Znaczenie technik obrazowych w nowoczesnym leczeniu szpiczaka plazmocytowego

PRACE POGLĄDOWE Artur Jurczyszyn 1 Bogdan Małkowski 2 Jacek Czepiel 3 Aleksander B. Skotnicki 1 Znaczenie technik obrazowych w nowoczesnym leczeniu szpiczaka plazmocytowego The importance of imaging techniques in the modern treatment of multiple myeloma 1 Oddział Kliniki Hematologii, Szpital Uniwersytecki, Kraków, Polska Kierownik Oddziału: Prof. dr hab. n. med. Aleksander B. Skotnicki 2 Zakład Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy, Polska Kierownik Zakładu: Dr n. med. Bogdan Małkowski 3 Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków, Polska Kierownik Kliniki: Dr hab. n. med. Aleksander Garlicki Dodatkowe słowa kluczowe: szpiczak plazmocytowy (mnogi) obrazowanie rokowanie rezonans magnetyczny pozytonowa tomografia emisyjna tomografia komputerowa Additional key words: multiple myeloma imaging prognosis magnetic resonance imaging positron emission tomography computed tomography Głównym objawem szpiczaka plazmocytowego, czyli szpiczaka mnogiego (multiple myeloma MM) są patologiczne zmiany kostne. Techniki obrazowania są przydatne w prawidłowym określaniu stadium choroby, obserwacji kontrolnej po zastosowaniu leczenia oraz co podkreślono w ostatnim czasie w przewidywaniu rokowania i prognozy. W niedalekiej przyszłości badania radiograficzne całego ciała mogą zostać zastąpione bardziej czułymi technikami, na przykład niskodawkową tomografią komputerową (CT) całego ciała. Obrazowanie techniką rezonansu magnetycznego (MRI) stanowi standard w ocenie nacieków w szpiku kostnym kręgosłupa, pozwalając na przewidywanie ryzyka złamań kręgów. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) skojarzona z CT (PET-CT) dostarcza istotnych informacji na temat rozległości zmian chorobowych w całym ciele, w tym w tkankach miękkich i stanowi najlepsze narzędzie odróżniania choroby aktywnej od nieaktywnej po zastosowaniu leczenia. Wchodząca na rynek diagnostyki obrazowej technika PET-MR ma szanse na upowszechnienie właśnie u chorych na MM. Prospektywne wykorzystanie nowych technik obrazowania w praktyce klinicznej pomoże w najbliższej przyszłości zoptymalizować postępowanie terapeutyczne w indywidualnych przypadkach MM. The main symptom of multiple myeloma (MM) are pathological changes in bone. Imaging techniques are useful in determining the proper stage of the disease, follow-up after treatment and, as highlighted in recent times, in predicting prognosis and prediction. In the near future, radiographic examination of the whole body can be replaced by more sensitive techniques, such as low-dose computed tomography (CT) of the whole body. Magnetic resonance imaging (MRI) is a standard in the evaluation of bone marrow infiltration of the spine, allowing the prediction of the risk of vertebral fractures. Positron emission tomography (PET) coupled with CT (PET/CT) provides relevant information on the extent of lesions throughout the body, including soft tissues and is the best tool to distinguish active from inactive disease after treatment. Diagnostic imaging technique of PET/MR has the potential for precisely diagnosing in this condition. Prospective use of new imaging techniques in clinical practice in the near future will help to optimize the therapeutic management in individual cases of MM. Adres do korespondencji: Dr n. med. Artur Jurczyszyn Oddział Kliniki Hematologii, Szpital Uniwersytecki w Krakowie 31-501 Kraków, ul. Kopernika 17 tel.: +48 12 424 76 00, faks: +48 12 424 74 26 e-mail: mmjurczy@cyf-kr.edu.pl Wstęp Zmiany kostne są najczęstszymi objawami szpiczaka plazmocytowego, inaczej szpiczaka mnogiego (multiple myeloma MM), występującymi u około 2/3 pacjentów w momencie rozpoznania i niemal u wszystkich chorych na MM podczas całego przebiegu choroby. Pomimo znacznych postępów poczynionych w leczeniu MM w ostatnich latach następstwa patologicznych zmian kostnych nadal są źródłem problemów klinicznych. Patologiczne złamania prowadzą do obniżenia jakości życia chorych na MM i są główną przyczyną ich zgonów [1,2]. Patogeneza szpiczakowych zmian kostnych jest związana ze zwiększoną aktywnością osteoklastów w połączeniu ze zmniejszoną lub hamowaną czynnością osteoblastów, co prowadzi do osteoporozy lub osteopenii i osteolitycznych zmian kostnych, z możliwymi powikłaniami w postaci patologicznych złamań i hiperkalcemii. Wykrywanie zmian kostnych w przebiegu MM jest możliwe dzięki zastosowaniu dostępnych technik obrazowania [3-5]; optymalne ich wykorzystanie wspomaga podejmowanie właściwych decyzji klinicznych. Czułe techniki obrazowania są konieczne do poprawnego rozpoznania różnicowego między odosobnionym guzem plazmocytarnym (solitary plasmacytoma SP) a MM. W przebiegu MM badania obrazowe są niezbędne do identyfikowania bolesnych zmian kostnych lub miejsc chorobowego zajęcia kości charakteryzujących się potencjalnym ryzykiem patologicznych złamań lub powikłań neurologicznych. Nowsze metody, takie jak obrazowanie techniką rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging MRI) pozwalają na lepsze przewidy- Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 221

wanie progresji choroby z postaci bezobjawowej lub tlącej się do postaci objawowej. Pozytonowa tomografia emisyjna (positron emission tomography PET) skojarzona z tomografią komputerową (computed tomography CT; PET-CT) oraz MRI całego ciała pozwalają przewidywać rezultaty kliniczne w momencie rozpoznania lub po zakończeniu leczenia. Nie ma doniesień naukowych dotyczących zastosowania techniki PET-MR u chorych na MM, jednak połączenie dwóch technik obrazowych o największej czułości i swoistości powinno przynieść oczekiwane rezultaty. Omawiane metody obrazowania czynnościowego są w stanie dokładniej ocenić głębokość odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem nowych środków przeciwszpiczakowych, udoskonalając tym samym definicję pełnej odpowiedzi na leczenie (complete response CR) [6,7], ponadto stanowią przydatne narzędzie obserwacji kontrolnej leczonych pacjentów. Klasyczne badanie radiologiczne Przez niemal czterdzieści lat zmiany kostne w przebiegu MM były wykrywane jedynie w radiograficznym badaniu całego ciała (whole body X-ray survey WBXR) [8]. Uwidocznienie zmian litycznych na radiogramach konwencjonalnych jest kryterium definiującym objawową postać MM wymagającą leczenia [9]. Charakterystycznymi objawami zajęcia kości w obrazach WBXR są: zmiany osteolityczne (u 70% chorych), zmiany osteoporotyczne (u 10 15%) oraz zmiany mieszane, osteoporotyczno-osteolityczne (u 50%). W obrazach WBXR najczęstszymi zmienionymi chorobowo strukturami w obrębie kośćca są: kręgi (65%), żebra (45%), czaszka (40%), barki (40%), miednica (30%) i kości długie (25%). Kompletne badanie kośćca powinno obejmować przednio-tylną i boczną projekcję czaszki, kręgosłupa, kości ramiennych i udowych, a także przedniotylne projekcje miednicy i klatki piersiowej [3]. W oparciu o obserwacje kliniczne i radiologiczne opracowano punktację służącą do przewidywania prawdopodobieństwa złamania kości długich objętych zmianami nowotworowymi [10]. Chociaż WBXR pozostaje standardową metodą oceny zmian kostnych w przebiegu MM, to oprócz posiadania kilku zalet wykazuje również wiele istotnych ograniczeń. Zaletami techniki są jej niski koszt oraz możliwość wykrywania głównych obszarów kośćca zmienionych chorobowo, a także zmian grożących złamaniem kości długich. Natomiast jednym z głównych niedostatków metody jest jej mała czułość, jako że zmiany lityczne stają się widoczne na obrazach WBXR dopiero po utracie 30 50% gęstości mineralnej kości [11]. Oznacza to, że w różnych badaniach zakres zmian kostnych jest niedoszacowany w około 30 70% przypadków. Ponadto niektóre obszary takie jak mostek czy kręgosłup nie są dobrze widoczne na tradycyjnych radiogramach ze względu na nakładający się obraz jelit lub umiejscowienie poza polem widzenia możliwym do uchwycenia podczas badania diagnostycznego rzeczoną techniką. Ponadto zmiany ogniskowe (focal lesions) są dobrze widoczne w kości korowej, natomiast są niemal niewidoczne w kości gąbczastej, takiej jak kość trzonów kręgowych. W badaniu prospektywnym porównującym wyniki WBXR i PET-CT w grupie 46 pacjentów z nowo rozpoznanym MM leczonych z wykorzystaniem procedury autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (autologous stem-cell transplantation ASCT), obrazy WBXR wykazywały niedoszacowanie skali zajęcia kości u około 40% pacjentów [12]. Jednocześnie swoistość WBXR nie jest tak duża jak swoistość innych technik, zwłaszcza w obrębie kręgosłupa, gdzie technika ta nie pozwala na odróżnienie osteoporozy związanej z MM od osteporozy pomenopauzalnej lub osteoporozy związanej z leczeniem kortykosteroidami [13]. Innym istotnym ograniczeniem konwencjonalnej radiografii jest brak możliwości jej stosowania w ocenie odpowiedzi na leczenie lub w fazie obserwacji kontrolnej, jako że ustępowanie zmian litycznych jest zjawiskiem rzadkim, nawet u pacjentów z utrzymującą się całkowitą remisją [14]. W świetle przedstawionych informacji, choć WBXR pozostaje techniką powszechnie stosowaną w codziennej praktyce klinicznej do oceny zmian kostnych i jest uznawana za standardowe narzędzie w większości badań klinicznych i wytycznych, jest prawdopodobne, że konwencjonalne radiogramy zostaną zastąpione w niedalekiej przyszłości nowszymi, bardziej czułymi i swoistymi technikami obrazowania. Tomografia komputerowa Tomografia komputerowa charakteryzuje się większą niż WBXR czułością w wykrywaniu niewielkich zmian osteolitycznych, w szczególności w obszarach, które nie mogą zostać wystarczająco dokładnie uwidocznione na zwykłym radiogramie, na przykład w obrębie mostka, żeber lub łopatek. W związku z tym CT jest głównie wskazana do wykrywania wczesnych ognisk uszkodzeń tkanki kostnej nieuwidacznianych na klasycznych radiogramach. Ponadto CT jest w stanie dokładnie wskazać obecność i rozmiar szpiczakowych mas w obrębie tkanek miękkich, stanowiąc tym samym optymalną technikę naprowadzania przy wykonywaniu ogniskowych biopsji; co więcej, CT pozwala na dokładną identyfikację miejsc ucisku rdzenia kręgowego lub korzeni nerwowych [15]. Oprócz wymienionych wskazań CT jest uznawana za technikę standardową przy ocenie stabilności zapadniętych kręgów, szacowaniu ryzyka złamań, w szczególności w obrębie kręgosłupa i miednicy oraz planowania pól do radioterapii lub leczenia operacyjnego. W porównaniu z radiografią konwencjonalną dodatkową zaletą CT jest możliwość uzyskania wtórnych rekonstrukcji trójwymiarowych, główną wadą zaś nawet kilka razy większe narażenie na promieniowanie niż w przypadku WBXR. Przy typowym u większości chorych na MM wykorzystywaniu CT do oceny struktur kostnych nie ma wskazań klinicznych do stosowania dożylnych środków kontrastowych. Jeżeli jednak CT wykonuje się w innym celu (np. ocena narządów jamy brzusznej) i badanie wymaga dożylnego podania środka kontrastowego, to ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia nefropatii pokontrastowej należy oznaczyć egfr i przy wartości <60 ml/min/1,73m 2 zastosować nawodnienie przed badaniem, najlepiej dożylne, natomiast przy wartości wskazującej na niewydolność nerek rozważyć alternatywną metodę badania obrazowego bez użycia dożylnych środków kontrastowych. Wielodetektorowa tomografia komputerowa całego ciała W ostatnich kilku latach jako potencjalną alternatywę dla WBXR badano technikę wielorzędowej CT całego ciała (whole body multidetector computerized tomography WB-MDCT) charakteryzującą się dużą czułością i rozdzielczością obrazów kości korowej i gąbczastej [16 18]. Ponadto ze względu na większą dokładność wielorzędowej techniki akwizycji MDCT jest w stanie precyzyjniej identyfikować struktury kostne i tkanki miękkie, dzięki czemu można uniknąć niektórych artefaktów mogących prowadzić do fałszywie dodatnich wyników. Jednocześnie trzeba pamiętać, że odsetek wyników fałszywie ujemnych jest duży u pacjentów z rozlanymi śródmiąższowymi naciekami szpiku kostnego bez uszkodzeń kości gąbczastej lub korowej [19]. Do dodatkowych niedostatków WB-MDCT należą: brak swoistości metody w ocenie osteopenii [20] oraz brak możliwości oceny odpowiedzi na leczenie, z wyjątkiem oceny ognisk pozaszpikowych. Zasadniczą wadą MDCT jest duża dawka promieniowania podawana pacjentowi. Z tej przyczyny w ostatnim czasie badano technikę niskodawkowej tomografii komputerowej całego ciała (whole-body low dose computerized tomography LDCT) wykorzystującej mniejsze dawki promieniowania. Ta ostatnia w porównaniu z WBXR dokładniej ocenia stopień uszkodzenia kości [21,22], a także istotnie koreluje z wynikami rezonansu magnetycznego całego ciała (WB-MRI) przy opracowywaniu wyników w celu określenia stadium choroby. Mimo że w obrazach LDCT stwierdzano ciągłą obecność zmian osteolitycznych, w MRI obserwowano zanik nieprawidłowości sygnałów szpikowych [22]. Choć dotychczasowe doświadczenie ze stosowaniem LDCT u chorych na MM jest dość ograniczone, zainteresowanie tą techniką jako alternatywą wobec standardowej radiografii się zwiększa. Co istotne, LDCT pozwala na identyfikację zmian dających ujemny wynik w WBXR; pierwszą z wymienionych technik należy brać pod uwagę przede wszystkim u pacjentów z bólem kości i brakiem oznak osteolizy w badaniu kośćca i/lub u pacjentów z przeciwwskazaniami do wykonania MRI. Obrazowanie techniką rezonansu magnetycznego Zarówno WBXR jak i CT można określić jako techniki obrazowania morfologicznego, ponieważ oceniają uszkodzenie zmineralizowanej tkanki kostnej przez klon nowotworowy, nie zaś aktywność lub żywotność komórek nowotworowych. Natomiast MRI oprócz oceny morfologicznej dysponuje również technikami obrazowania czynnościowego, umożliwiającymi ocenę: zaburzeń mikrokrążenia w obrębie szpiku kostnego (dynamiczne MRI po wzmocnieniu kontrastowym; dynamic con- 222 A. Jurczyszyn i wsp.

