w zależności od stanu klinicznego i tolerancji leku. Większość pacjentów otrzymywała 20 mg citalopramu (85,7%). Jedynie u 5 (5,5%) stosowano lek w dawce 10 mg, u 8 (8,8%) - w dawce 40 mg. Nasilenie zespołu depresyjnego oceniano na podstawie 7-punktowej skali CGI przed leczeniem (91 osób) oraz po pierwszym miesiącu (24-36 dzień) (88 osób) i drugim miesiącu (52-66 dzień) (84 osoby) leczenia. U części pacjentów (23 osoby) ocenę przeprowadzono ponadto pomiędzy 10 i 18 dniem leczenia (po 2 tygodniach leczenia). Dwumiesięczne leczenie ukończyło 84 pacjentów, siedmiu pacjentów zakończyło leczenie po miesiącu z powodu braku leku. W ocenie końcowej uwzględniono nasilenie depresji w czasie ostatniego badania (91 osób: 84 po 2 miesiącach, 7 -po l miesiącu). Objawy uboczne odnotowywano przy każdym badaniu (także przed rozpoczęciem leczenia). Ich nasilenie oceniano w skali trzystopniowej (1 - lekkie, 2 - średnie, 3 -ciężkie). Wyniki U 23 pacjentów ocenianych po 2 tygodniach leczenia obserwowano już znamienną statystycznie poprawę (test Manna-Whitneya: p < 0,05): średnia wartość nasilenia depresji równa 4,3 (zakres: 3-6) obniżyła się do 3,3 (zakres: 2-5). Jeszcze większą poprawę odnotowano po miesiącu leczenia w grupie 88 chorych: obniżenie z wartości średniej 4,0

3 (zakres: 2-7) do 2,69 (zakres: 1-6). W badanej po 2 miesiącach leczenia 84-osobowej grupie wyjściowa wartość średnia 4,0 (zakres: 2-7) spadła do 1,94 (zakres: 1-4). Ocena końcowa (91 osób: 84 osoby po 2 miesiącach + 7 osób po miesiącu leczenia) wykazała istotny spadek nasilenia depresji z wartości średniej 4,0 (zakres: 2-7) do 2,0 (zakres: 1-4). Omówione różnice ilustruje rys. 1. W wyniku leczenia citalopramem u żadnej z badanych osób nie obserwowano pogorszenia, u 3 osób (3,3%) stan nie uległ zmianie, u pozostałych 88 chorych (96,7%) nastąpiła poprawa, wyrażająca się różnicą co najmniej 1 punktu w skali CGI. W momencie zakończenia leczenia (rys. 2) u 68 pacjentów (75%) stwierdzono całkowitą lub prawie całkowitą remisję (1 lub 2 pkt. w skali CGI), u 17 (19%) nasilenie depresji było lekkie, a jedynie u 6 (5%) - umiarkowane. W tej samej grupie przed leczeniem nasilenie depresji równe 2 pkt. w skali CGI obserwowano zaledwie u 3 pacjentów (3%), lekkie u 22 (20%), co najmniej umiarkowane u pozostałych 66 (77%), z czego u 19 osób - nasilenie znaczne, u 3 - ciężkie, a u 2 nawet bardzo ciężkie. Po miesiącu całkowitą lub prawie całkowitą remisję obserwowano u 41% badanych wówczas pacjentów (88 osób). W grupie chorych badanych po 2 miesiącach (84 osoby) odsetek ten wzrastał do 81%. Nasilenie depresji przed leczeniem, po miesiącu i dwóch miesiącach leczenia citalopramem przedstawia rys. 3. Citalopram okazał się równie skuteczny w leczeniu depresji psychogennej, jak i endogennej. W grupie chorych z depresją endogenną odsetek remisji (całkowita/prawie całkowita) wynosił 77%, w grupie z depresją psychogenną- 81%. Grupy te nie różniły się pod względem nasilenia depresji po zakończeniu leczenia (Chi 2 = 5,98; p = 0,43) (rys. 4). W momencie rozpoczęcia badania (przed zastosowaniem citalopramu) objawy niepożądane obserwowano u 24% pacjentów (31 osób). Odsetek ten zmniejszał się w trakcie leczenia w sposób statystycznie znamienny (test Cochrana: p = 0,0094) (rys. 5). Rys. 1. Zmiana nasilenia depresji (CGI) w trakcie leczenia citalopramem - średnia (25-75%) Rys. 2. Nasilenie depresji (CGI) po zakończeniu leczenia citalopramem

