PL/EP 1732604 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1732604 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.03.2005 05723932.9 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 21.07.2010 Europejski Biuletyn Patentowy 2010/29 EP 1732604 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 45/06 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Sposoby leczenia infekcji HIV (30) Pierwszeństwo: 24.03.2004 US 20040555767P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.12.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.2010 Wiadomości Urzędu Patentowego 2010/12 (73) Uprawniony z patentu: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, US (72) Twórca(y) wynalazku: Pin-Fang LIN, Branford, US Beata NOWICKA-SANS, Newington, US Gregory YAMANAKA, Middletown, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Iwanow-Stefani JAN WIERZCHOŃ I PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP. J. skr. poczt. 709 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
11084/10/P-RO/DS/KM EP 1 732 604 B1 SPOSOBY LECZENIA INFEKCJI HIV Opis TŁO WYNALAZKU [0001] Infekcje HIV-1 (ludzkim wirusem niedoboru odporności-1, ang. Human Immunodeficiency Virus-1) pozostają wielkim problemem medycznym, z szacowaną liczbą 42 milionów ludzi zarażonych pod koniec roku 2002. Liczba przypadków HIV i AIDS (zespół nabytego niedoboru odporności, ang. Acquired Immunodeficiency Syndrome) szybko wzrosła. W 2002 roku zarejestrowano około 5 milionów nowych infekcji, a 3,1 miliona osób zmarło wskutek AIDS. Obecnie dostępne leki przeciwko HIV obejmują dziesięć nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (RT, ang. Reverse Transcriptase) lub zatwierdzone jednopigułkowe kombinacje: azydotymidynę lub AZT (lub Retrovir ), didanozynę lub DDI (lub Videx ), stawudynę lub D4T (lub Zerit ), lamiwudynę lub 3TC (lub Epivir ), zalcytabinę lub DDC (lub Hivid ), bursztynian abakawiru (lub Ziagen ), fumaran dizoproksylu tenofowiru (lub Viread ), emtrycytabinę (lub Emtriva ), Combivir (zawierający 3TC i AZT), Trizivir (zawierający abakawir, 3TC i AZT); trzy nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: newirapinę (lub Viramune ), delawirdynę (lub Rescriptor ) i efawirenz (lub Sustiva ), osiem peptydomimetycznych inhibitorów proteazy lub zatwierdzonych formuł: sakwinawir (lub Invirase lub Fortovase ), indynawir (lub Crixivan ), rytonawir (lub Norvir ), nelfinawir (lub Viracept ), amprenawir (lub Agenerase ), atazanawir (Reyataz ), fosamprenawir (lub Lexiva), Kaletra (zawierający lopinawir i rytonawir), oraz jeden inhibitor fuzji enfuwirtyd (lub T-20 lub Fuzeon ). [0002] Każdy z tych leków stosowany oddzielnie może zahamować replikację wirusa jedynie tymczasowo. Jednak stosowane w kombinacji, leki te wywierają silny efekt na wiremię i rozwój choroby. W rzeczywistości udokumentowano ostatnio znaczny spadek śmiertelności pacjentów z AIDS w rezultacie rozpowszechnionego stosowania terapii kombinowanej. Mimo tych imponujących wyników, stan od 30 do 50% pacjentów pogarsza się pomimo stosowania terapii kombinowanych. Niedostateczne działanie leków, niezgodność, ograniczona penetracja w głąb tkanek i ograniczenia każdego z leków w obrębie danego typu komórek (np. większość analogów nukleozydowych nie może być fosforylowana w komórkach spoczynkowych) mogą odpowiadać za niekompletną supresję podatnego wirusa. Co więcej, wysokie tempo replikacji i obrotu HIV-1 połączone z częstym włączaniem mutacji prowadzi do pojawiania się wariantów lekoopornych i niepowodzenia terapii, gdy stosowane są suboptymalne stężenia leku (Larder i Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones i in.; Schinazi i
- 2 - in.; Vacca i Condra; Flexner; Berkhout i Ren i in.; (odnośniki 6-14)). Zatem istnieje ciągła potrzeba nowych związków i sposobów leczenia infekcji HIV. [0003] 1-Benzoilo- 4-[2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1H-1,2,4- triazolo-1-ylo)-1h-pirrolo[2,3-c] pirydyno-3-ylo]-1,2-dioksoetylo]-piperazyna (Związek 1) jest inhibitorem przyłączania HIV-1 wykazującym silną aktywność antywirusową w stosunku do szeregu laboratoryjnych i klinicznych szczepów HIV-1 (zob. amerykańskie zgłoszenie patentowe US 2003 0207910, opublikowane 6 listopada 2003). [0004] Związek 1 działa poprzez selektywne zapobieganie przyłączeniu białka zewnętrznej otoczki wirusa gp120 do jego komórkowego receptora CD4. Związanie gp120 z CD4 jest pierwszym etapem wejścia wirusa, odrębnym od następującej po nim interakcji z receptorem chemokin (CCR5 lub CXCR4) lub momentu fuzji wirusa z komórką. Przez zahamowanie tej interakcji Związek 1 blokuje wejście wirusa do komórek. OPIS WYNALAZKU [0005] Wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne i związki przeznaczone do leczenia infekcji HIV oraz AIDS. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek zapewnia związki i kompozycje farmaceutyczne do leczenia AIDS lub HIV oraz użycia związków w produkcji środka do leczenia AIDS lub HIV, jak zdefiniowano w zastrzeżeniach. [0006] "Kombinacja", "równoczesne podawanie", "równoczesny" i podobne terminy odnoszące się do podawania Związku 1 z co najmniej jednym czynnikiem anty-hiv oznaczają, że związki te są częścią antyretrowirusowej terapii kombinowanej lub wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART, ang. highly active antiretroviral therapy) w rozumieniu praktyków zajmujących się infekcjami HIV oraz AIDS. [0007] Terapeutycznie skuteczna oznacza ilość czynnika wymaganą do zapewnienia znaczącej korzyści pacjenta w rozumieniu praktyków zajmujących się infekcjami HIV oraz AIDS. Na ogół cele leczenia to zmniejszenie miana wirusa, przywrócenie i zachowanie funkcji immunologicznej, polepszenie jakości życia i ograniczenie związanej z HIV zachorowalności i śmiertelności. [0008] Pacjent oznacza osobę zainfekowaną wirusem HIV i nadającą się do leczenia w rozumieniu praktyków zajmujących się infekcjami HIV oraz AIDS.
