LEKI PRZECIWWIRUSOWE

Transkrypt

1 LEKI PRZECIWWIRUSOWE budowa wirusa podwójna lub pojedyncza nić DNA lub RNA w białkowej otoczce (kapsyd); niektóre wirusy otoczka lipoproteinowa; brak metabolicznej maszynerii używają komórki gospodarza; DNA wirusy korzystają z enzymów gospodarza; większość RNA wirusów nie wymaga enzymów gospodarza (wyjątek: wirusy grypy aktywna transkrypcja w jądrze komórek gospodarza); retrowirusy odwrotna transkryptaza kopia DNA z wirusowego RNA; pojedyncze zmiany w nukleotydach substytucja aminokwasu w białku docelowym oporność wirusów na lek; trudne leczenie leki hamujące replikację wirusów wpływają na komórki gospodarza; objawy pojawiają się po rozmnożeniu się wirusów. 1

2 1. Podstawowe leki przeciwwirusowe A. Acyklowir hamuje replikację wirusów opryszczki typu 1 i 2 (HSV), słabiej działa na VZV, CMV i EBV; mechanizm działania: w zakażonych komórkach ulega fosforylacji do czynnego trifosforanu acyklowiru, który hamuje syntezę DNA w dwojaki sposób: hamuje inkorporację trifosforanu deoksyguanozyny do wirusowego DNA oraz wbudowuje się do łańcucha wirusowego DNA; powinowactwo wirusowej kinazy tymidynowej do acyklowiru jest kilkaset razy większe niż kinazy komórek gospodarza; wskazania: zapalenia rogówki, opryszczka narządów płciowych, zapalenie mózgu wywołane HSV, u osób z obniżoną odpornością w przebiegu półpaśca i ospy wietrznej, zakażenia CMV, zakażenia EBV; przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, ostrożnie stosować w niewydolności nerek, u chorych odwodnionych otrzymujących duże dawki acyklowiru (możliwość krystalizacji); działania niepożądane: stosunkowo rzadko powoduje objawy niepożądane; ostra niewydolność nerek (zwykle odwracalna po odstawieniu leku, nawodnieniu chorego), po podawaniu i.v. może spowodować zapalenie żyły; acyklowiru nie wolno podawać w szybkim bezpośrednim wstrzyknięciu i.v., może krystalizować w cewkach nerkowych. B. Gancyklowir pochodna acyklowiru; hamuje replikację wirusów Herpes; wrażliwe na jego działanie są wirusy: cytomegalii, Herpes simplex typu 1 i 2, Herpes varicellazoster, Herpes typ 6, Epsteina i Barr i zapalenia wątroby typu B; mechanizm działania: czynną postacią jest trifosforan gancyklowiru, który działa jako fałszywy substrat i hamuje wirusową polimerazę DNA; w zakażonych komórkach lek ulega znacznie szybciej fosforylacji do mono-, di- i trifosforanu niż u zdrowych; hamuje namnażanie wirusa cytomegalii w ostrej fazie zakażenia, nie chroni przed latencją i reaktywacją wirusa; wskazania: stosowany jedynie w ciężkich zakażeniach CMV (zapalenie siatkówki, płuc, przewodu pokarmowego u pacjentów z obniżoną odpornością); przeciwwskazania: nadwrażliwość na gancyklowir i acyklowir, zaburzenia morfologii krwi; nasilenie toksyczności leku podczas równoczesnego stosowania innych leków mielotoksycznych i nefrotoksycznych; działania niepożądane są liczne i znacznie ograniczają zastosowanie gancyklowiru; podczas leczenia należy kontrolować obraz krwi obwodowej. 2

