Risperidon w leczeniu epizodu manii oraz profilaktyce nawrotu.

Transkrypt

1 Risperidon w leczeniu epizodu manii oraz profilaktyce nawrotu. Omówienie artykułu: "Risperidon in acute and continuation treatment of mania." Yatham L. N. i wsp. RIS-CAN Study Group. International Clinical Psychopharmacology 2003,18: Omówienie artykułu: "Risperidon in acute and continuation treatment of mania." Yatham L. N. i wsp. RIS-CAN Study Group. International Clinical Psychopharmacology 2003,18: Opracował: Marcin Wojtera Wprowadzenie Leki przeciwpsychotyczne są powszechnie używane w leczeniu epizodów maniakalnych w monoterapii albo w leczeniu skojarzonym ze stabilizatorami nastroju. Istnieją doniesienia, że neuroleptyki klasyczne podwyższają ryzyko zmiany fazy lub zwiększają nasilenie objawów depresyjnych. Ponadto wielu pacjentów kontynuuje leczenie lekami przeciwpsychotycznymi przez wiele tygodni lub nawet miesięcy po wyjściu z manii, co stwarza ryzyko wystąpienia późnych dyskinez; z tego zresztą powodu Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne w swoich standardach leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej z początku lat 90-tych zalecało, aby neuroleptyki stosować w manii krótko i unikać ich podawania w terapii podtrzymującej. Nowe,,atypowe" leki przeciwpsychotyczne, które mają mniejszy potencjał wywoływania objawów pozapiramidowych, w tym późnych dyskinez oraz nasilania objawów depresyjnych, mogą być zatem atrakcyjna alternatywą dla leków klasycznych. U pacjentów chorych na schizofrenię risperidon np. redukuje objawy depresyjne istotnie lepiej niż haloperidol i placebo (Marder i wsp. 1997). Skuteczność risperidonu w leczeniu objawów lękowo depresyjnych u pacjentów ze schizofrenią wykazali również Conley i Mahmoud (2001). Istnieją również podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania, wykazujące skuteczność risperidonu zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym ze stabilizatorami nastroju w leczeniu ostrej manii ( Segal i wsp. 1998, Sachs i wsp 2002, Yatham i wsp. 2003). Obecna praca Yathama w wsp. to 12-to tygodniowe, wieloośrodkowe badanie prospektywne, zaprojektowane by ocenić skuteczność i bezpieczeństwo risperidonu w terapii skojarzonej ze stabilizatorem nastroju w leczeniu ostrej manii oraz leczeniu podtrzymującym. Badanie Badanie przeprowadzono w 21 ośrodkach w Kanadzie. Kryteria włączenia: 1. Osoby pow. 18 roku życia z rozpoznaniem Choroby Afektywnej Dwubiegunowej (ChAD) wg DSM IV ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) obecnie z objawami epizodu maniakalnego lub mieszanego, którzy w opinii badacza wymagali włączenia leku przeciwpsychotycznego. 2. Do badania włączono zarówno chorych hospitalizowanych jak i leczonych ambulatoryjnie. Kryteria wyłączenia: Z badania zostali wykluczeni pacjenci 1. z rozpoznaniem ChAD z szybką zmianą faz ( ang. Rapid Cycling) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 2. z wysokim ryzykiem zachowań agresywnych wobec innych jak i własnej osoby. 3. z rozpoznaniem innych współistniejących zaburzeń psychicznych 4. nadużywający alkoholu lub innych środków psychoaktywnych w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania 5. u których występowały poważne choroby somatyczne lub znaczące odchylenia w badaniach laboratoryjnych 6. z nadwrażliwością na risperidon, karbamazepinę, lit lub walproiniany 7. którzy w ciągu 30 dni poprzedzających włączenie do badania przyjmowali klozapinę lub uczestniczyli w innym badaniu lekowym. 8. pacjenci przyjmujący neuroleptyki w formie depot 9. kobiety nie stosujące odpowiedniej antykoncepcji, ciężarne i karmiące Projekt badania Badanie otwarte (ang. open-label), prospektywne, w którym do leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych dołączano do standardowego leczenia stabilizatorem nastroju (lit, walproinian, karbamazepina) leczenie risperidonem na okres 12 tyg. Dawki stabilizatorów były dobierane tak aby osiągnąć dawki terapeutyczne (np. lit 0,6-1,2 mmol/l; walproinian mcg/ml; karbamazepina 4-10 mcg/ml). Do badania mogli wejść pacjenci przyjmujący dwa stabilizatory jednocześnie, wymagany był jednak przynajmniej tygodniowy okres takiego leczenia poprzedzający włączenie do badania. Pacjenci przyjmowali risperidon w dawkach od 0,5 do 4 mg/d. W przypadku 3 