- 3 - [0009] Leczenie, terapia tryb leczenia, infekcja HIV, ARC, AIDS oraz powiązane terminy są stosowane w rozumieniu praktyków zajmujących się infekcjami HIV oraz AIDS. [0010] Wynalazek obejmuje wszystkie akceptowalne farmaceutycznie formy soli Związku 1. Akceptowalne farmaceutycznie sole to takie, w których jony o przeciwnym znaku nie przyczyniają się znacząco do aktywności fizjologicznej lub toksyczności związków i jako takie funkcjonują jako farmakologiczne ekwiwalenty. W wielu przypadkach sole mają własności fizyczne, które sprawiają, że są one pożądane przy formułowaniu, takie jak rozpuszczalność lub krystaliczność. Sole te mogą być otrzymane zgodnie z powszechnymi technikami chemii organicznej wykorzystującymi dostępne w handlu składniki. Odpowiednie formy soli anionowych obejmują octan, acistran, benzenosulfonian, bromek, chlorek, cytrynian, fumaran, glukuronian, bromowodorek, chlorowodorek, jodowodorek, jodek, mleczan, maleinian, metanosulfonian, azotan, embonian, fosforan, szczawian, siarczan, winian, tosylan i sól kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego. [0011] Wynalazek obejmuje także wszystkie solwatowane formy Związku 1, szczególnie wodziany. Solwaty nie przyczyniają się znacząco do aktywności fizjologicznej lub toksyczności związków i jako takie funkcjonują jako farmakologiczne ekwiwalenty. Solwaty mogą się tworzyć w ilościach stechiometrycznych lub mogą się tworzyć z przygodnymi rozpuszczalnikami lub w kombinacji tych dwóch sytuacji. Przykładem solwatu jest wodzian. Niektóre uwodnione formy obejmują jednowodziany, półwodziany i dwuwodziany. Sposoby Biologiczne [0012] Związek 1 wykazał synergiczną lub addytywno-synergiczną aktywność antywirusową wobec HIV, gdy jest stosowany z szeregiem innych czynników antywirusowych, jak opisano poniżej. Kombinacje związku 1 i innych czynników antywirusowych, jak zdefiniowano w zastrzeżeniach, stanowią część niniejszego wynalazku. Kombinacje związku 1 i innych czynników antywirusowych nie zdefiniowanych w zastrzeżeniach są zapewnione jako odniesienie. [0013] Wirus I Linie Komórkowe. Linie komórek T, MT-2 i PM-1 otrzymano odpowiednio od AIDS Research and Reference Reagent Program, NIAID, dr. D. Richmana i dr. R. Gallo. Obie linie komórkowe hodowano na pożywce RPMI 1640 uzupełnionej 10 % osoczem płodu krowiego i 2 mm L-glutaminą oraz pasażowano dwa razy w tygodniu. Szczep LAI wirusa HIV-1 otrzymano z Fred Hutchinson Cancer Research Center, a szczep Bal z NIH. Oba złoża wirusa namnożono i oznaczono miano w komórkach MT-2 (LAI) oraz PM-1 (Bal) stosując test zakaźności wirusa. [0014] Substancje Chemiczne. Związek 1, atazanawir, didanozyna, stawudyna, efawirenz, enfuwirtyd (T-20), T-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D i UK-427,857 zsyntetyzowano przy użyciu opublikowanych lub znanych reakcji. Amprenawir, indynawir, nelfinawir, newirapina, lopinawir, lamiwudyna, rytonawir, tenofowir, sakwinawir, delawirdyna i abakawir zostały wyekstrahowane z dostępnych w handlu formulacji zalecanych leków i oczyszczone przy użyciu opublikowanych lub znanych reakcji. Tenofowir testowano jako fumaran dizoproksylu
- 4 - tenofowiru. Zalcytabinę otrzymano z National Institutes of Health. Zydowudynę zakupiono od Sigmy, a emtrycytabinę od Moravek Biochemicals. Kwas 3-[(4- fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowy (Związek 2) i 2-(2,2)-dimetylo-Sokso-[1,3]-dioksolana-4-ylideno)-N-(4-fluorobenzylo)-N-metoksyacetamid (Związek 3) są opisane w amerykańskim patencie 6,777,440. Czystości czynników anty-hiv były większe niż 95%, z wyjątkiem AMD-3100 (>90%), Sch-D (80%) i UK-427,857 (>90%). [0015] Testy Wrażliwości Na Leki I Cytotoksyczności. Do testów wrażliwości na leki zainfekowano komórki MT-2 wirusem HIV-1 LAI (lub komórki PM-1 wirusem HIV-1 Bal) stosując MOI 0,005, i wysiano je na 96-studzienkowe płytki do mikromiareczkowania (0,1 x 106 komórek/ml) zawierające serie rozcieńczeń testowanych związków. Kombinacje leków były przygotowane z użyciem dwóch leków w stosunkach 1:1, 1:2,5 i 2,5:1 razy wartość EC 50 określona wcześniej dla każdego leku we wcześniejszych wielokrotnych doświadczeniach. Każdy stosunek leku składał się z tablicy 3-krotnych serii rozcieńczeń i został wykonany w czterech powtórzeniach. Płytki inkubowano w warunkach 37 C/5% CO 2. Komórki MT-2 zainfekowane HIV-1 LAI inkubowano przez 5 dni. W piątym dniu po infekcji pobrano 20 μl z każdego dołka i oznaczono testem odwrotnej transkryptazy (RT) lub, w próbkach zawierających nie-nukleozydowe inhibitory RT, testem MTS. Komórki PM-1 zainfekowane HIV-1 Bal i zastosowane do badania kombinacji z inhibitorami CCR5 inkubowano sześć dni. W szóstym dniu po infekcji zebrano 20 μl z każdego dołka, rozcieńczono 20- i 50-krotnie i oznaczono testem p24. Testy cytotoksyczności przeprowadzono z użyciem nie zainfekowanych komórek, którym podano te same kombinacje leków i