trast-enhanced MR imaging DCE-MRI), dyfuzji śródmiąższowych cząsteczek wody (obrazowanie dyfuzyjne MRI; diffusion weighted MR imaging DWI), stężeń niektórych metabolitów (spektroskopia protonowa MRI; 1H magnetic resonance spectroscopy 1HMRS) stanowiących zastępcze markery aktywności nowotworowej. Dzięki możliwości uwidaczniania dużych objętości szpiku kostnego bez narażania pacjenta na promieniowanie MRI uznaje się za technikę obrazowania pierwszego wyboru w przypadku oceny skali nacieku plazmocytowego szpiku kostnego [23]. W badaniu MRI intensywność sygnału szpiku kręgosłupa na obrazach w sekwencjach T1- i T2-zależnych jest pochodną stosunku pomiędzy składnikami tłuszczowymi i komórkowymi [24]. W przypadku MM zwiększona liczba składników komórkowych (np. plazmocytów) przy zmniejszonej liczbie elementów tłuszczowych prowadzi do powstania obrazów ognisk hipointensywnych w sekwencjach T1-zależnych i hiperintensywnych w sekwencjach T2-zależnych oraz w sekwencji określanej akronimem STIR (short tau inversion recovery). Warto jednak zauważyć, że podobne zmiany sygnałów można również zaobserwować po chemioterapii i stosowaniu czynników wzrostu lub też u osób młodych z przerostem prawidłowego krwiotworzenia. Przy ocenie obrazów MRI należy zatem wziąć pod uwagę kontekst kliniczny, a chorych nie należy poddawać MRI w krótkim odstępie czasowym od chemioterapii. Wykorzystując technikę MRI, można rozróżnić u chorych na MM pięć różnych wzorców zajęcia szpiku: normalny, typowy dla monoklonalnej gammapatii o nieokreślonym znaczeniu (monoclonal gammopathy of undetermined significance MGUS; 50 75% chorych na MM tlący się stadium IA wg Duriego i Salmona), ogniskowy (30% pacjentów), rozlany (ok. 80% chorych na MM w zaawansowanym stadium) mieszany rozlano-ogniskowy (10 20% przypadków), zróżnicowany lub inaczej typu sól i pieprz, ukazujący niejednolity skład szpiku kostnego z wysepkami tłuszczowymi i niskiego stopnia (zwykle <20%) śródmiąższowym naciekiem plazmocytowym (3 5% pacjentów, zazwyczaj w stadium terminalnym) [25 27]. Jak wspomniano, jest możliwe dokonanie bezpośredniej oceny nacieku plazmocytowego szpiku na podstawie MRI przed pojawieniem się zmian litycznych uwidocznionych w WBXR i/lub CT [19]. W związku z tym MRI okazuje się bardziej czuła niż WBXR we wczesnym wykrywaniu uszkodzeń kości związanych z MM. Ponadto MRI jest z kilku powodów standardową techniką oceny szpiczakowego zajęcia kręgosłupa. Po pierwsze, technika ta zapewnia znakomite obrazy dzięki większej czułości w porównaniu z konwencjonalną radiografią [28]. Po drugie, dokładnie wskazuje na obecność wszelkiego rodzaju ucisków rdzenia kręgowego i/lub korzeni nerwowych oraz umożliwia rozpoznawanie mas w tkankach miękkich [29]. Po trzecie, MRI pozwala na przewidywanie ryzyka złamań kręgów, pomimo że nie da się przewidzieć poziomu złamania. Doniesiono, że ryzyko zapadnięcia kręgów jest 6 10 razy większe u chorych z ponad 10 zmianami ogniskowymi uwidocznionymi w MRI w porównaniu z pacjentami o normalnym wzorcu zajęcia szpiku lub <10 zmianami ogniskowymi [30,31]. Po czwarte, MRI stanowi najlepsze narzędzie rozróżniania złamań kręgów spowodowanych niezłośliwą lub złośliwą osteoporozą. Stanowi to wielką pomoc w praktyce klinicznej, ponieważ wygląd i rozkład złamań kręgów u pacjentów z osteoporozą oraz u chorych na MM są podobne. Po piąte, MRI pozwala na dokładną ocenę procentowej utraty wysokości kręgu przed wykonaniem przezskórnej wertebroplastyki lub kifoplastyki [32,33]. Po szóste zaś, MRI umożliwia wykrycie powikłań, takich jak złogi amyloidu w tkance miękkiej oraz stanowi standard w rozpoznawaniu martwicy jałowej głowy kości udowej [34]. Dynamiczne MRI po wzmocnieniu kontrastowym polega na wielokrotnym powtarzaniu obrazowania w sekwencjach T1-zależnych z wysoką rozdzielczością czasową przed, w trakcie i po dożylnym podaniu środka kontrastowego zawierającego gadolin. Zmiana intensywności sygnału w czasie, zależna od stężenia środka kontrastowego, jest funkcją perfuzji lokalnej. W związku z powyższym wykorzystując DCE-MRI, można dokonywać oceny zmian w mikrokrążeniu w szpiku kostnym zachodzących w wyniku spowodowanej MM i przepuszczalności naczyń krwionośnych [26]. U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek należy minimalizować ryzyko nefrogennego włóknienia układowego, uważnie przestrzegając zaleceń Urzędu ds. Żywności i Leków USA oraz Europejskiej Agencji Leków [25] niewydolność nerek znacznego stopnia jest przeciwwskazaniem do dożylnego podania środka kontrastowego podczas MRI. MRI w przypadkach odosobnionego guza plazmocytowego i bezobjawowego MM Rozpoznanie MM wymaga obecności odosobnionej osteolitycznej zmiany kostnej lub pojedynczej pozaszpikowej masy w tkance miękkiej z histologicznie udowodnioną obecnością klonalnych plazmocytów i nieobecnością plazmocytowego nacieku szpiku kostnego. Badania diagnostyczne takie jak MRI i PET-CT są obowiązkowymi narzędziami obrazowania dla ustalenia prawidłowego rozpoznania MM u pacjentów z potwierdzoną obecnością pojedynczej zmiany/masy chorobowej, a także dla następowej ich obserwacji kontrolnej [35]. Oprócz tego, zastosowanie skanów MRI i PET/CT pozwala na uniknięcie błędnego rozpoznania MM w razie gdy poza główną zmianą/masą istnieją dodatkowe ogniska chorobowe, niewykryte w WBXR [35,36]. Około 15 20% pacjentów z MM określa się jako chorych na postać bezobjawową lub tlącą się MM w oparciu o brak spowodowanych klonem nowotworowym uszkodzeń narządów [37]. U osób tych zmiany kostne tradycyjnie oceniano na podstawie WBXR, zaś obecność co najmniej jednej zmiany litycznej wiązano z krótszym czasem do wystąpienia progresji [38]. Niedawne wprowadzenie bardziej czułych technik obrazowania i technik laboratoryjnych takich jak MRI, oznaczanie wolnych łańcuchów lekkich oraz wieloparametrowa cytometria przepływowa pomogły w identyfikacji różnych podgrup chorych obciążonych zróżnicowanym ryzykiem progresji [39]. Moulopoulos i wsp. donosili, że u chorych na konwencjonalnie definiowanego bezobjawowego MM i z nieprawidłowymi wynikami MRI choroba charakteryzowała się szybszą progresją niż objawowy MM u chorych z normalnym obrazem MRI [40]. W badaniu obejmującym 149 chorych na tlącego się MM zmiany ogniskowe w WB-MRI stanowiły najsilniejszy niekorzystny czynnik prognostyczny dla późniejszej progresji do objawowej postaci MM [41]. W świetle powyższych informacji należy planować wykonywanie badań (WB-) MRI u chorych na tlącego się MM, ponieważ może to pomóc w ocenie ryzyka progresji i prowadzić do wypracowani lepszej definicji choroby objawowej (Tab. I). MRI w określaniu stadium objawowego MM porównanie z WBXR Ze względu na większą czułość wykrywania litycznych zmian kostnych niż osiągana przez WBXR należy rozważyć zastosowanie MRI w określaniu stadium objawowego MM. Rezonans magnetyczny został zaproponowany jako użyteczne narzędzie doprecyzowania klasyfikacji