3 C. Famciclovir podobny do acyklowiru, działana VZV, HBV; mechanizm działania: jak acyklowir, wyższe stężenie w komórkach; działa dłużej. D. Foscarnet działa na wirusy Herpes, HIV, CMV; wpływa na syntezę DNA gospodarza; mechanizm działania: hamuje wirusową syntezę kwasów nukleinowych poprzez hamowanie DNA polimerazy lub odwrotnej transkryptazy (HIV); działania niepożądane: nefrotoksyczność i objawowa hipokalcemia. E. Idoksurydyna analog tymidyny działa na herpes- i poxvirusy; nie działa wybiórczo; mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA; zastosowanie: miejscowo, w opryszczkowym zapaleniu rogówki. F. Triflurydyna działa na HSV 1 i 2, CMV; działa też na komórki gospodarza; mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA; zastosowanie: opryszczkowe zapalenie rogówki. G. Widarabina działa na: wirusy opryszczki, Epsteina-Barr, ospy wietrznej, oraz HBV; mechanizm działania inhibitor syntezy DNA wirusa; enzymy komórkowe fosforylują widarabinę; możliwość stosowania doustnego; zastosowanie: i.v. w HSV encephalitis, herpes noworodków i zoster lub ospa u pacjentów z upośledzoną odpornością; umiarkowanie skuteczna w zakażeniach skórno-śluzówkowych HSV; działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, spadek wagi ciała; widarabina działa terato- i mutagennie oraz mielotoksyczne H. Amantadyna lek przeciwwirusowy, stosowana również w chorobie Parkinsona (ułatwia uwalnianie dopaminy); hamuje uwalnianie materiału genetycznego wirusa grypy typu A z nukleokapsydu do komórki i dalsze etapy jego replikacji; bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; wskazania: choroba Parkinsona, zapobieganie zakażeniu wirusem grypy u osób szczególnie narażonych, z przeciwwskazaniami do szczepień; działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, rozdrażnienie, depresja, niepokój, omamy, splątanie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, bóle głowy, hipotonia ortostatyczna, zaburzenia koncentracji, suchość ust, zaparcia. 3

4 2. Leki stosowane w zakażeniach wirusem HIV Budowa wirusa HIV PODZIAŁ LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH: 1. inhibitory odwrotnej transkryptazy (rewertazy) (RTI): nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI). 2. inhibitory proteazy (PI). 4

5 INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY (RTI) A. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) podział: o pochodne tymidynowe: zydowudyna, stawudyna; o pochodne nietymidynowe: didanozyna, zalcytabina, lamiwudyna; o pochodne guanozynowe: abakawir. preparat Combivir połączenie zydowudyny z lamiwudyną; mechanizm działania: aktywne trójfosforany leków konkurują z naturalnymi nukleotydami o wiązanie z centrum aktywnym rewertazy; efekt wbudowanie fałszywego nukleotydu do DNA i przerwanie budowy łańcucha zahamowanie replikacji wirusa HIV; toksyczność NRTI jest związana z hamowaniem mitochondrialnej polimerazy DNA i zaburzeniem funkcji mitochondriów; objawy: wzrost stężenia kwasu mlekowego we krwi, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, miopatia, neuropatia obwodowa, lipoatrofia, supresja szpiku kostnego, osteopenia, osteoproza. ZYDOWUDYNA (AZT, Retrovir, ZDV) pierwszy preparat o udowodnionej aktywności antyretrowirusowej (87 ); wysoka biodostępność, dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego hamuje rozwój encefalopatii związanej z AIDS; dobrze tolerowana przez pacjentów; działania niepożądane: ze strony p. pok., bóle głowy, bezsenność, osłabienie, zaburzenia hematologiczne; długotrwałe podawanie w monoterapii lub w kombinacjach o niepełnej aktywności indukuje powstawanie oporności, w tym również oporności krzyżowej na inne analogi nukleozydowe. STAWUDYNA (d4t, Zerit) duża biodostępność; na jej absorpcję nie wpływa pokarm; gorzej niż AZT penetruje do pmr; działania niepożądane typowe dla NRTI; charakterystyczna neuropatia obwodowa; najkorzystniejszy profil oporności spośród wszystkich NRTI; nie należy jej łączyć z AZT. DIDANOZYNA (ddi, Videx) biodostępność ok. 40% - powinna być stosowana na czczo; możliwość podawania w jednej dawce dobowej; przenikalność do pmr jest mała; może powodować zapalenie trzustki, neuropatię obwodową; wpływ na rozwój lipoatrofii/lipodystrofii, osteoporozy i osteopenii jest niewielki; nie należy jej łączyć z zalcytabiną. 5