inkubowano przez sześć dni. Żywotność komórek oznaczono testem MTS. Wartości CC 50 obliczono stosując wykładniczą formę równania efektu medianowego, jak podano poniżej do obliczania EC 50. [0016] Analiza Efektów Kombinacji Leków. Do oznaczenia wartości CI leki rozcieńczono do ustalonej proporcji i analizowano różne proporcje. Serie rozcieńczeń leków obejmowały zakres stężeń bliskich wartości EC 50 każdego związku, tak aby odpowiadające sobie aktywności antywirusowe mogły być porównane. Dla każdego leku i każdej kombinacji oszacowano krzywe stężenia-reakcji, stosując równanie efektu medianowego. Równanie dopasowano z użyciem algorytmu nieliniowej regresji (Proc Nlin) w programie PC SAS w wersji 8.01 (SAS Institute Inc., SAS Version 8.01, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1990). [0017] Wartości EC 50 dla każdego leku oznaczono w doświadczeniach z pojedynczymi lekami, stosując równanie efektu medianowego, Fa =1/[1+ (ED 20 /stężenie leków) m ]. W tym równaniu Fa oznacza dotkniętą frakcję (ang. fraction affected) i reprezentuje frakcję miana wirusa, która została zdezaktywowana. Na przykład Fa równe 0,75 wskazuje, że replikacja wirusa została zahamowana w 75% w stosunku do kontroli bez leku. ED 50 to stężenie leku, jakie szacuje się, że zredukuje ilość wirusa o 50%, a m to parametr odzwierciedlający nachylenie krzywej stężenia-reakcji. [0018] Aby oszacować działanie antywirusowe różnych farmakologicznych terapii kombinowanych, obliczono wskaźniki kombinacji (CI, and. combination indices) według Chou i Rideouta. Wskaźnik kombinacji obliczono jako:
- 5 - [0019] W tym równaniu [Dm] 1 i [Dm]2 są stężeniami leków, które pojedynczo wytwarzałyby swoisty poziom skuteczności, podczas gdy [D] 1 i [D] 2 są stężeniami leków w połączeniu, które wytwarzałyby ten sam poziom skuteczności. [0020] Teoretycznie addytywność jest zakładana, jeśli CI wynosi jeden, synergia, jeśli CI jest mniejszy niż jeden, a antagonizm, jeśli CI jest większy od jeden. Jednakże rozległe doświadczenie w badaniach kombinacji wskazuje, że istnieją nieodłączne zmienne laboratoryjne, które muszą być brane pod uwagę przy interpretacji CI. W najlepszym wypadku można skonstruować zakres zawierający prawdopodobne wartości CI, zważywszy zanieczyszczenia w danych. W tym dokumencie zakresy te są podawane w nawiasach obok każdego punktowego oszacowania CI. Na przykład, gdy podaje się CI 0,53 (0,46; 0,60), to oznacza, że najlepsze oszacowanie CI wynosi 0,53, ale wskutek zanieczyszczeń w danych wartości CI od 0,46 do 0,60 są także sensowne. Ten zakres, od 0,46 do 0,60, mieści się całkowicie poniżej wartości 1,0, a więc wszystkie prawdopodobne wartości CI są mniejsze od 1,0. Zatem można wnioskować o zachowaniu synergicznym w tym przypadku. Jeśli zakres mieściłby się całkowicie powyżej 1,0, można by wnioskować o zachowaniu antagonistycznym. Jeśli zakres miałby obejmować 1,0, wtedy można by wnioskować o addytywności. [0021] Podczas przeprowadzania doświadczeń z kombinacjami oznaczano EC 50 dla Związku 1 i związków porównawczych w toku każdego badania i wykorzystano w następującej analizie danych. Oznaczone wartości są zgodne z wcześniej opublikowanymi danymi i pokazane w Tabeli 1. Tabela 1. Aktywność anty-hiv związków wykorzystanych w badaniach kombinacji dwóch leków. Związek EC 50 (μm) Najwyższe stosowane stężenie (μm) Związek 1 0,0001-0,0003 0,15 Abakawir 0,326 90 Tenofowir 0,008 6,0 Zalcytabina 0,034 15 Didanozyna 0,652 300 Stawudyna 0,072 90 Zydowudyna 0,001 0,9 Lamiwudyna 0,030 12 Emtrycytabina 0,025 30
- 6 - Efawirenz 0,001 0,15 Newirapina 0,107 9,0 Delawirdyna 0,025 0,5 Indynawir 0,003 3,0 Tabela 1. Aktywność anty-hiv związków wykorzystanych w badaniach kombinacji dwóch leków. Związek EC 50 (μm) Najwyższe stosowane stężenie (μm) Atazanawir 0,0007 0,15 Lopinawir 0,004 3,0 Nelfinawir 0,003 0,9 Amprenawir 0,011 3,0 Sakwinawir 0,005 3,0 Ritonawir 0,007 3,0 Enfuwirtyd 0,001 0,9 T-1249 AMD-3100 0,005 0,8 SchC 0,0009 0,9 SchD UK-427,857 Związek 2 0,079 4.0 [0022] Kombinacje Dwóch Leków Zawierające Związek 1 z Nukleozydowymi Inhibitorami Odwrotnej Transkryptazy. Nukleozydowe inhibitory RT połączono w kombinacje ze Związkiem 1 w zakresie stężeń bliskich wartości EC50 każdego związku, tak aby można było porównać odpowiadające sobie aktywności antywirusowe. Wszystkie oszacowania obliczono używając SAS Proc NLIN i dwuparametrowej logistyki. Dane przedstawiono w Tabeli 2 jako wskaźniki kombinacji i asymptotyczne przedziały ufności dla inhibitorów RT w różnych stosunkach molowych (zob. Materiały i Metody). Nukleozydowe inhibitory RT wykazują synergiczne do addytywno-synergicznych efektów antywirusowych w kombinacji ze Związkiem 1. Nie zaobserwowano żadnego znaczącego antagonizmu aktywności anty-hiv. Nie zaobserwowano zwiększonej cytotoksyczności przy najwyższych testowanych stężeniach dla żadnej kombinacji leków, mierzonej testem redukcyjnym MTS.