dniowej przerwy w przyjmowali leków w ciągu pierwszych 3 tyg. leczenia oraz przynajmniej 4 dniowej przerwy w podtrzymującej fazie leczenia pacjenci byli wykluczani z badania i przeprowadzano z nimi wizytę końcową. Pacjenci nie mogli przyjmować żadnych innych leków przeciwpsychotycznych oraz leków przeciwpadaczkowych nowej generacji takich jak: lamotrygina, topiramat i gabapentyna. Stosowanie benzodiazepin (BZD) było dozwolone, ale pacjenci, którzy po siedmiu dniach leczenia BZD nadal wymagali stosowania maksymalnych dawek pomimo stosowania risperidonu w dawce 4 mg/d kończyli badanie. Narzędzia badawcze Pacjenci byli oceniani przez badaczy przeszkolonych w wykonywaniu następujących skal: 1. Young Mania Rating Scale (YMRS) 2. Skala Hamiltona HAM-D 3. Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) 4. Clinical Global Impression -Severity scale (CGI-S) 5. Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I) 6. oraz skalą do oceny objawów pozapiramidowych GESRS Pacjenci w ciągu pierwszych 3 tyg. leczenia byli oceniani w odstępach tygodniowych przy pomocy YMRS, HAM, CGI-I, i GESRS. W fazie podtrzymującej oceny były wykonywane w dniu 36, 57 i 85. Główną badaną zmienną była różnica w skali YMRS pomiędzy poziomem wyjściowym a wynikiem w 3 tyg. leczenia. W przypadku pacjentów, którzy nie ukończyli 3 tygodniowej obserwacji do analizy statystycznej użyto wyników z dnia wyłączenia z badania (analiza LOCF ang. last observation carried forward). Ponadto chorych oceniano w skali ogólnej oceny klinicznej (CGI), skali Hamiltona dla depresji (HAM-D) oraz skali BPRS (do oceny ogólnej psychopatologii). Przy pomocy analizy statystycznej ANOVA oceniano odpowiedź na leczenie w zależności od niektórych cech obrazu klinicznego (np. obecności objawów psychotycznych) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 Wyniki badania Pacjenci Do badania włączono 108 pacjentów, z czego 107 otrzymało przynajmniej jedną dawkę risperidonu, a 102 poddano ostatecznej analizie. 77/107 pacjentów (72%) ukończyło 12 tygodniową obserwację. Spośród 30 chorych, którzy nie ukończyli badania, z powodu nieskuteczności leczenia przedwcześnie zakończyło badanie 4 pacjentów, a u 5 powodem przerwania leczenia były objawy niepożądane. W badanej grupie znalazły się 52 kobiety i 50 mężczyzn. Średni wiek pacjentów wynosił 43,5 + 13,4 lat.(18-72 lata). Przy włączeniu do badania 85 osób (83%) spełniało kryteria dla epizodu maniakalnego a 17 (17%) dla mieszanego; u trzydziestu pięciu osób (34%) występowały objawy psychotyczne. Osiemdziesięciu sześciu pacjentów (84,3%) przyjmowało jeden stabilizator nastroju (walproinian 48, sole litu 34, karbamazepinę 4), a pozostałych szesnastu (15,7%) dwa leki stabilizujące nastrój. Skuteczność leczenia Średnia poprawa w punktacji YMRS w 3 tygodni (główna zmienna w badaniu) wynosiła 17,7 + 10,0 (p< 0,0001). Istotny spadek punktacji wystąpił już po pierwszym tygodniu leczenia i wynosił -10,8 + 6,8. Istotny spadek w punktacji YMRS występował zarówno u pacjentów z objawami psychotycznymi, jak i u pacjentów bez objawów psychotycznych. W pierwszej grupie odpowiednie wyniki po 1, 3 i 12 tygodniu wynosiły -14,9+ 11,3; -22,2 + 11,6 oraz -27,4 +13,0. U pacjentów maniakalnych, niepsychotycznych wartości przedstawiały się -8,7 + 6,8; -15,4+ 8,3 i -20,2 + 8,2 odpowiednio dla 1, 3 i 12 tygodnia. W grupie pacjentów maniakalnych (n=85)średni wynik w skali YMRS wynosił na początku badania 28,6 + 7,2. Po pierwszym tygodniu wynik zmniejszył się o 11,7 +9,4, po trzecim o 19,6 +9,3 a po 12 tygodniu o 24,2 + 10,3. Pacjenci z rozpoznaniem stanów mieszanych odpowiadali na leczenie nieco gorzej, natomiast obecność objawów psychotycznych nie miała wpływu na wynik leczenia. Nie zanotowano również różnic w odpowiedzi na leczenie mierzone w skali YMRS pomiędzy pacjentami przyjmującymi i nieprzyjmującymi leki przeciwdepresyjne; na wynik leczenia nie miał również istotnego wpływu wybór leku stabilizującego nastrój. Odpowiedź na leczenie zdefiniowano w tym badaniu, jako obniżenie punktacji w skali YMRS o 50% lub więcej. 