Duriego i Salmona [42]. Ponadto zarówno MRI jak i PET/CT zostały z powodzeniem włączone do systemu klasyfikacji Duriego i Salmona plus [43], w celu identyfikacji zajęcia kości na podstawie wykrycia zmian ogniskowych i rozlanego wzorca zajęcia szpiku. W kilku badaniach mających na celu porównanie obrazów MRI kręgosłupa i/lub miednicy w WBXR wyraźnie wykazano wyższość MRI nad konwencjonalną radiografią w wykrywaniu zmian osteolitycznych [12,28,44]. Największe z tych badań, opisane przez amerykańską grupę badawczą, obejmowało 611 pacjentów jednakowo poddanych leczeniu pierwszego rzutu [45]. Badania MRI i WBXR przyniosły dodatnie wyniki odpowiednio u 75% i 56% chorych. W grupie tych, w przypadku których wynik badania radiograficznego był negatywny, niemal 50% chorych wykazywało zmiany ogniskowe w obrazach MRI (najczęściej w obrębie kręgosłupa, miednicy i mostka), natomiast u 20% WBXR ujawniło obecność zmian osteolitycznych znajdujących się poza polem obrazowania MRI. W oparciu o przedstawione rezultaty stwierdza się, że dokładna klasyfikacja stadium objawowego MM powinna obejmować wynik MRI (Tab. I). MRI w przypadkach objawowego MM przewidywanie wyników leczenia oraz oceny odpowiedzi na terapię W kilku badaniach podkreślano prognostyczny wpływ wzorców zajęcia szpiku w obrazach MRI ocenianych w różnych stadiach choroby. Zarówno ogniskowe, jak i rozlane zajęcie szpiku związane były z większym obciążeniem nowotworowym i skracały całkowite przeżycie (overal su- Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 223

Tabela I Porównanie użyteczności tradycyjnych i nowszych technik obrazowania w określaniu stadium MM. Comparison of the usefulness of traditional and newer imaging techniques in determining the stage of MM. Badanie Plan badania Pacjenci (n) Status choroby Techniki obrazowania Wyniki Lecouvet i wsp. (1999) [28] Ghanem i wsp. (2005) [55] Walker i wsp. (2007) [45] Gleeson i wsp. (2009) [22] Dinter i wsp. (2009) [92] Shortt i wsp. (2009) [56] Durie i wsp. (2002) [64] Schirrmeister i wsp. (2002) [93] Mileshkin i wsp. (2004) [83] Bredella i wsp. (2005) [59] Zamagni i wsp. (2007) [12] Mele i wsp. (2007) [88] Fontii wsp. (2007) [94] Adam i wsp. (2007) [95] Prospektywne 80 Prospektywne 54 Prospektywne 611 Prospektywne 39 Nowo rozpoznany objawowy MM Objawowy MM (47), MGUS (7) Nowo rozpoznany objawowy MM Nowo rozpoznany objawowy MM MRI kręgosłupa, miednicy, kości udowych vs. WBXR WB-MRI vs. WBXR MRI osiowe vs. WBXR WB-LDCT vs. WBXR i korelacja z WB-MRI Prospektywne 60 Objawowy MM WB-MRI vs. WBXR Prospektywne 24 Objawowy MM Retrospektywne 66 Prospektywne 43 Retrospektywne 69 Objawowy MM (52), MGUS/amyloidoza (14) Objawowy MM (28), SP (15) Objawowy MM (62), MGUS (3), SP (4) Retrospektywne 13 Objawowy MM Prospektywne 46 Prospektywne 397 Nowo rozpoznany objawowy MM Objawowy MM (202), bezobjawowy MM (20), SP (7) Prospektywne 33 Objawowy MM Retrospektywne 49 Objawowy MM (39), MGUS (6), SP (2) WB-MRI vs. FDG PET-CT FDG PET vs. WBXR, MRI kręgosłupa, CT FDG PET vs. WBXR, MRI kręgosłupa, CT FDG PET vs. WBXR, MIBI FDG PET vs. WBXR, MRI kręgosłupa, CT FDG PET-CT vs. WBXR vs. MRI kręgosłup-miednica MIBI vs. WBXR FDG PET-CT vs. MRI vs. MIBI FL w MRI vs. WBXR: kręgosłup 76% vs. 42%, P = n.r., FL w MRI vs. WBXR: miednica 75% vs. 46%, P = n.r. WBXR dodatnie 87%, MRI 79% WBXR i WB-MRI zgodne 74% Liczba zmian wykrytych WB-MRI > WBXR u 90% pacjentów Fałszywe wyniki ujemne WBXR 19% WBXR dodatnie 56%, MRI 75% FL MRI vs. WBXR: kręgosłup 78% vs. 16%, p < 0,001 FL MRI vs. WBXR: miednica 64% vs. 28%, p < 0,001, FL MRI vs. WBXR: mostek 24% vs. 3%, p < 0,001, Liczba zmian wykrytych WB-LDCT > WBXR u 71% pacjentów, podwyższenie stadium u 51% pacjentów Istotna korelacja między WB-LDCT i WB-MRI, p < 0,05 WBXR i WB-MRI zgodne w 61% obszarów, WB-MRI > WBXR w 38% obszarów Niezgodność w naciekach rozlanych (WB-MRI > WBXR) 75% Niezgodność w naciekach rozlanych w obrębie kręgosłupa (WB-MRI > WBXR) 60% Podwyższenie stadium u 32% pacjentów (u 16% decyzja o leczeniu) PET-CT czułość 59%, specyficzność 75% WB-MRI czułość 68%, specyficzność 83% PET-CT i WB-MRI zgodne w 62%, ze swoistością i dodatnią wartością rokowniczą 100% Czułość PET 100%, PET > WBXR 25% pacjentów, EMD 25% pacjentów WBXR i PET zgodne: 34%; PET > WBXR 63% PET prowadząca do zmiany decyzji klinicznej 14% WBXR i PET zgodne 50%; PET > WBXR 50%; MIBI > WBXR 68% PET lub MIBI prowadząca do zmiany decyzji klinicznej 33% PET czułość 85%, swoistość 92% PET i WBXR zgodne 50% WBXR i PET-CT zgodne 46%, PET/CT > WBXR 46%; MRI i PET-CT zgodne 70%; MRI > PET/CT 30% PET-CT wykryła FL poza FOV MRI u 34% pacjentów PET-CT i MRI: łączna czułość 92% Czułość MIBI vs. WBXR 77% vs. 45% w przypadku objawowego MM, 56% vs. 16% w przypadku bezobjawowego MM Podwyższenie stadium MM w oparciu o MIBI u 40% Czułość PET-CT 97%, PET-CT kręgosłup-miednica 63% Czułość MRI 81% FDG PET vs. WBXR WBXR i PET zgodne: 76%; PET > WBXR 24% CT tomografia komputerowa; EMD zmiana pozaszpikowa; FDG PET pozytonowa tomografia emisyjna z użyciem (18F)-fluorodeoksyglukozy; FL zmiany ogniskowe; FOV pole widzenia; LDCT niskodawkowa tomografia komputerowa; MGUS monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu; MIBI metoksyizobutyloizonitryl; MM szpiczak mnogi; MRI obrazowanie techniką rezonansu magnetycznego; n.r. nie raportowano; prox proksymalny; SP odosobniony guz plazmocytowy; WB- badanie dotyczące całego ciała; WBXR radiografia całego ciała rvival OS) chorych na objawowego MM [46-48]. U chorych na MM w zaawansowanym stadium choroby, przyjmujących konwencjonalną chemioterapię normalny wzór zajęcia szpiku w obrazie MRI był w znaczny sposób skorelowany z większym odsetkiem odpowiedzi i wydłużonym OS w porównaniu z przypadkami nieprawidłowości ogniskowych lub rozlanych [47]. Ponadto u chorych na MM progresywnego lub nawrotowego wynik MRI mogący odzwierciedlać zwiększone mikrokrążenie w szpiku oraz angiogenezę wiązał się z krótszymi czasami przeżycia wolnego od progresji (progression free survival PFS) [26]. U 142 pacjentów z nowo rozpoznanym objawowym MM, otrzymujących chemioterapię lub ASCT, obecność rozlanego wzorca zajęcia w badaniu MRI, pomimo braku wpływu na szybkość odpowiedzi OS okazał się krótszy niż u chorych z wzorcami ogniskowymi, zróżnicowanymi i normalnymi. [48]. Ponadto obecność lub brak rozlanego wzorca zajęcia szpiku pozwolił na stratyfikację chorych na MM w stadium I i II według międzynarodowego systemu klasyfikacyjnego (International Staging System ISS) na dwie podgrupy z OS wynoszącym odpowiednio 28 i 61 miesięcy. Na podstawie ostatniej analizy wyników uzyskanych u 170 pacjentów w różnych stadiach choroby, poddanych MRI w obrębie kręgosłupa i miednicy oraz proksymalnych odcinków kości udowych, stwierdzono istotną korelację pomiędzy stopniem zajęcia szpiku kostnego mierzonym w MRI a stadium choroby w klasyfikacji Duriego i 224 A. Jurczyszyn i wsp.