- 7 - Tabela 2. Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 i Nukleozydowe Inhibitory Odwrotnej Transkryptazy Wskaźniki Kombinacji przy % Inhibicji HIV b Stosunek Molowy (Stosunek EC 50 ) a (Przedział Ufności) Ogólny Wynik 50% 75% 90% Zalcytabina 1:100 (1:1) 0,58 (0,46; 0,69) 0,61 (0,43; 0,78) 0,69 (0,39; 1,00) 1:250 (1:2,5) 0,55 (0,47; 0,63) 0,56 (0,44; 0,68) 0,65 (0,43; 0,86) 1:40 (2,5:1) 0,24 (0,22; 0,26) 0,18 (0,16; 0,20) 0,14 (0,12; 0,17) Emtrycytabina 1:200 (1:1) 0,42 (0,35; 0,50) 0,49 (0,37; 0,61) 0,60 (0,38; 0,83) 1:500 (1:2,5) 0,19 (0,15; 0,22) 0,35 (0,26; 0,44) 0,67 (0,36; 0,99) 1:80 (2,5:1) 0,11 (0,09; 0,12) 0,26 (0,21; 0,31) 0,67 (0,44; 0,89) Didanozyna 1:2000 (1:1) 0,31 (0,29; 0,32) 0,16 (0,15; 0,17) 0,08 (0,08; 0,09) 1:5000 (1:2,5) 0,27 (0,23; 0,31) 0,31 (0,24; 0,38) 0,35 (0,23; 0,48) 1:800 (2,5:1) 0,15 (0,11; 0,19) 0,31 (0,22; 0,40) 0,65 (0,31; 0,98) Tenofowir 1:40 (1:1) 0,09 (0,07; 0,11) 0,17 (0,12; 0,22) 0,34 (0,18; 0,49) 1:100 (1:2,5) 0,18 (0,13; 0,22) 0,37 (0,23; 0,50) 0,79 (0,30; 1,28) Umiarkowanie 1:16 (2,5:1) 0,37 (0,31; 0,44) 0,60 (0,46; 0,73) 0,97 (0,62; 1,33) Stawudyna 1:600 (1:1) 0,52 (0,40; 0,64) 0,60 (0,41; 0,80) 0,75 (0,36; 1,14) 1:1500 (1:2,5) 0,38 (0,31; 0,45) 0,37 (0,28; 0,46) 0,40 (0,23; 0,56) Umiarkowanie 1:240 (2,5:1) 0,69 (0,51; 0,88) 0,78 (0,49; 1,07) 0,92 (0,36; 1,48) Zydowudyna 1:6 (1:1) 0,25 (0,17; 0,34) 0,53 (0,29; 0,78) 1,13 (0,24; 2,02) 1:15 (1:2,5) 0,46 (0,36; 0,56) 0,52 (0,36; 0,68) 0,59 (0,29; 0,89) Addytywno- 1:2,4 (2,5:1) 0,37 (0,28; 0,47) 0,49 (0,32; 0,67) 0,66 (0,28; 1,05) Lamiwudyna 1:80 (1:1) 0,75 (0,45; 1,05) 0,79 (0,35; 1,23) 0,90 (0,11; 1,69) 1:200 (1:2,5) 0,13 (0,10; 0,16) 0,21 (0,16; 0,27) 0,39 (0,21; 0,58) Addytywno- 1:32 (2,5:1) 0,14 (0,10; 0,17) 0,26 (0,18; 0,33) 0,49 (0,22; 0,75)
- 8 - Abakawir 1:1000 (1:1) 0,69 (0,49; 0,89) 0,77 (0,46; 1,09) 0,87 (0,30; 1,44) 1:2500 (1:2,5) 0,56 (0,45; 0,67) 0,51 (0,37; 0,65) 0,48 (0,27; 0,68) 1:400 (2,5:1) 0,10 (0,05; 0,14) 0,27 (0,16; 0,39) 0,76 (0,14; 1,37) a Stosunek Związku 1 do związku porównawczego. Addytywno- b Dolna granica asymptotycznego przedziału ufności większa niż 1 wskazuje antagonizm, górna granica mniejsza niż 1 wskazuje synergię, a wartość 1 zawarta w przedziale wskazuje addytywność. Przedziały ufności 95% pokazano w nawiasach i reprezentują one miarę zmienności w danych. [0023] Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 z nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Wyniki zaprezentowane w Tabeli 3 pokazują, że działanie Związku 1 w kombinacji z efawirenzem i delawirdyną jest synergiczne, podczas gdy działanie newirapiną jest addytywno-synergiczne. Nie zaobserwowano zwiększonej cytotoksyczności przy najwyższych testowanych stężeniach dla żadnej kombinacji leków. Tabela 3. Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 i Nie-nukleozydowe Inhibitory Odwrotnej Transkryptazy b Wskaźniki Kombinacji przy % Inhibicji HIV Stosunek Molowy (Stosunek EC 50 ) a (Przedział Ufności) 50% 75% 90% Ogólny Wynik Efawirenz 1:2,5 (1:1) 0,70 (0,50; 0,89) 0,47 (0,30; 0,64) 0,32 (0,13; 0,50) 1:6,25 (1:2,5) 0,47 (0,28; 0,65) 0,46 (0,21; 0,70) 0,45 (0,06; 0,83) 1:1 (2,5:1) 0,52 (0,36; 0,69) 0,39 (0,21; 0,57) 0,30 (0,08; 0,51) Delawirdyna 1:8,33 (1:1) 0,90 (0,75; 1,06) 0,49 (0,38; 0,61) 0,28 (0,18; 0,39) 1:20,8 (1:2,5) 0,57 (0,42; 0,71) 0,55 (0,36; 0,75) 0,57 (0,26; 0,89) 1:3,33 (2,5:1) 0,64 (0,49; 0,78) 0,46 (0,31; 0,60) 0,34 (0,17; 0,50) Newirapina 1:150 (1:1) 0,19 (0,15; 0,23) 0,22 (0,16; 0,28) 0,26 (0,15; 0,38) 1:375 (1:2,5) 0,48 (0,35; 0,62) 0,66 (0,40; 0,92) 0,92 (0,35; 1,49) Addytywno- 1:60 (2,5:1) 0,58 (0,48; 0,67) 0,99 (0,76; 1,22) 1,71 (1,09; 2,33) a Stosunek Związku 1 do związku porównawczego. b Dolna granica asymptotycznego przedziału ufności większa niż 1 wskazuje antagonizm, górna granica mniejsza niż 1 wskazuje synergię, a wartość 1 zawarta w przedziale wskazuje addytywność. Przedziały ufności 95% pokazano w nawiasach i reprezentują one miarę zmienności w danych.