6 ZALCYTABINA (ddc, Hivid) duża biodostępność, krótki okres półtrwania konieczność częstego (3 x na dobę) podawania; pokarm nie wpływa na absorpcję; przenikalność do pmr niewielka; stosowanie zalcytabiny w terapii kombinowanej rzadko prowadzi do powstania lekooporności. LAMIWUDYNA (3TC, Epivir) wysoka biodostępność; pokarm nie wpływa na absorpcję; łatwość stosowania 2 x na dobę; dobrze tolerowana, powoduje stosunkowo niewiele działań niepożądanych; bardzo wysoka aktywność przeciwwirusowa; stosowanie w monoterapii szybko prowadzi do rozwoju oporności; jest także skuteczna w leczeniu przewlekłych zakażeń wirusem HBV. ABAKAWIR (ABC, Ziagen) wysoka biodostępność; duża skuteczność przeciwwirusowa; dobrze penetruje do pmr; najistotniejsze objawy uboczne: reakcje nadwrażliwości przerwać leczenie i zmienić lek!!! B. Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (adefowir) nowa grupa leków antyretrowirusowych; są w fazie badań ich miejsce w terapii zakażeń HIV jest jeszcze nieustalone; występują w postaci monofosforanów, co przyspiesza ich metabolizm do postaci aktywnej; adefowir działa na wirusa HIV, opryszczki, CMV, HBV; poprzez hamowanie polimerazy DNA wykazują toksyczność mitochondrialną. 6

7 C. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) bardzo duża aktywność antyretrowirusowa; mechanizm działania: przyłączenie się do aktywnego miejsca rewertazy zablokowanie aktywności enzymu; metabolizm w układzie cytochromu P-450 mogą wpływać na metabolizm innych leków; mogą stanowić alternatywę dla inhibitorów proteazy; działania niepożądane związane z zaburzeniami metabolicznymi: hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, insulinooporność, redystrybucja tkanki tłuszczowej; możliwość wystąpienia wysypki o ciężkim przebiegu; nie działają toksycznie na mitochondria; EFAVIRENZ (EFV, Stocrin, Sustiva) posiłki bogate w tłuszcze obniżają jego dostępność; wygodne dawkowanie 1 x na dobę; działania niepożądane są najczęściej związane z OUN: bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji, halucynacje najczęściej ustępują po kilku tygodniach stosowania leku. NEWIRAPINA (NVP, Viramune) wysoka biodostępność; posiłki nie wpływają na absorpcję; stosowana 2 x na dobę; niska przenikalność do pmr; ma istotny wpływ ograniczający możliwość przeniesienia zakażenia odmatczynego. DELAWIRDYNA (DLV, Rescriptor) wysoka biodostępność; pokarm nie wpływa na absorpcję; konieczność podawania 3 x na dobę; przenikalność do pmr jest mała; najczęstsze działanie niepożądane wysypka. 7