Salmona oraz ISS. Ponadto wśród pacjentów z uprzednio nieleczonym MM zajęcie >10% szpiku było w istotny sposób związane z gorszym OS, zarówno w analizie jednej zmiennej jak i w analizie wielu zmiennych [49]. U pacjentów z nowo rozpoznanym objawowym MM leczonych nowymi lekami stwierdzono również istotną korelację pomiędzy rozlanym wzorcem zajęcia MRI a zwiększoną angiogenezą, zaawansowanymi cechami chorobowymi i skróconym OS [50]. W dużej grupie pacjentów poddawanych leczeniu talidomidem w skojarzeniu z podwójnym ASCT w terapii pierwszego rzutu liczba zmian ogniskowych w obrazach MRI kręgosłupa (liczba odcięcia 7) stanowiła niezależną wartość rokowniczą [45]. Zmiany ogniskowe w obrazach MRI korelowały z kilkoma znanymi czynnikami rokowniczymi, na przykład ze stężeniem albumin, białkiem C-reaktywnym (C-reactive protein CRP) i aktywnością dehydrogenazy mleczanowej), jednak nie z beta-2-mikroglobuliną (β-2m) oraz obecnością nieprawidłowości cytogenetycznych. Zmiany ogniskowe w obrazach MRI i nieprawidłowości cytogenetyczne połączono w jeden model rokowań co do OS. Zmiany we wzorcach zajęcia szpiku w MRI mogą być skorelowane z leczeniem i być wykorzystywane do oceny skutków terapii przeciwnowotworowej. Doniesiono, że u chorych, u których uzyskuje się CR po leczeniu, zazwyczaj wcześniejsze nieprawidłowości szpikowe ustępują całkowicie, natomiast u chorych, u których odpowiedź jest tylko częściowa (partial response - PR), częściej stwierdzano konwersję z wzorca rozlanego na ogniskowy lub zróżnicowany [51]. Lecouvet i wsp. opracowali wskaźnik oceny zmian w obrazach MRI kręgosłupa po ASCT, łączący liczbę i rozmiar zmian oraz wzmocnienie kontrastowe i tło szpiku [52]; stwierdzono istotną korelację między wartością wskaźnika a odpowiedzią na leczenie. W innym badaniu ustąpienie zmian ogniskowych (MRI-CT) wiązało się z poprawą OS, przy szczególnych korzyściach dla chorych z >7 zmianami ogniskowymi w badaniu wyjściowym [45]. Retrospektywne badanie obejmujące 100 pacjentów otrzymujących pojedynczy lub podwójny ASCT w leczeniu pierwszego rzutu poddanych MRI przed i po leczeniu wykazało, że liczba zmian ogniskowych po ASCT była czynnikiem rokowniczym co do OS (P = 0.001) [53]. Co ważne, zmiany ogniskowe mogą przez kilka miesięcy po leczeniu zachowywać hiperintensywność zarówno u osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, jak i tych, które na nie nie zareagowały (brak odpowiedzi), ze względu na wywołaną leczeniem martwicę i stan zapalny [54]. Ponadto ze względu na stosowanie czynników wzrostu może dojść do wystąpienia fałszywego wzorca zajęcia szpiku. Z tego powodu zaleca się rutynowy odstęp czasowy w granicach 1 3 miesięcy między zakończeniem leczenia a monitorowaniem stanu chorego za pomocą MRI. Rezonans magnetyczny całego ciała Głównymi ograniczeniami dla MRI są: wydłużony czas akwizycji (zajmującej ok. 45 60 min), wysoki koszt, czynniki ograniczające ze strony pacjenta takie jak klaustrofobia czy obecność metalowych implantów oraz ograniczony zakres badania. Ponadto MRI nie jest wiarygodnym narzędziem oceny niektórych kości takich jak czaszka, obojczyk czy żebra, ze względu na pojawianie się wyników fałszywie ujemnych [4]. Badanie MRI całego ciała (whole body MRI WB-MRI) rozszerza zakres obrazowania przy jednoczesnym uniknięciu narażenia na zwiększoną dawkę promieniowania rentgenowskiego typowego dla WB-CT. Protokół WB-MRI obejmuje zwykle sekwencje T1-zależne, i STIR, bez stosowania dożylnego podania środka kontrastowego. Całkowity czas skanowania całego ciała wynosi na ogół <20 min. Ta nowa technika nie była jeszcze powszechnie stosowana, chociaż zainteresowanie nią się zwiększa, a dla jej porównania z innymi sposobami obrazowania przeprowadzono dotychczas jedynie niewielką liczbę badań. W kilku spośród tych opracowań WB-MRI okazała się bardziej czuła niż WBXR i MDCT w wykrywaniu odpowiednio zmian kostnych oraz zarówno ogniskowego, jak i rozlanego zajęcia szpiku [4,21,22,55,56]. W jednym z badań obejmujących niewielką liczbę pacjentów stwierdzono, że WB-MRI charakteryzuje się większą czułością i swoistością niż PET/CT z zastosowaniem(18f)-fluorodeoksyglukozy [56], choć obie techniki połączone ze sobą i wykazujące spójne obserwacje charakteryzowały się swoistością i dodatnią wartością rokowniczą na poziomie 100% (tabela 1). Wstępne wyniki kilku badań wskazują ponadto na możliwość dodatkowego zastosowania obrazowania DWI jako elementu WB-MRI w ocenie krótkoterminowej odpowiedzi na leczenie [57,58]. Pozytonowa tomografia emisyjna skojarzona z tomografią komputerową Pozytonowa tomografia emisyjna skojarzona z CT jest procedurą obrazowania wykorzystującą wyznakowane krótkotrwałymi izotopami pozytonowymi substancje fizjologiczne jako radioznaczniki. Połączenie czynnościowego obrazowania PET i morfologicznej oceny CT umożliwia wykrywanie zmian hipermetabolicznych zarówno wewnątrz- jak i pozaszpikowych oraz ich dokładną anatomiczną lokalizację (Rycina 1). Pacjentowi podaje się w iniekcji małą dawkę radiofarmaceutyku znakowanego emitorem pozytonów. Następnie chorego poddaje się skanowaniu na hybrydowym Rycina 1 PET/CT scans were performed using 18F-FET. In the 11th rib on the left side of paraspinal focal soft tissue changes were observed along with 6 cm of total bone defragmentation and increased FET metabolism; SUV 6.02. Changes observed during PET/CT not previously observed in the patient. A) CT - Bone window B) CT - Soft tissue window C) Metabolic FET PET image D) Fusion of PET/CT Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 225

Tabela II Zalety i wady różnych technik obrazowania w szpiczaku mnogim. Advantages and disadvantages of different imaging techniques in multiple myeloma. Technika Zalety Wady WBXR CT MRI PET-CT Niski koszt Powszechna dostępność Zdolność wykrywania głównych obszarów kośćca zmienionych chorobowo Zdolność wykrywania zmian grożących złamaniem kości długich Wysoka czułość (wykrywa małe zmiany osteolityczne) Możliwość wykrywania zmian w obrębie mostka, żeber lub łopatek Możliwość wykrywania zmian w obrębie tkanki miękkiej Możliwość rekonstrukcji obrazów trójwymiarowych Metoda stanowiąca standard w ocenie stabilności zapadniętych kręgów i szacowaniu ryzyka złamań Optymalna w naprowadzaniu biopsji igłowych i planowaniu pól do radioterapii lub operacji chirurgicznej Metoda obrazowania czynnościowego Wysoka czułość (wczesne wykrywanie szpiczakowych uszkodzeń kości) Brak narażenia na promieniowanie Technika pierwszego wyboru w ocenie stopnia nacieku plazmocytowego szpiku Standard w ocenie szkieletu osiowego Możliwość przewidywania ryzyka złamań kręgów Standard w rozróżnianiu złamań kręgów spowodowanych niezłośliwą lub złośliwą osteoporozą Możliwość wykrywania ucisków na rdzeń kręgowy/nerwy oraz obecności mas w tkance miękkiej Możliwość wykrywania złogów amyloidu i jałowej martwicy głowy kości udowej Technika pierwszego wyboru w celu poprawnego rozpoznania SP i bezobjawowego MM Możliwość oceny odpowiedzi na leczenie (choć jedynie późnej poprawy) Znaczenie rokownicze na poziomie wyjściowym i po zakończeniu leczenia Metoda obrazowania czynnościowego Duża czułość i swoistość