- 9 - [0024] Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 z inhibitorami proteaz HIV. Ogólnie kombinacje inhibitorów proteaz ze Związkiem 1 są synergiczne do addytywno-synergicznych. Nie zaobserwowano cytotoksyczności przy najwyższych stężeniach użytych w każdym z tych testów kombinacji antyretrowirusowych. Wyniki tych badań kombinacji dwóch leków są podsumowane w Tabeli 4. Tabela 4. Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 i Inhibitory Proteazy. Wskaźniki Kombinacji przy % Inhibicji HIV b Stosunek Molowy Ogólny (Stosunek EC 50 ) a (Przedział Ufności) Wynik 50% 75% 90% Rytonawir 1:33,3 (1:1) 0,60 (0,49; 0,72) 0,61 (0,45; 0,77) 0,70 (0,41; 0,99) 1:83,3 (1:2,5) 0,54 (0,45; 0,63) 0,58 (0,44; 0,71) 0,73 (0,46; 1,00) 1:13,3 (2,5:1) 0,23 (0,20; 0,26) 0,20 (0,17; 0,24) 0,19 (0,14; 0,24) Sakwinawir 1:33,3 (1:1) 0,31 (0,28; 0,33) 0,31 (0,28; 0,35) 0,32 (0,26; 0,38) 1:83,3 (1:2,5) 0,60 (0,52; 0,67) 0,67 (0,56; 0,79) 0,77 (0,56; 0,97) 1:13,3 (2,5:1) 0,39 (0,33; 0,45) 0,59 (0,46; 0,72) 0,90 (0,58; 1,22) Atazanawir 1:1 (1:1) 0,53 (0,46; 0,60) 0,67 (0,54; 0,79) 0,90 (0,64; 1,17) 1:2,5 (1:2,5) 0,23 (0,16; 0,30) 0,49 (0,29; 0,69) 1,17 (0,38; 1,95) Addytywno- 1:0,4 (2,5:1) 0,34 (0,26; 0,42) 0,56 (0,38; 0,74) 0,97 (0,46; 1,48) Tabela 4. Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 i Inhibitory Proteazy. Wskaźniki Kombinacji przy % Inhibicji HIV b Stosunek Molowy Ogólny (Stosunek EC 50 ) a (Przedział Ufności) Wynik 50% 75% 90% Lopinavir 1:20 (1:1) 0,47 (0,38; 0,56) 0,66 (0,48; 0,84) 1,02 (0,58; 1,46) 1:50 (1:2,5) 0,89 (0,73; 1,05) 0,90 (0,67; 1,13) 1,00 (0,60; 1,40) Addytywno- 1:8 (2,5:1) 0,29 (0,25; 0,33) 0,37 (0,30; 0,44) 0,51 (0,37; 0,65) Nelfinavir 1:6(1:1) 0,39 (0,34; 0,44) 0,47 (0,39; 0,56) 0,58 (0,41; 0,74) 1:15 (1:2,5) 0,41 (0,32; 0,50) 0,81 (0,57; 1,05) 1,61 (0,84; 2,37) Addytywno- 1:2,4 (2,5:1) 0,12 (0,09; 0,15) 0,32 (0,22; 0,42) 0,87 (0,38; 1,35) Amprenavir 1:33,3 (1:1) 0,14 (0,11; 0,17) 0,35 (0,26; 0,45) 0,87 (0,46; 1,28) Addytywno-
- 10-1:83,3 (1:2,5) 0,13 (0,09; 0,17) 0,27 (0,17; 0,38) 0,58 (0,19; 0,97) 1:13,3 (2,5:1) 0,46 (0,32; 0,60) 0,79 (0,46; 1,11) 1,33 (0,42; 2,25) Indynavir 1:20 (1:1) 0,41 (0,26; 0,56) 0,69 (0,34; 1,04) 1,59 (0,29; 2,90) 1:50 (1:2,5) 0,30 (0,18; 0,41) 0,62 (0,32; 0,92) 1,96 (0,29; 3,64) 1:8 (2,5:1) 0,05 (0,03; 0,06) 0,16 (0,13; 0,20) 0,68 (0,39; 0,98) a Stosunek Związku 1 do związku porównawczego. Addytywno- b Dolna granica asymptotycznego przedziału ufności większa niż 1 wskazuje antagonizm, górna granica mniejsza niż 1 wskazuje synergię, a wartość 1 zawarta w przedziale wskazuje addytywność. Przedziały ufności 95% pokazano w nawiasach i reprezentują one miarę zmienności w danych. [0025] Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 z Inhibitorami Wejścia. Wyniki zaprezentowane w Tabeli 5 wskazują, że kombinacja Związku 1 z AMD-3100 jest silnie synergiczna na poziomach 50% i 75% inhibicji, z tendencją do addytywności na poziomie 90%. Jest zatem zaklasyfikowana jako umiarkowanie synergiczna. Nie zaobserwowano znaczącej cytotoksyczności przy najwyższym stężeniu kombinacji leków. Tabela 5. Aktywność Anty-HIV Kombinacji Dwóch Leków Zawierającej Związek 1 i Inhibitory Wejścia. Stosunek Wskaźniki Kombinacji przy % Inhibicji HIV b Molowy (Przedział Ufności) Ogólny Wynik (Stosunek EC 50 ) a 50% 75% 90% Enfuwirtyd 1:10 (1:1) 0,47 (0,40; 0,54) 0,53 (0,42; 0,65) 0,60 (0,39; 0,81) 1:25 (1:2,5) 0,48 (0,37; 0,60) 0,60 (0,40; 0,80) 0,75 (0,35; 1,15) 1:4 (2,5:1) 0,35 (0,29; 0,40) 0,47 (0,37; 0,57) 0,63 (0,40; 0,86) T-1249 AMD-3100 1:16 (1:1) 0,44 (0,29; 0,60) 0,62 (0,31; 0,92) 0,98 (0,21; 1,76) 1:40 (1:2,5) 0,56 (0,42; 0,70) 0,54 (0,35; 0,73) 0,66 (0,29; 1,02) Umiarkowanie 1:6,4 (2,5:1) 0,52 (0,36; 0,68) 0,61 (0,35; 0,88) 0,77 (0,24; 1,31) SchC 1:10 (1:1) 0,19 (0,14; 0,25) 0,46 (0,29; 0,63) 1,12 (0,4; 1,83) 1:25 (1:2,5) 0,50 (0,38; 0,61) 0,92 (0,64; 1,21) 1,74 (0,83; 2,65) Addytywno- 1:4 (2,5:1) 0,08 (0,05; 0,11) 0,21 (0,14; 0,28) 0,54 (0,21; 0,88) SchD
- 11 - UK-427,857 a Stosunek Związku 1 do związku porównawczego. b Dolna granica asymptotycznego przedziału ufności większa niż 1 wskazuje antagonizm, górna granica mniejsza niż 1 wskazuje synergię, a wartość 1 zawarta w przedziale wskazuje addytywność. Przedziały ufności 95% pokazano w nawiasach i reprezentują one miarę zmienności w danych. [0026] Kombinacje dwóch leków zawierające Związek 1 i inhibitor integrazy HIV. Wyniki przedstawione w Tabeli 6 wskazują, że kombinacja Związku 1 ze Związkiem 2 jest umiarkowanie synergiczna. Nie zaobserwowano znaczącej cytotoksyczności przy najwyższym stężeniu kombinacji leków. Tabela 6. Aktywność Anty-HIV Kombinacji Dwóch Leków Zawierającej Związek 1 i Związek 2. Stosunek Molowy Wskaźniki Kombinacji przy % Inhibicji HIV b (Przedział Ufności) Ogólny Wynik (Stosunek EC 50 ) a 50% 75% 90% BMS-538203 1:80(1:1) 0,48 (0,39; 0,58) 0,51 (0,37; 0,65) 0,54 (0,31; 0,76) 1:200 (1:2,5) 0,44 (0,36; 0,53) 0,51 (0,37; 0,65) 0,59 (0,34; 0,85) Umiarkowanie synergiczny 1:32 (2,5:1) 0,50 (0,36; 0,63) 0,70 (0,44; 0,97) 1,00 (0,41; 1,59) a Stosunek Związku 1 do związku porównawczego. b Dolna granica asymptotycznego przedziału ufności większa niż 1 wskazuje antagonizm, górna granica mniejsza niż 1 wskazuje synergię, a wartość 1 zawarta w przedziale wskazuje addytywność. Przedziały ufności 95% pokazano w nawiasach i reprezentują one miarę zmienności w danych. Kompozycje Farmaceutyczne i Sposoby Użycia [0027] Związek 1 hamuje przyłączenie HIV, kluczowy etap replikacji HIV, i może być użyteczny w leczeniu infekcji HIV i następujących stanów patologicznych takich jak AIDS lub ARC. Jak pokazano powyżej, Związek 1 jest aktywny w połączeniu z szeroką gamą innych czynników i może być szczególnie korzystny w HEART i innych nowych kompozycjach kombinowanych oraz terapiach. [0028] Związek 1 na ogół będzie podawany jako kompozycja farmaceutyczna i substancja aktywna tej kompozycji może zawierać sam Związek 1 lub Związek 1 i co najmniej jeden inny czynnik stosowany do leczenia AIDS lub infekcji HIV. Kompozycje będą z reguły tworzone z akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem lub medium i mogą zawierać konwencjonalne substancje pomocnicze. Kompozycje są tworzone z użyciem powszechnych technik formulacji. Wynalazek obejmuje wszystkie konwencjonalne formy. Korzystne są kompozycje stałe i ciekłe. Niektóre formy stałe obejmują proszki, tabletki, kapsułki i pastylki.