8 INHIBITORY PROTEAZY (PI) produkty 3 głównych genów HIV: env (koduje białka płaszcza), gag (białka strukturalne), pol (białka enzymatyczne konieczne do replikacji: proteaza, rewertaza, integraza) wymagają modyfikacji posttranslacyjnych, w których uczestniczą początkowo proteazy komórkowe, a następnie proteaza HIV; proteaza HIV umożliwia agregację nukleoproteidu, kształtowanie i dojrzewanie wirusa HIV; mechanizm działania inhibitorów proteazy: imitują miejsca działania proteazy i blokują miejsce aktywne enzymu; podział: o I generacja: saquinavir, indinavir, ritonavir; o II generacja: nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tripranavir. proteaza HIV jest enzymem z grupy proteaz asparaginianowych, do których należą też: renina, pepsyna, katepsyna D i E, gastrektyna ryzyko katastrofy metabolicznej, ale inhibitory proteazy działają na enzymy ludzkie w dawkach x większych niż na proteazę HIV; właściwości farmakologiczne i terapeutyczne: o nie wymagają aktywacji metabolicznej; o hamują proteazę HIV w komórkach świeżo i przewlekle zakażonych; o ulegają degradacji metabolicznej przy pomocy cytochromu P-450 (izoenzym CYP3A) liczne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym; o stosunkowo dobrze tolerowane; o niewielkie objawy niepożądane; o działają synergistycznie z NRTI; o korzystne jest łączenie inhibitorów proteazy ze sobą (zwłaszcza ritonaviru blokuje on p-glikoproteiny odpowiedzialne za transport zwrotny PI do światła jelit, jest silnym inhibitorem cytochromu P-450 wydłuża okres półtrwania i zwiększa stężenie w surowicy innych PI); o niekorzystnym aspektem kojarzenia dwóch PI może być nasilenie lipodystrofii oraz zaburzeń gospodarki tłuszczowej, nasilenie krwawień u pacjentów z hemofilią, wzrost częstości kamicy nerkowej (dla kombinacji ritonavir/indinavir); o PI są stosowane w każdej grupie wiekowej oraz u kobiet w ciąży; o PI mają wysoką i długotrwałą skuteczność terapeutyczną; o problemy ze stosowaniem PI dotyczą leków I generacji (zależność od diety, duża liczba tabletek, zaburzenia metaboliczne, kamica nerkowa u pacjentów leczonych indinavirem, niemożność łączenia z tuberkulostatykami); o wprowadzenie PI bardzo silnie wpłynęło na zahamowanie progresji choroby i wydłużenie życia zakażonych HIV 8

9 oporność HIV na inhibitory proteazy: o pierwotna oporność zdarza się wyjątkowo rzadko; o oporność zwykle jest rezultatem niepełnej supresji replikacji wirusa z przyczyn zależnych od pacjenta lub lekarza; o niepełne zablokowanie replikacji HIV sprzyja mutacjom jego genomu. zaburzenia metaboliczne związane z inhibitorami proteazy: o głównie niewielkie zaburzenia: hipertriglicerydemia, wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, obniżenie stężenia HDL i LDL, obniżenie aktywności lipazy lipoproteinowej, nasilenie lipogenezy; o w długotrwałym stosowaniu HAART zespół kliniczny charakteryzujący się: zanikiem tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i akumulacja tkanki tłuszczowej na brzuchu, barku i szyi (byczy kark), u kobiet w sutkach; nasilenie hipertriglicerydemii i hipercholesterolemii, zaburzenia gospodarki cukrowej zespół lipodystrofii związany z zakażeniem HIV (LD); o przyczyna LD jest nieznana; o większość przypadków przebiega łagodnie, u części dochodzi do nasilenia choroby wieńcowej, rozwoju cukrzycy t. II, wzrostu ryzyka udaru mózgu; o leczenie LD polega na: zmianie schematu HAART i wyłączeniu PI, modyfikacji stylu życia (dieta, ruch), stosowaniu leków hipolipemizujących, metforminy, rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu. 9

