cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe"

Edward Pawłowski
8 lat temu
Przeglądów:

1 Oddziaływanie leków z celami molekularnymi cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe Prof. dr hab. Sławomir Filipek Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytet Warszawski Budowa i działanie wirusów Wirusy RNA: grypa, rotawirus, SARS, wir. zap. wątroby A i C, Ebola, HIV Wirusy DNA: - ospa prawdziwa (smallpox), - ospa wietrzna (chickenpox), - opryszczka (herpes), - wirusowe zapalenie wątroby typu B - parwowirus (bez otoczki lipidowej) 1

wirusów Wirusy RNA: grypa, rotawirus, SARS, wir. zap.

2 Oseltamivir (Tamiflu ) rok odkrycia 1990 (Gilead Sciences), rok wprowadzenia 1999 (Roche) Inhibitor neuramidazy II generacji, wirus grypy typu A (ptasia grypa np. H5N1) i B Oseltamivir, prolek Wirusy grypy Lek I-gen. Zanamivir (Relenza TM ), mógł być podawany tylko wziewnie Neuramidaza przecina kwas sjalowy, który łączy nowo utworzone wirusy z błoną zainfekowanej komórki. Struktura kompleksu oseltamivirneuramidaza wirusa grypy H5N1, oporne szczepy mają mutacje Arg292Lys i His274Tyr zmniejszające wiązanie leku. 2HT8 (sce) Zalcitabine (Hivid ) rok odkrycia 1987 (National Cancer Institute), rok wprowadzenia 1992 (Roche) Inhibitor odwrotnej transkryptazy, wirus HIV (AIDS zespół nabytego niedoboru odporności) Zalcitabine prolek, przekształcany do 5 -trifosforanu Brak OH przy 3 powoduje zatrzymanie syntezy DNA Schemat działania wirusa HIV w limfocytach T (komórki odpornościowe) 2

Zanamivir (Relenza TM ), mógł być podawany tylko wziewnie Neuramidaza przecina kwas sjalowy, który łączy nowo utworzone wirusy z błoną zainfekowanej komórki.

3 Nevirapine (Viramune ) rok odkrycia 90 (Rega Institute for Medical Research), rok wprow (Boehringer) nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (RT), wirus HIV (AIDS), stosowany w kombinacji z innymi lekami Nevirapine Blokuje HIV-1 RT ale nie HIV-2 RT Oddziaływanie - z Tyr181 i 188 Pojedyncza mutacja tych reszt zapobiega wiązaniu leku. Nie wiąże się w miejscu aktywnym enzymu ale w pobocznym (allosterycznym) modyfikując kształt miejsca aktywnego (położone w odległości 1 nm od miejsca aktywnego). RT ma wysoki poziom błędów kopiowania duża ilość mutacji duża szybkość uzyskiwania leko-oporności. 1VRT, 1JLB (sce) Efavirenz (Sustiva ) rok odkrycia 90 (DuPont Merck), rok wprow (Merck) nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (RT) II-generacji, wirus HIV (AIDS) Efavirenz Odporny na pojedyncze mutacje RT możliwość dłuższego stosowania. Wystarcza jedna dawka dziennie. Model wirusa HIV Nie wiąże się do Tyr181 i 188. Dopiero dwie równoczesne mutacje Lys103Arg i Leu100Ile powodują powstanie oporności na lek. 1FK9.sce 3

Tyr181 i 188 Pojedyncza mutacja tych reszt zapobiega wiązaniu leku.

4 Lopinavir + Ritonavir (Kaletra ) rok odkrycia 90 (Abbott Labs), rok wprow Inhibitor proteazy wirusa HIV Lopinavir Blokuje cytochrom P450-3A4, który metabolizuje lopinavir w wątrobie. Pierwszy inhibitor proteazy. Analog stanu przejściowego Mechanizm cięcia w proteazie. Proteoliza prowadzi do powstania białek wirusa: RT, proteazy i integrazy Miejsce wiążące lek w proteazie. Skrystalizowana przez A. Wlodawera (NIH) 1MUI UK (Maraviroc ) rok odkrycia 2000 (Pfizer), rok wprowadzenia 2007 Antagonista receptora CCR5 do wejścia wirusa HIV-1 UK (0.22 nm) Schemat budowy wirusa HIV Związek wiodący (lead) - Wybrany w badaniach przesiewowych (screening) wielu tysięcy związków - Synteza analogów (ok. 1000) - Naturalna delecja 32bp CCR5 32 chroni przed HIV (receptor jest niefunkcjonalny). W późniejszych stadiach HIV działa przez receptor CXCR4. -Następna strategia: inhibicja enzymu integrazy 4

Skrystalizowana przez A. Wlodawera (NIH) 1MUI UK-427857 (Maraviroc ) rok odkrycia 2000 (Pfizer), rok wprowadzenia 2007 Antagonista receptora CCR5 do wejścia wirusa HIV-1 UK-427857 (0.