- 12 - Tabletki obejmują formy do żucia, buforowane oraz o przedłużonym uwalnianiu. Kapsułki obejmują kapsułki doustne powlekane oraz o przedłużonym uwalnianiu. Proszki to zarówno do stosowana doustnego, jak i przeniesienia do rozpuszczalnika. Proszki obejmują proszki liofilizowane i rozpuszczające się natychmiastowo. W kompozycji stałej Związek 1 i dowolny czynnik antyretrowirusowy występują w zakresie jednorazowej dawki. Na ogół Związek 1 będzie występował w zakresie jednorazowej dawki wynoszącym 1-1000 mg/dawkę. Niektóre przykłady dawek to 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg i 1000 mg. Na ogół inne czynniki antyretrowirusowe będą obecne w zakresie podobnym do stosowanych klinicznie dla czynników tej klasy. Typowo jest to 0,25-1000 mg/dawkę. [0029] Ciecze obejmują roztwory wodne, syropy, wyciągi, emulsje i zawiesiny. W kompozycji ciekłej Związek 1 i dowolny czynnik antyretrowirusowy występują w zakresie jednorazowej dawki. Na ogół Związek 1 będzie występował w zakresie jednorazowej dawki wynoszącym 1-100 mg/ml. Niektóre przykłady dawek to 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml i 100 mg/ml. Na ogół inne czynniki antyretrowirusowe będą obecne w zakresie podobnym do stosowanych klinicznie dla czynników tej klasy. Typowo jest to 1-100 mg/ml. [0030] Wynalazek obejmuje wszystkie konwencjonalne sposoby podawania; korzystne są sposoby doustne i okołojelitowe (wstrzyknięte domięśniowo, dożylnie, podskórnie). Na ogół reżim dawkowania będzie podobny do innych czynników antyretrowirusowych stosowanych klinicznie. Typowo dzienna dawka będzie wynosiła 1-100 mg/kg masy ciała dziennie w przypadku Związku 1. Na ogół większa ilość związku jest wymagana przy podawaniu doustnym, a mniejsza przy pozajelitowym. Szczegółowy reżim dawkowania będzie jednak określony przez lekarza stosującego rozsądną ocenę medyczną. [0031] Wynalazek obejmuje także sposoby, w których Związek 1 jest podawany w terapii kombinowanej. To znaczy, że Związek 1 może być używany w połączeniu z, ale odrębnie od innych czynników użytecznych w leczeniu AIDS i infekcji HIV. Niektóre z tych czynników obejmują inhibitory przyłączania HIV, inhibitory CCR5, inhibitory CXCR4, inhibitory fuzji HIV z komórką, inhibitory integrazy HIV, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV, nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy HIV, inhibitory pączkowania i dojrzewania, immunomodulatory i czynniki przeciwdziałające infekcji. W tych sposobach kombinowanych Związek 1 będzie z reguły podawany w dziennej dawce 1-100 mg/kg masy ciała dziennie w połączeniu z innymi czynnikami. Inne czynniki będą z reguły podawane w ilościach stosowanych terapeutycznie. Szczegółowy reżim dawkowania będzie jednak określony przez lekarza stosującego rozsądną ocenę medyczną. [0032] W Tabeli 7 wymieniono niektóre czynniki użyteczne w leczeniu AIDS i infekcji HIV. Tabela 7. Leki antywirusowe NAZWA LEKU PRODUCENT WSKAZANIA (nie-nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) Amprenawir 141 W94 GW 141 (inhibitor proteazy) Hoechst/Bayer Glaxo Wellcome Infekcja HIV, AIDS Infekcja HIV, AIDS, ARC
- 13 - Tabela 7. Leki antywirusowe Abakawir (1592U89) GW 1592 (inhibitor RT) Glaxo Wellcome Infekcja HIV, AIDS, ARC Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC Acyklowir Burroughs Wellcome Infekcja HIV, AIDS, ARC, w kombinacji z AZT AD-439 Tanox Biosystems Infekcja HIV, AIDS, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infekcja HIV, AIDS, ARC Dipiwoksyl adefowiru AL-721 Interferon alfa przeciwko HIV w kombinacji z Retrowirem Ansamycyna LM 427 Przeciwciało neutralizujące zależny od ph aberrantny interferon alfa Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Glaxo Wellcome Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) Infekcja HIV, ARC, PGL HIV dodatni, AIDS Mięsak Kaposiego ARC AIDS, ARC AR177 Aronex Pharm Infekcja HIV, AIDS, ARC Beta-fluoro-ddA Nat l Cancer Institute Choroby powiązane z AIDS BMS-232623 (CGP-73547) (inhibitor proteazy) BMS-234475 (CGP-61755) (inhibitor proteazy) Bristol-Myers Squibb/ Novartis Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infekcja HIV, AIDS, ARC Infekcja HIV, AIDS, ARC CI-1012 Warner-Lambert Infekcja HIV-1 Cydofowir Gilead Science Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, opryszczka, wirus brodawczaka Siarczan kurdlanu AJI Pharma USA Infekcja HIV Immunoglobulina przeciw cytomegalowirusowi MedImmune Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki Cytovene Syntex Zagrożenia wzroku Gancyklowir Peryferyjne zakażenia CMV, cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki Delawirdyna (inhibitor RT) Pharmacia-Upjohn Infekcja HIV, AIDS, ARC Siarczan dekstranu Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka) AIDS, ARC, HIV dodatni asymptomatyczny ddc Dideoksycytydyna Hoffinan-La Roche Infekcja HIV, AIDS, ARC