Obrazowanie całego ciała w rozsądnych ramach czasowych oraz w ramach pojedynczej procedury Możliwość wykrywania zarówno zmian szpikowych, jak i pozaszpikowych Możliwość wykrywania powikłań związanych z MM i leczeniem (zakażenia, stany zapalne) Technika pierwszego wyboru w celu poprawnego rozpoznania SP i bezobjawowego MM Standard w rozróżnianiu choroby aktywnej i nieaktywnej najlepsze narzędzie oceny odpowiedzi na leczenie Znaczenie rokownicze na poziomie wyjściowym i po zakończeniu leczenia Ograniczona czułość Brak możliwości dokładnego uwidocznienia niektórych obszarów (mostek, niekiedy kręgosłup) Brak możliwości obrazowania zmian ogniskowych w kości gąbczastej Brak możliwości odróżniania osteopenii łagodnej od złośliwej Nieidealny czas trwania / tolerancja badania Brak możliwości oceny odpowiedzi na leczenie Wyższy poziom narażenia na promieniowanie niż w przypadku WBXR Wyższy koszt w porównaniu z WBXR Brak możliwości odróżniania osteopenii niezłośliwej od złośliwej Brak możliwości oceny odpowiedzi na leczenie, z wyjątkiem zmian pozaszpikowych Wyższy koszt w porównaniu z WBXR Wydłużony czas akwizycji (przezwyciężony przez WB-MRI) Ograniczone pole widzenia (przezwyciężone przez WB-MRI) Ograniczające czynniki ze strony pacjenta (klaustrofobia lub obecność metalowych implantów w ciele) Wyższy koszt w porównaniu z WBXR Wyższy poziom narażenia na promieniowanie niż w przypadku WBXR Granica rozdzielczości przestrzennej 0,5 cm Fałszywie ujemne wyniki w przypadku obecności zmian ogniskowych o bardzo niskim wychwycie FDG, maskowanych rozlanym wychwytem FDG lub znajdujących się w zasłoniętych lokalizacjach (czaszka) CT tomografia komputerowa; FDG (18F)-fluorodeoksyglukoza; FL zmiany ogniskowe; FOV pole widzenia; MM szpiczak mnogi; MRI obrazowanie techniką rezonansu magnetycznego; PET pozytonowa tomografia emisyjna; SP odosobniony guz plazmocytowy; WB- badanie dotyczące całego ciała; WBXR radiografia całego ciała. skanerze będącym połączeniem opcji PET i wielorzędowej CT wykonanie skanu zajmuje 20 40 minut. Najpowszechniej stosowanym radiofarmaceutykiem jest FDG, która podlega transportowi błonowemu, fosforylacji, a następnie przechowywaniu w metabolicznie aktywnych komórkach o dużym zapotrzebowaniu na glukozę, pozwalając w ten sposób na odróżnienie komórek nowotworowych od komórek zwykłych. Stopień wychwytu FDG reprezentowany jest przez znormalizowaną wartość wychwytu (standardized uptake value SUV), zwykle charakteryzującą się wartością odcięcia na poziomie 2,5 dla zmian o średnicy >1 cm oraz 1,5 dla zmian o średnicy 0,5 1 cm ze względu na częściowy efekt objętościowy (partial volume effect). Zastosowanie FDG PET-CT u chorych na MM ma kilka zalet. Przede wszystkim zapewnia możliwość wykonania skanu całego ciała w rozsądnych granicach czasowych i w ramach jednej procedury, dając szansę wykrycia zmienionego chorobowo szpiku kostnego oraz pozaszpikowych patologii z wysokim stopniem czułości i swoistości [59]. Zmiany kostne identyfikowane są z graniczną rozdzielczością 0,5 cm. Jednak największą zaletą omawianej techniki jest możliwość odróżniania choroby aktywnej od nieaktywnej; w tym drugim przypadku wskazując na obecność tkanki martwej lub włóknistej. Z wymienionych powodów PET- CT była badana jako sposób monitorowania odpowiedzi i przewidywania rezultatów klinicznych u chorych na różne nowotwory, zwłaszcza na chłoniaki [60,61]. Ponieważ PET-CT pozwala również na wykrywanie powikłań zapalnych i zakaźnych, może okazać się użyteczna w rozpoznaniu powikłań terapii. Z jednej strony, należy pamiętać, że zakażenia i stany zapalne mogą prowadzić do generowania wyników fałszywie dodatnich. W związku z tym, w celu uniknięcia błędnej interpretacji i fałszywie dodatnich wyników, badanie należy wykonywać w zaplanowanym odstępie czasowym od chemioterapii (co najmniej 1 miesiąc) [62]. Z drugiej strony, istnieje możliwość uzyskania wyników fałszywie ujemnych w trakcie steroidoterapii w związku z przejściową głęboką supresją metabolizmu guza i kon- 226 A. Jurczyszyn i wsp.

kurencyjnym hamowaniem wychwytu FDG z plazmocytów w związku ze zwiększoną glikemią. Zmiany charakteryzujące się bardzo niskim stopniem wychwytu FDG, maskowane rozlanym wychwytem FDG lub zlokalizowane w sąsiedztwie obszarów o silnej aktywności fizjologicznej FDG (np. w czaszce) mogą również prowadzić do uzyskania fałszywie ujemnych wyników. Rola FDG PET-CT w określaniu stadium MM. Porównanie z innymi technikami obrazowania W kilku badaniach wykazano przydatność FDG PET-CT w określaniu stadium MM, przy czułości i swoistości w zakresie 80 100% [63] (tabela 1). Istnieje ograniczone doświadczenie w odniesieniu do MGUS i tlącego się MM, które zazwyczaj okazują się ujemne pod względem zarówno rozlanego wychwytu FDG do szpiku oraz zmian ogniskowych; w jednym niewielkim badaniu wykazano, że ujemny wynik FDG PET pozwala na wiarygodną predykcję MGUS z rozwojem MM u tylko 1 na 14 pacjentów po upływie 8 miesięcy [64]. W przyszłości interesujące może okazać się zaplanowanie prospektywnych badań mających na celu stwierdzenie, czy FDG PET-CT może mieć znaczenie w identyfikacji chorych na tlącego się MM, obciążonych większym ryzykiem progresji do objawowego MM. Ze względu na możliwość identyfikowania pozaszpikowego umiejscowienia aktywnych zmian chorobowych PET-CT jest coraz częściej stosowana u osób z takim podejrzeniem. W kilku badaniach FDG PET/CT pozwalała na rozpoznanie ukrytych lokalizacji zmian chorobowych kości, niezdiagnozowanych uprzednio na podstawie WBXR i MRI kręgosłupa u 30 50% pacjentów z podejrzeniem solitary plasmocytoma obserwacja ta zmieniała ostateczną diagnozę i miała istotny wpływ na decyzje terapeutyczne [65 67]. W prospektywnym badaniu porównującym techniki FDG PET-CT z WBXR i MRI kręgosłupa i miednicy u 46 chorych na nowo rozpoznanego MM PET-CT wykazywała wyższość nad WBXR w 46% przypadków, przy czułości wynoszącej odpowiednio 92% i 61% oraz było w stanie wykryć zmiany szpiczakowe w obszarach poza polem widzenia MRI u 34% pacjentów. Z kolei czułość PET-CT w obrębie kręgosłupa była mniejsza niż w przypadku MRI, co prowadziło do niedoszacowania choroby u 30% pacjentów. Przy połączeniu MRI i PET-CT zdolność wykrywania ognisk aktywnego MM wyniosła nawet 92% [12]. Podobne wyniki przedstawiono w opublikowanym przeglądzie na temat FDG PET-CT, w którym analizie poddano wyniki uzyskane u 798 pacjentów w 18 badaniach i porównano technikę PET-CT z WBXR i MRI; badanie potwierdziło standardowy charakter MRI w wykrywaniu zajęcia szpiku kostnego kręgosłupa, natomiast PET-CT okazała się precyzyjną techniką o większej niż WBXR czułości w wykrywaniu rozległości zmian kostnych na początku choroby [63]. W dużym badaniu prowadzonym przez National Oncologic PET Registry i dotyczącym względnego wpływu PET na chorych w przypadku 18 rodzajów znanych nowotworów wykazano, że MM jest chorobą, w której badanie PET ma największy wpływ na postępowanie terapeutyczne (49% zmian strategii) [68]. FDG PET-CT w przypadkach objawowego MM przewidywanie wyników leczenia oraz oceny odpowiedzi na leczenie Po raz pierwszy potwierdzenia wartości rokowniczej FDG PET-CT w