4 Rys. 3. Nasilenie depresji (CGI) przed i w czasie leczenia citalopramem Rys. 4. Depresja endogenna vs. psychogenna: nasilenie (CGI) po leczeniu citalopramem Rys. 5. Odsetek pacjentów z objawami ubocznymi w trakcie leczenia preparatem Cipramil

5 Rys. 6. Nasilenie objawów ubocznych w kolejnych fazach leczenia citalopramem Wszystkie objawy niepożądane, obserwowane w czasie przeprowadzania próby, oraz liczbę osób dotkniętych nimi przedstawia tabela 1. W pierwszej połowie leczenia citalopramem najczęściej odnotowywano występowanie nudności (8%), bólów głowy (3%). Ustępowały one w drugiej połowie leczenia. Nasilenie objawów ubocznych najczęściej było określane jako lekkie, szczególnie już w trakcie leczenia citalopramem (rys. 6). Z istniejących przed podjęciem leczenia objawów niepożądanych w trakcie leczenia ustąpiło 17 (53%), zmniejszyło swoje nasilenie - 7 (22%), nie uległo zmianie - 7 (22%), pojawiło się 8 nowych. Omówienie Celem przedstawionej pracy była ocena skuteczności i tolerancji citalopramu w ambulatoryjnym leczeniu zespołów depresyjnych. Dwumiesięczny okres, w którym stosowano lek, zgodnie z opiniami wielu badaczy był wystarczający do jej dokonania. W niniejszym opracowaniu uwzględniono jedynie grupę pacjentów, u których stosowano citalopram jako jedyny lek. Stanowili oni zaledwie 26% wszystkich badanych osób. U pozostałych najczęściej stosowano dodatkowo co najmniej dwa leki, w tym nierzadko przeciwdepresyjny, trudno zatem byłoby ocenić skuteczność citalopramu. Można obawiać się, iż wyodrębniona w ten sposób podgrupa nie jest typowa dla chorych z zespołami depresyjnymi, którzy leczeni są ambulatoryjnie. Wstępna analiza wykazała jednak, iż nie tyle ciężkość czy rodzaj depresji, a raczej zwyczaje poszczególnych lekarzy warunkowały zastosowanie politerapii. Sprawa ta będzie przedmiotem osobnego opracowania. Siedmiu chorych (7,7%) przerwało leczenie po miesiącu z powodu braku leku. Niski odsetek pacjentów, którzy przedwcześnie wypadli z badania, obserwowano również w innych ambulatoryjnych badaniach citalopramu (na przykład: 4, 10). Końcowy efekt - całkowita lub prawie całkowita remisja u 75% osób wskazuje na dużą skuteczność citalopramu w badanej grupie chorych ambulatoryjnych. Lek okazał się co najmniej równie skuteczny u chorych z depresją endogenną jak i psychogenną. Obserwowana na początku różnica w nasileniu