- 14 - Tabela 7. Leki antywirusowe ddi Dideoksyinozyna Bristol-Myers Squibb Infekcja HIV, AIDS, ARC; w kombinacji z AZT/d4T DMP-450 (inhibitor proteazy) AVID (Camden, NJ) Infekcja HIV, AIDS, ARC Efawirenz (DMP 266) (-)6- Chloro-4-(S)- cyklopropyletynylo-4(s)- trifluorometylo-1,4-dihydro-2h- 3,1-benzoksazyno-2-on, STOCRINE (nie-nukleozydowy inhibitor RT) EL10 DuPont Merck Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infekcja HIV, AIDS Infekcja HIV Famcyklowir Smith Kline Półpasiec, opryszczka FTC (inhibitor odwrotnej transkryptazy) GS 840 (inhibitor odwrotnej transkryptazy) HBY097 (nie-nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) Emory University Gilead Hoechst Marion Roussel Infekcja HIV, AIDS, ARC Infekcja HIV, AIDS, ARC Infekcja HIV, AIDS, ARC Hiperycyna VIMRx Pharm. Infekcja HIV, AIDS, ARC Rekombinowany Ludzki Interferon Beta Triton Biosciences (Almeda, CA) AIDS, mięsak Kaposiego, ARC Interferon alfa-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS Indynawir ISIS 2922 Merck ISIS Pharmaceuticals Infekcja HIV, AIDS, ARC, HIV dodatni asymptomatyczny, także w kombinacji z AZT/ddI/ddC Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki KNI-272 Nat l Cancer Institute Choroby powiązane z AIDS Lamiwudyna, 3TC (inhibitor odwrotnej transkryptazy) Glaxo Wellcome Infekcja HIV, AIDS, ARC, także z AZT Lobukawir Bristol-Myers Squibb Infekcja CMV Nelfinawir (inhibitor proteazy) Agouron Pharmaceuticals Infekcja HIV, AIDS, ARC Newirapina (inhibitor RT) Boeheringer Ingleheim Infekcja HIV, AIDS, ARC Novapren Oktapeptydowa sekwencja Peptydu T Novaferon Labs, Inc. (Alcron, OH) Peninsula Labs (Belmont CA) Inhibitor HIV AIDS
- 15 - Tabela 7. Leki antywirusowe Fosfonomrówczan trójsodowy Astra Pharm. Products, Inc. Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, infekcja HIV, inne choroby związane z CMV PNU-140690 (inhibitor proteazy) Pharmacia Upjohn Infekcja HIV, AIDS, ARC Probukol Vyrex Infekcja HIV, AIDS RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Infekcja HIV, AIDS, ARC Rytonawir (inhibitor proteazy) Abbott Infekcja HIV, AIDS, ARC Sakwinawir (inhibitor proteazy) Hoffmann-LaRoche Infekcja HIV, AIDS, ARC Stawudyna; d4t Didehydrodeoksytymidyna Walacyklowir Wirazol, rybawiryna Bristol-Myers Squibb Glaxo Wellcome Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Infekcja HIV, AIDS, ARC Infekcje narządów płciowych HSV i CMV HIV dodatni asymptomatyczny, LAS, ARC VX-478 Vertex Infekcja HIV, AIDS, ARC Zalcytabina Zydowudyna; AZT Dizoproksylu tenofowiru, sól kwasu fumarowego (Viread ) (inhibitor odwrotnej transkryptazy) Combivir (inhibitor odwrotnej transkryptazy) bursztynian abakawiru (lub Ziagen ) (inhibitor odwrotnej transkryptazy) Hoffmann-LaRoche Glaxo Wellcome Gilead GSK GSK Infekcja HIV, AIDS, ARC, z AZT Infekcja HIV, AIDS, ARC, mięsak Kaposiego, w kombinacji z innymi terapiami Infekcja HIV, AIDS Infekcja HIV, AIDS Infekcja HIV, AIDS Reyataz (atazanawir) Bristol-Myers Squibb Infekcja HIV, AIDS Fuzeon (Enfuwirtyd, T-20) Trizivir Roche/Trimeris Infekcja HIV, AIDS, inhibitor fuzji wirusa Infekcja HIV, AIDS Kaletra Abbott Infekcja HIV, AIDS, ARC IMMUNOMODULATORY
- 16 - Tabela 7. Leki antywirusowe AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS Bropirimine Pharmacia Upjohn Zaawansowany AIDS Acemannan CL246,738 EL10 FP-21399 Interferon Gamma Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów Immunostymulator względem cząsteczek rdzenia HIV Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) American Cyanamid Lederle Labs Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Fuki ImmunoPharm Genentech Genetics Institute Sandoz Hoechst-Roussel Immunex Schering-Plough Rorer AIDS, ARC AIDS, mięsak Kaposiego Infekcja HIV Blokuje fuzję HIV z komórkami CD4+ ARC, w kombinacji z TNF (czynnikiem nekrozy nowotworów, ang. Tumor Necrosis Factor) AIDS AIDS AIDS, w kombinacji z AZT Seropozytywność względem HIV IL-2 Interleukina-2 Cetus AIDS, w kombinacji z AZT IL-2 Interleukina-2 IL-2 Interleukina-2 (aldesleukina) Dożylna immunoglobulina (ludzka) IMREG-1 IIVIREG-2 Hoffman-LaRoche Immunex Chiron Cutter Biological (Berkeley, CA) Imreg (New Orleans, LA) Imreg (New Orleans, LA) AIDS, ARC, HIV, w kombinacji z AZT AIDS, wzrost liczby komórek CD4 Dziecięcy AIDS, w kombinacji z AZT AIDS, mięsak Kaposiego, ARC, PGL AIDS, mięsak Kaposiego, ARC, PGL Imutiol Dietyloditiokarbaminian Merieux Institute AIDS, ARC Interferon Alfa-2 Schering Plough Mięsak Kaposiego z AZT, AIDS Metionina-Enkefalina TNI Pharmaceutical (Chicago, AIDS, ARC
- 17 - Tabela 7. Leki antywirusowe MTP-PE Muramyl Tripeptyd Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów IL) Ciba-Geigy Corp. Amgen Mięsak Kaposiego AIDS, w kombinacji z AZT Remune Immune Response Corp. Immunoterapeutyczny rcd4 Rekombinowany Ludzki Rozpuszczalny CD4 Hybrydy Rekombinowany Ludzki Rozpuszczalny CD4 Interferon Alfa 2a Genentech Biogen Hoffman-La Roche w kombinacji z AZT AIDS, ARC AIDS, ARC AIDS, ARC Mięsak Kaposiego, AIDS, ARC SK&F106528 rozpuszczalny T4 Smith Kline Infekcja HIV Tymopoetyna Czynnik Nekrozy Nowotworu; TNF Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Genentech ŚRODKI PRZECIWDZIAŁAJĄCE INFEKCJI Infekcja HIV ARC, w kombinacji z interferonem gamma Klindamycyna z primakwiną Pharmacia Upjohn PCP Flukonazol Nystatyna w pastylkach Pfizer Squibb Corp. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowordzeniowych, drożdżyca Zapobieganie drożdżycy jamy ustnej Ornidyl, eflornityna Merrell Dow PCP Izoetionian pentamidyny (IM i IV) Trimetoprym Trimetoprym/sulfa LyphoMed (Rosemont, IL) Leczenie PCP Antybakteryjny Antybakteryjny Piritreksim Burroughs Wellcome Leczenie PCP Izoetionian pentamidyny do inhalacji Spiramycyna Intrakonazol-R51211 Fisons Corporation Rhone-Poulenc Janssen-Pharm Profilaktyka PCP Biegunka na tle kryptosporidiozy Histoplazmoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Trimetreksat Warner-Lambert PCP