10 ZASADY LECZENIA PRZECIWWIRUSOWEGO HIV zahamowanie replikacji HIV stwarza warunki umożliwiające częściową rekonstrukcję funkcji układu immunologicznego wzrost liczby limfocytów T h CD4+; HAART wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa kombinacja kilku leków; od momentu wprowadzenia HAART: o kilkudziesięcioprocentowy spadek śmiertelności osób zakażonych HIV, o wydłużenie czasu od momentu zakażenia HIV do rozwoju zespołu AIDS, o spadek częstości występowania zakażeń oportunistycznych i nowotworów, o poprawa komfortu życia osób zakażonych HIV. obecnie stosowane leki nie potrafią jednak doprowadzić do całkowitego wyleczenia osoby zakażonej HIV; strategia leczenia powinna się opierać na takim prowadzeniu terapii, aby przy optymalnym wykorzystaniu potencjału dostępnych leków, maksymalnie wydłużyć pacjentowi życie i poprawić jego komfort; niekorzystny aspekt terapii antyretrowirusowej działania uboczne leków; W przebiegu zakażenia HIV wyróżnia się: fazę ostrą od momentu zakażenia do 6 mies. od stwierdzenia przeciwciał anty-hiv; fazę przewlekłą zakażenia HIV. 1. Leczenie w fazie ostrej: jedyny moment w ciągu zakażenia, który daje szansę działania w obecności sprawnego jeszcze układu immunologicznego; można stosować strukturalne przerwy w terapii (STI) przerwy w trakcie HAART pozwalające pacjentom odpocząć od leków, zmniejszają ryzyko wystąpienia objawów ubocznych, pobudzają odpowiedź ze strony limfocytów T cytotoksycznych; leczenie jest prowadzone w podobnych schematach jak w leczeniu przewlekłym. 2. Leczenie w przewlekłej fazie zakażenia decyzja o rozpoczęciu leczenia w fazie przewlekłej powinna być uwarunkowana: o liczbą limfocytów CD4+; o stopniem dynamiki replikacji HIV (liczba kopii HIV-RNA); o stanem klinicznym pacjenta; o stopniem przygotowania pacjenta do terapii; o przy wcześniejszym leczeniu długością i rodzajem tego leczenia. 10

11 KOMBINACJE STOSOWANE W LECZENIU ANTYRETROWIRUSOWYM: decyzja o rozpoczęciu leczenia zawsze podejmowana wspólnie przez pacjenta i lekarza; wybór pierwszego schematu determinuje cały dalszy przebieg leczenia; pierwszy schemat daje największą szansę powodzenia leczenia; pierwszy schemat powinien mieć maksymalną aktywność przeciwwirusową. 1. NRTI-1 + NRTI-2 + PI 2. NRTI-1 + NRTI-2 + PI + RTV ritonawir silny inhibitor cytochromu P-450 zmniejsza metabolizm pozostałych inhibitorów proteazy; jest stosowany jako wzmacniacz; mała dawka nie wykorzystuje się jego działania przeciwwirusowego. 3. PI + NNRTI + NRTI-1 ± NRTI-2 4. Kombinacje oszczędzające inhibitory proteazy schematy mniej toksyczne, lepiej tolerowane; zwiększają możliwości wyboru skutecznego schematu w przyszłości; cel terapii maksymalne wydłużenie czasu życia pacjenta. NRTI-1 + NRTI-2 + NNRTI NRTI-1 + NRTI-2 + NRTI-3 Monitorowanie skuteczności terapii antyretrowirusowej: poziom HIV-RNA w plazmie; liczba limfocytów T CD4+. Opcje terapeutyczne w przypadku nieskuteczności leczenia: jednoczesna zmiana wszystkich stosowanych leków największa szansa powodzenia; intensyfikacja leczenia dodanie do stosowanego schematu 1 lub 2 leków; pozostawienie tego samego schematu gdy w przeszłości wykorzystano już wszystkie dostępne leki antyretrowirusowe (heavily pretreated); zastosowanie Mega-HAART schematy 5-6 lekowe; wakacje lekowe okresowe zaprzestanie stosowania jakiegokolwiek leczenia antyretrowirusowego u pacjentów heavily pretreated włączenie terapii antyretrowirusowej po okresie przerwy może przynieść efekt w postaci osiągnięcia znaczącej redukcji wiremii. Prezentacja dotycząca leków antyretrowirusowych powstała na podstawie: Kieszonkowego przewodnika leczenia zakażeń HIV/AIDS pod redakcją prof. Andrzeja Gładysza 11