6 depresji, na niekorzyść podgrupy depresji endogennej, ulegała wyrównaniu po leczeniu. Dużą skuteczność citalopramu w leczeniu ambulatoryjnym chorych z rozpoznaniem większej depresji z melancholią (kryteria DSM-III) zaobserwowali również inni autorzy [6]. W badanej po 2 tygodniach 23-osobowej grupie pacjentów już zaobserwowano istotną poprawę kliniczną. Stosunkowo szybki efekt leczniczy citalopramu, nawet po tygodniu, stwierdzono w innych pracach [6, 10]. Objawy niepożądane odnotowywano stosunkowo rzadko w trakcie leczenia citalopramem. W początkowym okresie występowały u 20% badanych osób, a ich nasilenie u 78% z nich miało charakter lekki. Pod koniec leczenia odsetek osób z objawami niepożądanymi uległ redukcji do 11%. Najczęściej stwierdzano nudności (8%) i bóle głowy (3%). Przed leczeniem citalopramem objawy niepożądane występowały częściej. Należy wiązać je z działaniem uprzednio stosowanych leków, bądź traktować jako efekt ich odstawienia. U większości pacjentów przez cały czas badania nie zachodziła konieczność zwiększenia początkowej dawki citalopramu: 20 mg (85,7% badanych) lub 10 mg (5,5% -osoby w wieku powyżej 65 lat). Jedynie u 8,8% zwiększono ją do 40 mg. Zgodne jest to z wynikami metaanalizy prób z zastosowaniem placebo, która wykazała, że dawka 20 mg jest minimalną dawką skuteczną ([8], a w leczeniu ambulatoryjnym najczęściej optymalną. Wnioski 1. Citalopram (Cipramil ) stosowany jako monoterapia okazał się skutecznym lekiem w badanej ambulatoryjnej grupie chorych z zespołami depresyjnymi. 2. Istotna poprawa była widoczna po 2 tygodniach leczenia. 3. U 75% chorych osiągnięto pełną lub prawie pełną remisję (1 lub 2 pkt. w CGI). 4. Lek okazał się równie skuteczny w depresji endogennej, jak psychogennej. 5. Citalopram był dobrze tolerowany przez pacjentów. 6. Częstość objawów niepożądanych była niska: na początku leczenia obserwowano je u 20% pacjentów, pod koniec 2-miesięcznej próby - u 11%. 7. Nie zachodziła potrzeba przerwania leczenia z powodu pogorszenia się stanu klinicznego czy obecności objawów niepożądanych. 8. Citalopram (Cipramil ) w jednorazowej dobowej dawce 20 mg można z powodzeniem stosować w ambulatoryjnej terapii zespołów depresyjnych. Summary Citalopram at a dose of 20 mg was used as monotherapy in the treatment of 91 outpatients with depression mostly of moderate intensity. The duration of treatment was 2 months. Patients were assessed by Clinical Global Impression Scale (CGI) before, after 1st and 2nd months of therapy. Twenty three patients were additionally rated after 2 weeks. Observed and spontaneously adverse events were also recorded. A large proportion of treated patients (75%) showed full or almost full remission (1 or 2 on CGI) at the end of study. There were only few mainly mild adverse events during treatment. Nausea (7,7%) and headache (3,3%) occured most often. The author conclude that citalopram is a well-tolerated and efficious antidepressant drug for outpatients. Piśmiennictwo 1. Anderson I. M., Tomenson B. M.: The efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J. Psychopharmacol. 1994, 8, BechP., Cialdella P.: Citalopram in depression - meta-analysis of intended and unintended effects. Int. Clin. Psychopharmacol. 1992, 6 (supl. 5),

7 3. Danish University Antidepressant Group: Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine: a controlled multicenter study. Psychopharmacol. 1986, 90, De Wilde J., Mertens C., Fredricson Overo K., Hopfner Peterse H. E.: Citalopram versus mianserin: a controlled, double-blind trial in depressed patients. Acta Psychiatr. Scand. 1985, 72, Lane R. M.: Pharmacokinetic drug interaction potential of selective serotonin reuptake inhibitors. Inter. Clin. Psychopharmacol. 1996, 11 (supl. 5), Mendels J., Kiev A., Fabre L. F.: Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depress. Anx. 1999, 9, Milne R. J., Goa K. L.: Citalopram. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. Drugs 1991, 41, Montgomery S. A.: Selecting the optimum therapeutic dose of serotonin reuptake inhibitors: studies with citalopram. Int. Clin. Psychopharmacol. 1995, 10 (supl. 1), Noble S., Benfield P.: Citalopram. A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of depression. CNS Drugs 1997, 8, Patris M., Bouchard J-M, Bougerol T., Charbonnier J-F., Chevalier J-F., Clerc G., Cyran C., Van Amerongen P., Lemming O., Hopfner Petersen H. E.: Citalopram versus fluoxetine: a double-blind, controlled, multicentre, phase III trial in patients with unipolar major depression treated in general practice. Int. Clin. Psychopharmacol. 1996, 11, Pużyński S.: Miejsce selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SI-5HT) w terapii zaburzeń psychicznych, zwłaszcza depresyjnych. Farmakoter. Psychiatr. Neurol. 1999, l, Sindrup S. H., Brosen K., Hansen M. G. J., Aas-Jorgensen T., Overo K. F., Gram L. F.: Pharmacokinetics of citalopram in relation to the sparteine and the mephenytoin oxidation polymorphisms. Ther. Drug. Monit. 1993, 15, Stahl S. M.: Not so selective serotonin reuptake inhibitors. J. Clin Psychiatry, 1998, 59, Steffens D. C., Krishan K. R. R., Helms M. J.: Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depr. Anx. 1997, 6,