momencie rozpoznania dokonano w badaniu serii 239 chorych na nowo rozpoznanego objawowego MM, leczonych nowymi lekami przeciwszpiczakowymi i podwójnym ASCT [6]. Analizy jednej jak i wielu zmiennych dostarczyły dowodów na istnienie silnej korelacji pomiędzy wynikami PET-CT a standardowymi czynnikami rokowniczymi takimi jak beta-2-mikroglobulina, LDH i CRP, a także niektórymi biologicznymi cechami choroby ocenianymi techniką profilowania ekspresji genów (gene expression profiling GEP). Obecność więcej niż trzech zmian ogniskowych, zarówno pojedynczo, jak i w połączeniu z GEP, stanowiła główną zmienną niezależną związaną z krótszymi PFS i OS. W drugim, prospektywnym badaniu 192 chorych poddano skojarzonemu leczeniu pierwszego rzutu talidomidem i deksametazonem w połączeniu z podwójnym ASCT. Skala zajęcia szpiku w obrazach PET-CT w momencie rozpoznania obejmująca liczbę zmian ogniskowych, intensywność metabolizmu guza reprezentowaną przez wartość SUV oraz obecność zmian pozaszpikowych (extra-medullary disease EMD) była silnym czynnikiem predykcyjnym niekorzystnych wyników klinicznych (PFS i OS) [7]. W analizie regresji wielu zmiennych obecność EMD i wysoki wychwyt FDG wraz z obecnością profilu cytogenetycznego dużego ryzyka zachowują niezależną wartość rokowniczą. W kolejnym badaniu z udziałem 61 chorych na nowo rozpoznanego MM potwierdzono niekorzystne rokowania w odniesieniu do OS w przypadku pacjentów z EMD i dużym wychwytem FDG [69]. Ze względu na możliwość odróżniania aktywnych zmian chorobowych od zmian zwłóknieniowych PET-CT jest doskonałym narzędziem obrazowania monitorującym odpowiedź na leczenie. Ponadto w ostatnim czasie doniesiono, że normalizacja obrazu PET-CT była dobrze skorelowana z uzyskaniem wysokiej jakości odpowiedzi na leczenie [6,12]. W jednym z badań oceniano obrazy PET-CT przed pierwszym ASCT; całkowita supresja FDG w zmianach ogniskowych niosła ze sobą znacznie lepsze wartości PFS i OS. Ujemny wynik PET poprzedzał osiągnięcie konwencjonalnie definiowanej CR, przy znacznie późniejszym osiąganiu normalnego wzorca w MRI [6]. W innym badaniu trwałość wysokiego metabolizmu nowotworowego po leczeniu indukcyjnym była wczesnym predyktorem gorszego PFS po ASCT, natomiast ujemny wynik PET-CT po ASCT był korzystnym niezależnym czynnikiem prognostycznym trwałego opanowania choroby i wydłużonego OS. Warto zauważyć, że ujemne wyniki PET-CT po ASCT zachowywały wartość prognostyczną ryzyka progresji lub zgonu nawet wśród osób, u których uzyskano konwencjonalnie zdefiniowaną CR, pozwalając na zidentyfikowanie dwóch podgrup pacjentów z istotnie zróżnicowanymi rezultatami, być może odzwierciedlającymi inną (płytszą lub głębszą) odpowiedź na leczenie [7]. Inne badania z udziałem grup pacjentów o mniejszej liczebności potwierdzały wartość PET-CT w połączeniu z analizami parametrów laboratoryjnych w przewidywaniu ryzyka nawrotu lub progresji po zakończeniu leczenia przy konwencjonalnych lub dużych dawkach chemioterapeutyków lub zastosowaniu nowych środków przeciwszpiczakowych [70,71]. Aktualnie jednym z głównych ograniczeń seryjnego stosowania PET-CT może być różnorodność wizualnych kryteriów i brak odtwarzalności interpretacyjnej pomiędzy obserwatorami. W celu uzyskania odtwarzalnych wartości SUV lub osiągnięcia jakiegokolwiek uzgodnionego stanowiska w odniesieniu do definicji obrazowania i kryteriów odpowiedzi, podobnie jak w przypadku guzów litych, wymagana jest bezwzględna i rygorystyczna normalizacja protokołu badania PET-CT. Tylko w ten sposób można skonsolidować stosowanie tej techniki jako narzędzia rokowniczego [72]. Opracowano również i zastosowano u chorych na różne nowotwory, w tym na MM, nowsze radioaktywne znaczniki takie, jak (11C)-metionina czy (11C)-cholina, posiadające różne komórki docelowe; choć wyniki wstępnych badań wykazują wysoką czułość oceny objęcia kości procesem nowotworowym na potrzeby określenia stadium choroby, przed upowszechnieniem diagnostyki MM przy użyciu z tych znaczników konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań [73-75]. Nowsze podejścia do techniki PET- CT: PET z zastosowaniem metioniny znakowanej izotopem 11 C i PET z zastosowaniem tiotymidyny Nakamoto i Miwa na Warsztatach Szpiczakowych w Kioto w 2013 roku przedstawili prezentacje dotyczące potencjalnych zastosowań nowszych technik PET z użyciem markerów alternatywnych wobec FDG. Metionina (MET) jest znakowanym radioaktywnie (izotopem 11 C) znacznikiem PET mogącym uwidaczniać hipermetabolizm aminokwasów. We wstępnym badaniu z udziałem 20 osób porównanie techniki MET PET z FDG PET wypadło na korzyść tej pierwszej [76]. Badanie z zastosowaniem tiotymidyny jest w stanie wykrywać ogniska komórek syntezujących DNA, a w skojarzeniu z MET PET może mieć potencjał oceniania syntezy DNA w różnych zmianach ogniskowych [77]. Choć dane przedstawione podczas Warsztatów były bardzo interesujące, obie techniki nie nadają się obecnie do upowszechnienia: technika MET PET jest nadal na poziomie eksperymentalnym, zaś trudności z transportem (20-minutowy okres półrozpadu węgla 11 C) znakowanej MET czynią technikę z zastosowaniem tej substancji niepraktyczną w większości ośrodków. Scyntygrafia z użyciem technetu sestamibi Scyntygrafia z zastosowaniem metoksyizobutyloizonitrylu (MIBI) jest alternatywną procedurą wykorzystującą ( 99m Tc)-techneto- Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 4 227

2-metoksyizobutyloizonitryl (Tc-99m sestamibi) jako znacznik wyszukujący odkładający się w tkankach o wysokiej gęstości komórkowej i aktywacji mitochondrialnej; z tego względu następuje aktywne stężenie Tc-MIBI w wielu nowotworach złośliwych, w tym w dyskrazjach plazmocytowych [78]. Doniesiono, że Tc-MIBI jest gromadzone w plazmocytach naciekających szpik kostny [79]. Różne badania dostarczyły dowodów, że gromadzenie MIBI jest skorelowane z zaawansowaniem MM oraz innymi czynnikami rokowniczymi, na przykład LDH, β-2m, CRP, oraz że możliwe jest wykrywanie zmian kostnych badaniem które cechuje duża czułość (90 100%) i swoistość (83 93%) [78,80]. Choć obrazowanie MIBI może uwidocznić więcej zmian niż WBXR [81], wykazano, że może również niedoszacować stopnia szpiczakowego zajęcia kręgosłupa w porównaniu z MRI, zwłaszcza u pacjentów w początkowych stadiach choroby [82]. Badania porównujące scyntygrafię MIBI z FDG PET-CT są nieliczne i niespójne z przeciwstawnymi wynikami; czułość obu technik wynosi 80 100%; MIBI może stanowić alternatywną opcję w przypadku braku dostępności PET-CT [83-85]. Ponadto wykazano, że wymywanie sestamibi pozwala na przewidzenie odpowiedzi na leczenie i jest skorelowane ze stanem chorego po chemioterapii skojarzonej z ASCT w różnych badaniach [86-88] (Tabela I). Wnioski Techniki obrazowe odgrywają istotną rolę w rozpoznawaniu i leczeniu MM. Aktualnie dostępne są różne sposoby obrazowania pozwalające na ocenę zmian kostnych i nacieków plazmocytowych szpiku kostnego, wykrywanie ucisku na rdzeń kręgowy i/lub korzenie nerwów oraz ujawnianie obecności mas patologicznych w obrębie tkanek miękkich. Każda z tych technik posiada właściwe sobie wady i zalety (Tab. II). Kilka technik charakteryzuje