12 INTERFERONY zakres działania interferonów: o przeciwwirusowe, o immunomodulujące, o przeciwproliferacyjne. interferony są produkowane w organizmie przez: o leukocyty interferon alfa, o fibroblasty interferon beta, o limfocyty interferon gamma. 1. Interferon alfa wykazuje wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne, wpływa na różnicowanie się komórek oraz działa stymulująco na układ immunologiczny; hamuje tworzenie się naczyń; ma działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe; mechanizm działania: blokowanie syntezy białek, pobudzenie układu immunologicznego poprzez zwiększenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe; również bezpośrednie zahamowanie niektórych onkogenów; interferon jest rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w nerkach, w mniejszym stopniu w wątrobie; wydalany głównie przez nerki, w mniejszym stopniu z żółcią; wskazania: w leczeniu przeciwnowotworowym (głównie w hematoonkologii), przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C; przeciwwskazania: nadwrażliwość na interferon lub składniki preparatu, ciężkie choroby serca, nerek, wątroby czy szpiku, upośledzona czynność OUN, niewyrównana marskość wątroby, aktualne albo niedawne leczenie preparatami immunosupresyjnymi; działania niepożądane: są liczne; w początkowym okresie leczenia objawy grypopodobne, niekiedy występuje granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość ustępujące po zakończeniu leczenia; w trakcie leczenia interferonem mogą pojawić się przeciwciała wiążące interferon; leczenie interferonem może powodować utrudnienie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy kontrolować morfologię krwi, czynność nerek i wątroby, stężenie elektrolitów. 12

13 2. Interferon beta-1 ma działanie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunomodulacyjne; wywiera je, łącząc się z komórkami ludzkimi za pomocą specyficznego receptora na ich powierzchni wskazania: nawrotowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego u chorych, u których w okresie ostatnich lat wystąpiły co najmniej 2 nawroty choroby, wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego; przeciwwskazania: nadwrażliwość na interferon beta naturalny lub rekombinowany, albuminy ludzkie lub którykolwiek składnik preparatu; nie stosować u dzieci do 16. rż. i osób w podeszłym wieku; ostrożność u chorych z zaburzeniami ze strony OUN; działania niepożądane: najczęściej występują objawy grypopodobne, najsilniejsze po pierwszych dawkach leku, ustępują w trakcie dalszego leczenia; rzadziej mogą występować inne objawy niepożądane ze strony praktycznie wszystkich narządów; aby zmniejszyć objawy grypopodobne, należy stosować leki przeciwgorączkowe przed podaniem interferonu beta i 24 h po nim; podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, stężenie elektrolitów, mocznika, kreatyniny i aktywność enzymów wątrobowych. 3. Interferon gamma wywiera pobudzający wpływ na układ immunologiczny; zwiększa aktywność komórek cytotoksycznych oraz ekspresję cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej, pobudza syntezę cytokin (IL-1, IL-6, TNF-alfa), jest bardzo silnym aktywatorem makrofagów (pobudza fagocytozę); jego działanie bezpośrednio przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe jest słabsze w porównaniu z interferonem alfa i beta; wskazania: stosowany u chorych z przewlekłą chorobą ziarniniakową, powoduje zwiększenie aktywności komórek żernych i zmniejszenie częstości i ciężkości zakażeń; działania niepożądane: zależą od dawki, sposobu i planu leczenia; stosowanie zalecanych dawek s.c. nie wywołuje ciężkich działań niepożądanych; najczęściej występujące objawy ogólnoustrojowe: gorączka, bóle głowy, dreszcze, bóle mięśniowe i zmęczenie; u chorych z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, u których stosowano duże dawki interferonu występowały zaburzenia czynności OUN, układu krwiotwórczego, wątroby, nerek, układu krążenia. 13