Leki przeciw-nowotworowe Wiązanie z DNA Stabilizacja mikrotubul Modulatory/antagoniści receptorów hormonalnych Inhibitory kinaz Inhibitory

1992 (Bristol-Meyers) Stabilizator mikrotubul, stosowany przeciwko wielu różnym nowotworom, w tym mięsaka Kaposiego (HIV) Paclitaxel produkt

5 Leki przeciw-nowotworowe Wiązanie z DNA Stabilizacja mikrotubul Modulatory/antagoniści receptorów hormonalnych Inhibitory kinaz Inhibitory proteasomu Paklitaksel (Taksol) rok odkrycia 60 (National Cancer Institute), rok wprow (Bristol-Meyers) Stabilizator mikrotubul, stosowany przeciwko wielu różnym nowotworom, w tym mięsaka Kaposiego (HIV) Paclitaxel produkt naturalny z kory cisu pacyficznego. Obecnie otrzymywany półsyntetycznie z cisu himalajskiego Stabilizacja mikrotubul prowadzi do zahamowania podziałów komórki (1TUB). Przeciwko nowotworom piersi i płuc 1TUB 5

6 Tamoxifen (Nolvadex ) rok odkrycia 1962, rok wprow (Astra-Zeneca) Modulator receptora estrogenowego, przeciwko rakowi piersi Tamoxifen projektowany jako lek antykoncepcyjny wywoływał owulację. Przypadkowo też odkryto własności przeciwrakowe. SERD selective estrogen receptor down-regulators (antagoniści i inwersyjni agoniści) AI aromatase inhibitors (blokują biosyntezę estrogenu w organiźmie) 4-Hydroksy-tamoxifen jest aktywnym metabolitem tamoksifenu. Blokuje wiązanie estrogenu do receptora estrogenowego. Blokowanie receptora prowadzi do leków na osteoporozę. 3ERT.sce Imatinib (Gleevec ) rok odkrycia 1992, rok wprow (Giba-Geigy Novartis) Selektywny inhibitor kinazy BCR-ABL białaczka szpikowa, nowotwory przewodu pokarmowego Imatinib Blokuje też inne kinazy np. c-kit Astra Zeneca Pfizer Blokują domenę kinazową receptora EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Kompleks kinazy tyrozynowej BCR-ABL z lekiem zmutowana kinaza jest stale aktywna i pobudza wzrost nowotworu 1IEP.sce 6

SERD selective estrogen receptor down-regulators (antagoniści i inwersyjni agoniści) AI aromatase inhibitors (blokują biosyntezę estrogenu w organiźmie) 4-Hydroksy-tamoxifen jest aktywnym metabolitem

7 Bortezomib (Velcade ) rok odkrycia 1996, rok wprow (Millennium Pharm.) Inhibitor proteasomu, m.in. nowotwór układu krwiotwórczego (szpiczak) Bortezomib Bor jest niezbędny dla silnego wiązania z proteasomem Dawny lek uspokajający Pochodna talidomidu szpiczak Lek osłonowy dla zahamowania resorpcji kości Zablokowanie proteasomu prowadzi do zmniejszenia ilości (downregulation) czynników transkrypcyjnych (np. NF- B), zwiększenia ilości białek regulatorowych (np. p27 i p53) oraz zwiększenia apoptozy. 2F16 7

uspokajający Pochodna talidomidu szpiczak Lek osłonowy dla zahamowania resorpcji kości Zablokowanie proteasomu prowadzi do

Podobne dokumenty

Wykład 5-6. leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

Wykład 5-6. leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe Wykład 5-6 leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe Budowa i działanie wirusów Wirusy RNA: grypa, rotawirus, SARS, wir. zap. wątroby A i C, Ebola, HIV Wirusy DNA: - ospa prawdziwa (smallpox), - ospa wietrzna