się wzajemną komplementarnością i może dostarczać dodatkowych użytecznych informacji dla postępowania leczniczego. Do chwili obecnej za standardową metodę wyjściowej oceny zmian kostnych uznaje się nadal WBXR, która jest również stosowana w określaniu stadium choroby, zarówno w codziennej praktyce lekarskiej, jak i w badaniach klinicznych [89]. Jednak pomimo niskich kosztów i powszechnej dostępności konwencjonalnej radiografii, rodzi się pytanie, czy nie nadszedł już czas rutynowego stosowania bardziej czułych niż zwykłe badanie radiologiczne technik oceny zajęcia kości w przebiegu MM. W niektórych ośrodkach zastąpiono konwencjonalną radiografię WB-LDCT jako standardowym narzędziem klasyfikacji stadium choroby. Jako alternatywne rutynowe metody dalszego postępowania diagnostycznego w przypadku chorych na nowo rozpoznanego MM zaproponowano FDG PET-CT w skojarzeniu z MRI kręgosłupa i miednicy oraz konwencjonalne badanie radiologiczne czaszki. Pomimo ograniczonych doświadczeń ze stosowaniem WB-MRI zainteresowanie tą techniką się zwiększa. Dzięki wykorzystaniu nowszych, bardziej czułych technik obrazowania, u około 1/3 chorych na nowo rozpoznanego MM można rozpoznać wyższe stadium choroby niż stwierdzane na podstawie WBXR. Tomografia komputerowa stanowi standard w ocenie stabilności zmian litycznych, szacowaniu ryzyka złamań, w szczególności w obrębie kręgosłupa i miednicy, naprowadzaniu przy wykonywaniu ogniskowych biopsji do rozpoznania histologicznego oraz wspomaganiu planowania radioterapii lub leczenia operacyjnego. Obrazowanie techniką rezonansu magnetycznego jest najczulszą techniką oceny zajęcia tkanki kostnej kręgosłupa oraz odróżniania osteoporozy niezłośliwej od złośliwej; stanowi również obowiązkową procedurę diagnostyczną w razie podejrzenia ucisku rdzenia kręgowego. W procedurach określania stadium zaawansowania MM jako sposób na wykrywanie nieoczekiwanych lokalizacji zmian chorobowych, w tym kostnych i pozaszpikowych należy brać pod uwagę PET-CT lub MIBI skojarzone z WB- MRI lub WB-LDCT. Zarówno MRI jak i FDG PET-CT są technikami stanowiącymi standard oceny i monitorowania odpowiedzi na leczenie, choć PET-CT powinna dostarczać dokładniejszych informacji niż MRI. Zważywszy, że niedawne włączenie do strategii terapeutycznych nowych środków przeciwszpiczakowych pozwoliło na osiągnięcie wysokich odsetków CR, stopniowo zwiększa się zainteresowanie oceną głębokości odpowiedzi poza konwencjonalnie definiowanym poziomem CR. Z tego względu obrazowanie PET-CT i/lub WB-MRI mogą stać się uzupełniającymi narzędziami badawczymi służącymi do wykrywania minimalnych zmian pozostałych po zakończeniu leczenia dzięki swojej zdolności do identyfikowania zmian ogniskowych mogących zawierać niewydzielnicze komórki szpiczakowe lub lokalizacji aktywnych zmian chorobowych poza jamą szpikową kości. Czynione w ten sposób obserwacje mogą następnie prowadzić do opracowania różnych strategii terapeutycznych w oparciu o obecność lub nieobecność miejsc minimalnej choroby resztkowej. Poprawne postępowanie w przypadku chorych na nowo rozpoznanego MM powinno obejmować określenie czynników rokowniczych, które mogą odgrywać rolę w planowaniu zindywidualizowanych terapii. Zarówno MRI jak i PET-CT okazały się wiarygodnymi technikami pozwalającymi na przewidywanie rezultatów klinicznych w różnych populacjach chorych na poszczególnych etapach strategii diagnostycznoterapeutycznej. Zintegrowanie tych technik w algorytmie dalszego postępowania z chorymi na MM może pomóc w osiągnięciu jeszcze lepszych wyników leczenia. Wymienione sposoby podejścia nie są wolne od ograniczeń w postaci zwiększonych kosztów badań w porównaniu z procedurami tradycyjnymi. Uwzględnienie nowszych technik obrazowania w prowadzonych w przyszłości badaniach i wypracowanie uzgodnionego stanowiska w odniesieniu do definicji obrazowania, kryteriów odpowiedzi i czasów do ich uzyskania może pozwolić na zoptymalizowanie wykorzystania owych obiecujących narzędzi we wszystkich fazach choroby oraz uzyskanie porównywalności wyników. Nowe techniki obrazowania okazały się wiarygodnymi narzędziami przewidywania rezultatów leczenia u chorych na tlącą się postać MM. Najpopularniejszymi technikami oceny i monitorowania stanu chorych na MM i odpowiedzi na leczenie są PET-CT i MRI; stają się one komplementarnymi narzędziami badawczymi do wykrywania minimalnej choroby resztkowej poza konwencjonalnie definiowanym poziomem CR. W ostatnim czasie zauważono, że MM jest chorobą niejednorodną, charakteryzującą się współistnieniem różnych klonów u tych samych pacjentów [90,91], a różne klony mogą mieć zróżnicowane właściwości biologiczne. Co więcej, istnieje możliwość, że różne klony znajdują się w różnych obszarach ciała chorego. Gareth Morgan w czasie Warsztatów Szpiczakowych w Kioto w 2013 roku wysunął postulat, że heterogenność klonalna może się przekładać na zróżnicowaną wrażliwość na leczenie. Połączenie czynnościowych badań obrazowych z celowanymi biopsjami i biologicznymi badaniami określonych zmian gorących może być krokiem naprzód w zrozumieniu biologii MM i odpowiedniego ukierunkowania leczenia. Stosowanie nowych technik obrazowania powinno zostać skonsolidowane w charakterze narzędzia prognostycznego i uwzględnione w prospektywnych badaniach klinicznych z próbą znormalizowania interpretacji wyników. Do postępowania z chorymi na MM należy włączyć PET-CT i MRI zarówno na etapie rozpoznania, jak i podczas oceny odpowiedzi. Połączenie PET-CT i MRI charakteryzuje się dużą czułością. Dzięki temu zintegrowanie obu technik może się przyczynić do poprawy wyników terapii. Być może szansę stanowi wprowadzona w ostatnich latach na rynek medyczny aparatura do PET-MR. Hybrydowe, jednoczasowe skanowanie całego ciała i wybranych odcinków/narządów przy użyciu technik PET i MR może przynieść znaczący postęp w diagnostyce i monitorowaniu leczenia chorych na MM. Piśmiennictwo 1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ. et al: Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 21-33. 2. Terpos E, Dimopoulos MA: Myeloma bone disease: pathophysiology and management. Ann Oncol. 2005; 16: 1223-1231. 3. Dimopoulos MA, Terpos E, Comenzo RL, Tosi P, Beksac M. et al: on behalf of the IMWG: International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 1904-1912. 4. Lutje S, de Rooy JW, Croockewit S, Koedam E, Oyen WJ, Raymakers RA: Role of radiography, MRI and FDG-PET/CT in diagnosing, staging and therapeutical evaluation of patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2009; 88: 1161-1168.D 5. Shortt CP, Carty F, Murray JG: The role of wholebody imaging in the diagnosis, staging and follow-up of multiple myeloma. Semin Musculoskelet Radiol. 2010; 14: 37-46. 6. Bartel TB, Haessler J, Brown TL, Shaughnessy JD Jr, van Rhee F. et al: F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. Blood 2009; 114: 2068-2076. 7. Zamagni E, Patriarca F, Nanni C, Zannetti B, Englaro E. et al: Prognostic relevance of 18-F FDG PET/CT in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with up-front autologous transplantation. Blood 2011; 118: 5989-5995. 228 A. Jurczyszyn i wsp.