- 18 - Tabela 7. Leki antywirusowe Daunorubicyna NeXstar, Sequus Mięsak Kaposiego Rekombinowana Ludzka Erytropoetyna Rekombinowany Ludzki Hormon Wzrostu Octan megestrolu Testosteron Żywienie pozajelitowe Ortho Pharm. Corp. Serono Bristol-Myers Squibb Alza, Smith Kline Norwich Eaton Pharmaceuticals Ostra anemia związana z terapią AZT Związane z AIDS wychudzenie, wyniszczenie Leczenie anoreksji powiązanej z AIDS Związane z AIDS wychudzenie Związane z AIDS biegunka i zaburzenia w przyswajaniu pokarmu Sporządziła i zweryfikowała Danuta Stefani-Iwanow Rzecznik patentowy
- 19 - Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie do wytwarzania środka do leczenia infekcji HIV u pacjenta będącego człowiekiem 1-benzoilo-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1H-1,2,4-triazolo-1-ilo)-1H pirrolo[2,3-c]pirydyno-3-ilo]-1,2-dioksoetylo]-piperazyny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli lub solwatu razem z co najmniej jednym innym czynnikiem stosowanym w leczeniu AIDS lub infekcji HIV wybranym spośród grupy składającej się z zalcytabiny, emtrycytabiny, didanozyny, tenofowiru, stawudyny, efawirenzu, delawirdyny, rytonawiru, sakwinawiru, enfuwirtydu, AMD-3100 i kwasu 3-[(4-fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowego lub jego akceptowalnej farmaceutycznie soli lub solwatu. 2. Zastosowanie 1-benzoilo-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1H-1,2,4-triazolo-1-ilo)-1H pirrolo[2,3-c]pirydyno-3-ilo]-1,2-dioksoetylo]-piperazyny lub jej akceptowalnej farmaceutycznie soli lub solwatu do wytwarzania leku do stosowania w połączeniu, ale osobno, z co najmniej jednym innym czynnikiem stosowanym do leczenia AIDS lub infekcji HIV, wybranym spośród grupy składającej się z zalcytabiny, emtrycytabiny, didanozyny, tenofowiru, stawudyny, efawirenzu, delawirdyny, rytonawiru, sakwinawiru, enfuwirtydu, AMD-3100 i kwasu 3-[(4-fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowego lub jego akceptowalnej farmaceutycznie soli lub solwatu, do leczenia infekcji HIV u pacjenta będącego człowiekiem. 3. 1-benzoilo-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1H-1,2,4-triazolo-1-ilo)-1H pirrolo[2,3- c]pirydyno-3-ilo]-1,2-dioksoetylo]-piperazyna lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat i co najmniej jeden inny czynnik stosowany do leczenia AIDS lub infekcji HIV wybrany spośród grupy składającej się z zalcytabiny, emtrycytabiny, didanozyny, tenofowiru, stawudyny, efawirenzu, delawirdyny, rytonawiru, sakwinawiru, enfuwirtydu, AMD-3100 i kwasu 3-[(4-fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowego lub jego akceptowalnej farmaceutycznie soli lub solwatu, do zastosowania w leczeniu infekcji HIV u pacjenta będącego człowiekiem. 4. 1-benzoilo-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1H-1,2,4-triazolo-1-ilo)-1H pirrolo[2,3- c]pirydyno-3-ilo]-1,2-dioksoetylo]-piperazyna lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat, do zastosowania w połączeniu, ale osobno, z co najmniej jednym innego czynnikiem stosowanym do leczenia AIDS lub infekcji HIV wybranym spośród grupy składającej się z zalcytabiny, emtrycytabiny, didanozyny, tenofowiru, stawudyny, efawirenzu, delawirdyny, rytonawiru, sakwinawiru, enfuwirtydu, AMD-3100 i kwasu 3-[(4-fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowego lub jego akceptowalnej farmaceutycznie soli lub solwatu, do zastosowania w leczeniu infekcji HIV u pacjenta będącego człowiekiem. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość 1-
- 20 - benzoilo-4-[2-[4-metoksy-7-(3-metylo-1h-1,2,4-triazolo-1-ilo)-1h pirrolo[2,3-c]pirydyno-3- ilo]-1,2-dioksoetylo]-piperazyny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli lub solwatu z co najmniej jednym innym czynnikiem stosowanym do leczenia AIDS lub infekcji HIV wybranym spośród grupy składającej się z zalcytabiny, emtrycytabiny, didanozyny, tenofowiru, stawudyny, efawirenzu, delawirdyny, rytonawiru, sakwinawiru, enfuwirtydu, AMD-3100 i kwasu 3-[(4-fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowego lub jego akceptowalnej farmaceutycznie soli lub solwatu oraz akceptowalnym farmaceutycznie nośnikiem. 6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związku według zastrz. 4 albo kompozycji według zastrz. 3 albo 5, w którym czynnik jest wybrany spośród zalcytabiny, emtrycytabiny, didanozyny, tenofowiru i stawudyny lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli lub solwatów. 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związku według zastrz. 4 albo kompozycji z według zastrz. 3 albo 5, w którym czynnik jest wybrany spośród efawirenzu lub delawirdyny lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli lub solwatów. 8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związku z według zastrz. 4 lub kompozycji według zastrz. 3 albo 5, w którym czynnik jest wybrany spośród rytonawiru i sakwinawiru lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli lub solwatów. 9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związku według zastrz. 4 albo kompozycji według zastrz. 3 albo 5, w którym czynnik jest wybrany spośród enfuwirtydu i AMD-3100 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych soli lub solwatów. 10. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związku według zastrz. 4 albo kompozycji według zastrz. 3 albo 5, w którym czynnik jest wybrany spośród kwasu 3-[(4- fluorobenzylo)metoksykarbamoilo]-2-hydroksyakrylowego lub jego farmaceutycznie akceptowalnych soli lub solwatów. Sporządziła i zweryfikowała Danuta Stefani-Iwanow Rzecznik patentowy