32% pacjentów po pierwszym tygodniu, 68% po drugim i 90% po trzecim spełniało kryteria odpowiedzi na leczenie. Kryteria remisji (zdefiniowanej jako wynik YMRS < 8) spełniło 13% po 1 tygodniu, 46% po drugim i 88% po trzecim tygodniu stosując LOCF. HAM D W trakcie leczenia risperidonem zanotowano także istotne zmiany w punktacji HAMD (średni wynik na początku obserwacji wynosił 12,2+ 7,7). Istotne statystycznie różnice zanotowano po 3 i 12 tygodniu i wynosiły odpowiednio -5,7 + 6,7 oraz -5,8 + 8,9. Zanotowano także istotne zmniejszenie osiowych objawów depresji zdefiniowanych jako suma wyników z punktów 1-3, 8, skali HAM-D-21 (-1,7+ 2,9 po 3, -1,0+ 4,7 po 12 tygodniu) Po wykluczeniu z analizy pacjentów wymagających podawania leków przeciwdepresyjnych (n=19), średni wynik HAM-D-21 wynosił 11,6+7,3 i również zanotowano istotne spadki w punktacji po 3 i 12 tygodniu (odpowiednio -5,7+6,9 oraz -5,9+ 7,6).. Również osiowe objawy depresji istotnie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 zmniejszyły swoje nasilenie (początkowo 4 + 3,5) w trzecim (-1,6+ 2,9) i dwunastym tygodniu (- 1,0 + 3,6) Inne miary skuteczności Zanotowano istotne obniżenie w punktacji BPRS po 3 i 12 tyg, odpowiednio -14,8 + 11,1 i -16,2 + 11,9 W skali CGI-I 38% po 1 tygodniu, 59% po drugim i 80 po trzecim zostało ocenionych jako w znacznej lub bardzo znacznej poprawie. Dawkowanie Średnia długość leczenia risperidon wynosiła 69 dni a średnia dawka 2 mg/d. Średnia ostatnia dawka dla pacjentów którzy ukończyli badanie wynosiła 1,7 mg. Czyli większość pacjentów przyjmowała dawki z zakresu 0,5-2 mg/d. Bezpieczeństwo Podczas obserwacji wystąpiło 15 poważnych działań niepożądanych, z czego tylko jedno zostało zakwalifikowane jako prawdopodobnie związane z badanym lekiem. Do działań niepożądanych występujących u więcej niż 10% badanych należały: o Bóle głowy (24%) o Depresja (15%) o Drżenie (13%) o Senność (13%) o Znużenie (13%) o Nudności (12%) o Zaparcia (10%) o Biegunki (10%) o 27% pacjentów zgłosiło wystąpienie przynajmniej jednego objawu pozapiramidowego. U żadnego nie pojawiły się późne dyskinezy. Nie zanotowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy początkiem badania a którąkolwiek wizytą w skali oceniającej objawy pozapiramidowe ESRS Masa ciała Średnia masa ciała wynosiła na początku badania kg. Średni przyrost masy ciała wyniósł dla osób, które ukończyły badanie + 2,4 + 4,2 kg. Przyrost masy ciał był istotny statystycznie. Średni BMI (body mass index) wynosił na początku 28,8 + 6,8 i wzrósł istotnie podczas badania o 0,8+1,5) U 21% pacjentów wystąpił ponad 7% wzrost masy ciała. Komentarz Leczenie skojarzone zespołów maniakalnych risperidonem i stabilizatorami nastroju okazało się skuteczne. Po 12 tygodniu 88 % pacjentów spełniało kryterium remisji. Risperidon w leczeniu skojarzonym okazał się lekiem skutecznym zarówno w ostrym epizodzie jak i kontynuacji leczenia. Odpowiedź na leczenie mierzona w YMRS była większe w grupie pacjentów z,,czystym" epizodem maniakalnym w porównaniu z pacjentami z mieszanym. Risperidon w połączeniu ze stabilizatorami nastroju wpływał korzystnie na punktację w skali HAM-D, trudno jednak na tej podstawie wysnuć wniosek o przeciwdepresyjnym działaniu Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 risperidonu. Używanie skali HAM-D u pacjentów maniakalnych, choć powszechnie stosowane, budzi nadal metodologiczne wątpliwości. Stosunkowo niski odsetek pacjentów u których pojawiła się depresja w trakcie badania (9%) może natomiast sugerować, że kombinacja risperidonu ze stabilizatorem nastroju może zmniejszać ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego, a więc zapewniać lepszą stabilizację nastroju. Leczenie skojarzone stabilizator/y nastroju plus risperidon okazało się leczeniem bezpiecznym. Nie pojawił się ani jeden poważny objaw niepożądany, który byłby oceniony jako definitywnie związany z badanym lekiem. Nie zanotowano istotnych zmian w skali ESRS co oznacza, że nie wystąpiły istotne objawy pozapiramidowe podczas leczenia, a zatem risperidon jest lekiem bezpiecznym w zakresie wywoływania objawów pozapiramidowych u pacjentów z CHAD Należy również podkreślić, że wymagane dawki risperidonu były stosunkowo niskie (średnia dawka wynosiła 2 mg/d). Leczenie skojarzone risperidon plus stabilizator nastroju powoduje istotny wzrost masy ciała, podobne zjawisko występuje w przypadku większości leków przeciwpsychotycznych zarówno starych jak i tzw. atypowych Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5